Метотрексат (MTX) является аналогом фолиевой кислоты и относится к иммуносупрессивным препаратам с механизмом антифолатного действия. Он используется как противоопухолевое, противоревматическое и абортивное средство; его применение при воспалительных заболеваниях глаз сообщается с 1960-х годов.
Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу (DHFR), нарушая синтез, репарацию и репликацию ДНК. В высоких дозах применяется как противораковое средство, в низких — как противовоспалительное.
Согласно международному опросу клинической практики, метотрексат является одним из наиболее часто выбираемых традиционных иммуномодуляторов при неинфекционном увеите, причем частота выбора варьирует в зависимости от типа заболевания 1).
В Японии метотрексат не одобрен для лечения увеита, но часто назначается при ювенильном увеите, связанном с ревматизмом, и склероувеите.
Метотрексат ингибирует DHFR, блокируя синтез ДНК, повышает скорость апоптоза Т-клеток, увеличивает концентрацию эндогенного аденозина и изменяет продукцию цитокинов и гуморальный иммунный ответ. Эти комбинированные эффекты подавляют иммунный ответ и контролируют внутриглазное воспаление.
Симптомы, проявляющиеся у пациентов с неинфекционным увеитом, получающих метотрексат.
В таблице ниже представлены основные увеиты, при которых применяется метотрексат, и ситуации его использования.
| Заболевание | Показание к применению метотрексата |
|---|---|
| Увеит, ассоциированный с ювенильным идиопатическим артритом | Препарат первой линии (93,2% врачей выбирают его) 1) |
| HLA-B27-позитивный увеит | Препарат первой линии (80,1%) 1) |
| Увеит, ассоциированный с саркоидозом | Препарат первой линии (62,4%) 1) |
| Парс-планит | Препарат первой линии (55,2%) 1) |
| Симпатическая офтальмия | Препарат первой линии (32,1%) 1) |
Основные причины для рассмотрения начала системной иммуномодулирующей терапии с метотрексатом при увеите:
Сообщается, что лечение метотрексатом значительно снижает риск увеита, ассоциированного с ювенильным идиопатическим артритом (HR 0,14–0,63) 2), а комбинация с адалимумабом дополнительно снижает риск (HR 0,09) 2).
При ведении лечения метотрексатом важное значение имеет регулярный мониторинг.
Пациентам с неинфекционным увеитом в стадии ремиссии рекомендуется оценка каждые 6–12 недель, включая скрининг на лекарственную токсичность1). Рутинные анализы (биохимия крови, общий анализ крови) часто повторяют примерно каждые 12 недель.
Стандартная дозировка в Японии следующая.
При хроническом увеите его часто комбинируют с преднизолоном в дозе менее 10 мг/сут.
Эффективность лечения метотрексатом представлена ниже.
Стероидсберегающий эффект
Через 6 месяцев после начала лечения: Успешное снижение дозы стероидов при переднем увеите в 46,1%, при промежуточном — в 41,3%, при заднем или панувеите — в 20,7%.
Через 12 месяцев после начала лечения: Повышение до 62,6%, 68,8% и 39,1% соответственно.
Эффект контроля воспаления
Ретроспективное исследование 160 случаев: Контроль воспаления достигнут у более чем 70% пациентов с увеитом, улучшение или стабилизация зрения у 90% 3).
Задний и панувеит: Метотрексат имеет значительно более высокий уровень успеха лечения по сравнению с микофенолата мофетилом 1).
Наиболее распространенной комбинацией лекарств является метотрексат и адалимумаб, используемая в 158 из 188 учреждений (84%) 1). Рандомизированное контролируемое исследование (исследование ADJUVITE) показало значительное преимущество комбинированной терапии адалимумабом и метотрексатом по сравнению с монотерапией метотрексатом при увеите, ассоциированном с ювенильным идиопатическим артритом.
Известно, что прием фолиевой кислоты на следующий день или через день после приема метотрексата может уменьшить побочные эффекты, такие как нарушение функции печени и тошнота. Одновременное добавление фолиевой кислоты рекомендуется в качестве стандартной практики.
Многие иммуносупрессивные препараты требуют нескольких недель для достижения эффекта. Метотрексат не является исключением; эффект обычно оценивают через 3–6 месяцев после начала лечения. Длительность лечения обычно составляет 2 года и более, и его продолжают, пока воспаление находится в ремиссии1).
Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу (DHFR), препятствуя выработке тетрагидрофолата. Поскольку тетрагидрофолат необходим для синтеза, репарации и репликации ДНК, метотрексат избирательно действует на пролиферирующие клетки.
Конкретные механизмы иммуносупрессии разнообразны4).
Путем ингибирования пути инозинмонофосфатдегидрогеназы, аналогично ингибированию превращения инозинмонофосфата в гуанозинмонофосфат, блокируется синтез пуриновых нуклеотидов de novo.
В рандомизированном сравнительном исследовании эффективности (исследование FAST) при неинфекционном заднем и панувеите метотрексат показал более высокую частоту успеха лечения, чем микофенолата мофетил, при заднем и панувеите. В целом по всем формам увеита значимой разницы не было, но при ограничении задним и панувеитом метотрексат превосходил5).
В северных рекомендациях по скринингу увеита, ассоциированного с ювенильным идиопатическим артритом, признается, что лечение метотрексатом значительно снижает риск развития заболевания (HR 0,14–0,63), и рассматривается рационализация частоты скрининга у детей, получающих метотрексат или моноклональные ингибиторы фактора некроза опухоли2).
