Микофенолата мофетил (MMF) является пролекарством микофеноловой кислоты (MPA). Активный метаболит MPA был впервые выделен в 1896 году итальянским микробиологом Газео из Penicillium brevicompactum, затем разработан Аллисоном и Эгуи как иммуномодулятор для трансплантации органов и одобрен FDA в 1995 году.
В настоящее время он используется не только для профилактики отторжения трансплантата, но и при многих аутоиммунных заболеваниях, таких как волчаночный нефрит, СКВ, болезнь Бехчета и воспалительные заболевания глаз. Хотя он не одобрен для увеита и применяется офф-лейбл, он широко используется как стероидсберегающий препарат в комбинации с кортикостероидами.
При воспалительных заболеваниях глаз он занимает важное место наряду с метотрексатом как стероидсберегающий препарат с хорошим профилем побочных эффектов 2).
Селлсепт (Cellcept) — это торговое название микофенолата мофетила, пролекарства MPA. После перорального приема он гидролизуется до MPA. Микофенолат натрия (Myfortic) — это кишечнорастворимая форма, которая производит тот же активный метаболит MPA, но имеет другую формулу. Микофенолата мофетил имеет высокую пероральную биодоступность (около 94%) по сравнению с парентеральным введением.
Симптомы, проявляющиеся у пациентов с неинфекционным увеитом, получающих микофенолата мофетил.
Заболевания и ситуации, при которых микофенолата мофетил особенно эффективен.
Основные причины для начала иммуномодулирующей терапии микофенолата мофетилом при увеите:
Перед применением микофенолата мофетила рекомендуется следующий скрининг:
Регулярный мониторинг важен во время лечения микофенолата мофетилом.
Менее 20% пациентов сообщают о побочных эффектах, но дозозависимые желудочно-кишечные расстройства и миелосупрессия являются наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами.
Эффект у пациентов с болезнью Фогта–Коянаги–Харада
Острая фаза болезни Фогта–Коянаги–Харада (микофенолата мофетил + стероиды) : у 93% глаз сохранилось зрение 20/20. Предотвращение рецидивирующего переднего увеита и появления «глазного дна заката» у всех пациентов (среднее наблюдение 37 месяцев)1).
Хроническое воспаление глаз в целом
Эффективен у 85% взрослых и 88% детей (пациенты, получающие лечение по поводу хронического увеита).
Профиль побочных эффектов благоприятен, что делает его ценной альтернативой другим иммуносупрессивным терапиям2).
Наиболее важные моменты следующие:
| Категория побочных эффектов | Конкретное содержание |
|---|---|
| Желудочно-кишечные расстройства | Тошнота, рвота, диарея (дозозависимые) |
| Угнетение костного мозга | Нейтропения, тромбоцитопения, анемия |
| Инфекции | Цитомегаловирус, вирус ветряной оспы, оппортунистические инфекции |
| Злокачественные опухоли | Лимфома, рак кожи |
Иммуномодуляторы, включая микофенолата мофетил, требуют от нескольких недель до нескольких месяцев для достижения эффекта. Клинический ответ обычно наблюдается через 2 месяца после начала лечения. В начале лечения микофенолата мофетилом обычно одновременно используют пероральные стероиды, ожидая эффекта микофенолата мофетила2).
Микофенолата мофетил после перорального приема быстро гидролизуется до микофеноловой кислоты (МФК).
Основной механизм действия МФК заключается в следующем:
Обратимое ингибирование инозинмонофосфатдегидрогеназы (IMPDH): Он селективно ингибирует скорость-лимитирующий фермент, необходимый для превращения инозинмонофосфата в гуанозинмонофосфат при репликации ДНК.
Этот этап превращения является скорость-лимитирующим этапом de novo синтеза пуриновых нуклеотидов. Ингибирование этого этапа приводит к следующим результатам:
Селективный механизм действия: Многие клетки организма могут получать необходимые азотистые основания также через путь спасения пуринов (путь повторного использования существующих азотистых оснований). С другой стороны, иммунокомпетентные лимфоциты сильно зависят от de novo синтеза. Таким образом, микофенолата мофетил селективно подавляет пролиферацию лимфоцитов. Это обеспечивает высокую селективность с меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с другими иммуносупрессантами.
Индукция апоптоза активированных T-лимфоцитов: Микофеноловая кислота связывается с инозинмонофосфатом, экспрессируемым на активированных T-лимфоцитах, и индуцирует их апоптоз.
При болезни Фогта-Коянаги-Харада (аутоиммунная атака на меланоциты увеального тракта) селективное подавление пролиферации лимфоцитов позволяет контролировать воспаление1).
В рандомизированном контролируемом исследовании эффективности (FAST) у пациентов с неинфекционным увеитом метотрексат показал значительно более высокую частоту успеха лечения, чем микофенолата мофетил, при заднем и панувеите, в то время как в целом по всем формам увеита значимой разницы не было2). Этот анализ подгрупп способствует уточнению показаний к применению микофенолата мофетила.
Из 216 случаев исследования FAST 93 были пациентами с болезнью Харада, и было проведено рандомизированное сравнение метотрексата (25 мг/нед) и микофенолата мофетила (1,5 г × 2 раза/день)1). Анализ результатов в подгруппе болезни Харада накапливает доказательства для установления оптимального метода лечения в острой и хронической фазах.
Рекомендации Европейской тиреоидной ассоциации и EUGOGO в качестве терапии первой линии для пациентов с умеренной и тяжелой активной офтальмопатией Грейвса рекомендуют комбинацию умеренных доз внутривенного метилпреднизолона и ежедневного приема внутрь кишечнорастворимого микофенолата натрия. Это указывает на возможность применения микофенолата мофетила при воспалительных заболеваниях глаз в целом.
