Le mycophénolate mofétil (MMF) est un promédicament de l’acide mycophénolique (MPA). Le métabolite actif MPA a été isolé pour la première fois en 1896 par le microbiologiste italien Gaseo à partir de Penicillium brevicompactum, puis développé comme agent immunomodulateur en transplantation d’organes par Allison et Eugui, et approuvé par la FDA en 1995.
Actuellement, il est utilisé non seulement pour la prévention du rejet de greffe d’organe, mais aussi pour de nombreuses maladies auto-immunes telles que la néphrite lupique, le LED, la maladie de Behçet et les maladies inflammatoires oculaires. Bien qu’il ne soit pas approuvé pour l’uvéite et qu’il soit prescrit hors AMM, il est largement utilisé comme épargneur de stéroïdes en association avec des corticoïdes.
Dans les maladies inflammatoires oculaires, il occupe une place importante aux côtés du méthotrexate en tant qu’épargneur de stéroïdes avec un bon profil d’effets secondaires 2).
Cellcept est le nom commercial du mycophénolate mofétil, un promédicament du MPA. Après administration orale, il est hydrolysé en MPA. Le mycophénolate sodique (Myfortic) est une formulation entérosoluble qui produit le même métabolite actif MPA mais avec une formulation différente. Le mycophénolate mofétil a une biodisponibilité orale élevée (environ 94 %) par rapport à la voie parentérale.
Symptômes présentés par les patients atteints d’uvéite non infectieuse traités par mycophénolate mofétil.
Maladies et situations pour lesquelles le mycophénolate mofétil est particulièrement efficace.
Les principales raisons d’envisager un traitement immunomodulateur par mycophénolate mofétil pour l’uvéite sont les suivantes :
Les examens suivants sont recommandés avant l’administration de mycophénolate mofétil :
Une surveillance régulière est importante pendant le traitement par mycophénolate mofétil.
Moins de 20 % des patients signalent des effets secondaires, mais les troubles gastro-intestinaux dose-dépendants et la myélosuppression sont les effets secondaires les plus fréquemment rapportés.
Effet chez les patients atteints de maladie de Vogt-Koyanagi-Harada
Maladie de Vogt-Koyanagi-Harada en phase aiguë (mycophénolate mofétil + stéroïdes) : 93 % des yeux conservent une acuité visuelle de 20/20. Prévention de l’uvéite antérieure récurrente et de l’apparition d’un « fond d’œil en coucher de soleil » chez tous les patients (suivi moyen de 37 mois)1).
Inflammation oculaire chronique en général
Efficace chez 85 % des adultes et 88 % des enfants (patients traités pour uvéite chronique).
Le profil d’effets secondaires est favorable, ce qui en fait une alternative valable aux autres traitements immunosuppresseurs2).
Les points les plus importants sont les suivants :
| Catégorie d’effet secondaire | Description détaillée |
|---|---|
| Troubles gastro-intestinaux | Nausées, vomissements, diarrhée (dose-dépendants) |
| Myélosuppression | Neutropénie, thrombocytopénie, anémie |
| Infections | Cytomégalovirus, virus varicelle-zona, infections opportunistes |
| Tumeurs malignes | Lymphome, cancer de la peau |
Les immunomodulateurs, y compris le mycophénolate mofétil, nécessitent plusieurs semaines à plusieurs mois pour faire effet. La réponse clinique est généralement observée à partir de 2 mois après le début du traitement. Au début du traitement par mycophénolate mofétil, il est courant d’utiliser simultanément des corticostéroïdes oraux en attendant l’effet du mycophénolate mofétil2).
Le mycophénolate mofétil est rapidement hydrolysé en acide mycophénolique (MPA) après administration orale.
Le principal mécanisme d’action du MPA est le suivant :
Inhibition réversible de l’inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH) : Il inhibe sélectivement l’enzyme limitante nécessaire à la conversion de l’inosine monophosphate en guanosine monophosphate lors de la réplication de l’ADN.
Cette étape de conversion est l’étape limitante de la synthèse de novo des purines nucléotidiques. L’inhibition de cette étape entraîne les conséquences suivantes :
Mécanisme d’action sélectif : De nombreuses cellules de l’organisme peuvent également obtenir les bases nucléiques nécessaires par la voie de sauvetage des purines (voie de réutilisation des bases nucléiques existantes). En revanche, les lymphocytes immunocompétents dépendent fortement de la synthèse de novo. Ainsi, le mycophénolate mofétil supprime sélectivement la prolifération des lymphocytes. Cela confère une sélectivité élevée avec moins d’effets secondaires par rapport aux autres immunosuppresseurs.
Induction de l’apoptose des lymphocytes T activés : L’acide mycophénolique se lie à l’inosine monophosphate exprimée sur les lymphocytes T activés et induit leur apoptose.
Dans la maladie de Vogt-Koyanagi-Harada (attaque auto-immune contre les mélanocytes uvéaux), la suppression sélective de la prolifération lymphocytaire permet de contrôler l’inflammation1).
Dans l’essai randomisé contrôlé d’efficacité (essai FAST) chez des patients atteints d’uvéite non infectieuse, le méthotrexate a montré un taux de succès thérapeutique significativement supérieur au mycophénolate mofétil dans les uvéites postérieures et panuvéites, tandis qu’aucune différence significative n’a été observée pour l’ensemble des formes d’uvéite2). Cette analyse de sous-groupe contribue à affiner les indications d’utilisation du mycophénolate mofétil.
Parmi les 216 cas de l’essai FAST, 93 étaient des patients atteints de la maladie de Harada, et une comparaison randomisée a été réalisée entre le méthotrexate (25 mg/semaine) et le mycophénolate mofétil (1,5 g × 2 fois/jour)1). L’analyse des résultats dans le sous-groupe de la maladie de Harada accumule des preuves pour établir le traitement optimal dans les phases aiguë et chronique.
Les directives de l’Association européenne de la thyroïde et de l’EUGOGO recommandent, comme traitement de première intention pour les patients atteints d’ophtalmopathie de Graves modérée à sévère et active, l’association de doses modérées de méthylprednisolone intraveineuse et d’administration quotidienne de mycophénolate sodique entérosoluble par voie orale. Cela indique la possibilité d’appliquer le mycophénolate mofétil à l’ensemble des maladies inflammatoires oculaires.
