Ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО) — это класс биологических препаратов, блокирующих действие провоспалительного цитокина ФНО. В последние годы они быстро распространились как вариант лечения рефрактерного неинфекционного увеита.
Первым в мире ингибитором ФНО был инфликсимаб (1998), за ним последовали этанерцепт (1998) и адалимумаб (2002). Эти три препарата в основном изучаются при воспалительных заболеваниях глаз. Голимумаб и цертолизумаб не изучались при воспалении глаз.
В Японии инфликсимаб был одобрен в 2007 году для рефрактерного увеита при болезни Бехчета. В 2016 году адалимумаб был одобрен для неинфекционного увеита.
В опросе 221 специалиста Международного общества по изучению увеита 98,6% имели опыт применения адалимумаба, и 97,7% назвали его биологическим препаратом первой линии 1). Опыт применения инфликсимаба составил 79,6% 1).
В настоящее время на рынке представлены пять ингибиторов ФНО (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, голимумаб, цертолизумаб). Однако при воспалительных заболеваниях глаз изучаются только инфликсимаб, адалимумаб и этанерцепт. В Японии для офтальмологических показаний одобрены только инфликсимаб и адалимумаб.
Ингибиторы ФНО являются терапевтическими препаратами, а не специфическим заболеванием. В этом разделе описывается клиническая картина увеитов, при которых показаны ингибиторы ФНО, а также критерии оценки эффективности лечения.
Основные симптомы неинфекционного увеита, при котором показаны ингибиторы ФНО, следующие:
Эффективность ингибиторов ФНО оценивается по улучшению следующих признаков:
В международном опросе Branford и соавт. (2025) более 90% специалистов требовали период разрешения воспаления не менее 3 месяцев перед операцией по удалению катаракты при неинфекционном увеите 1). Это связано с тем, что риск кистозного макулярного отека значительно возрастает при активности воспаления.
Неинфекционный увеит, являющийся показанием для применения ингибиторов ФНО, развивается по аутоиммунному механизму. ФНО является центральным цитокином воспалительного каскада и участвует в воспалении глаза через следующие механизмы:
Основные заболевания, требующие применения ингибиторов ФНО, следующие:
Описаны необходимые обследования до и во время введения ингибиторов ФНО.
Поскольку ингибиторы ФНО обладают иммуносупрессивным действием, перед введением обязателен следующий скрининг.
Согласно международному опросу, 100% специалистов проводят скрининг перед началом терапии, включая биохимический анализ крови (98,2%), ОАК (93,7%) и QuantiFERON (88,7%)1).
Во время лечения необходима оценка инфекционных осложнений и эффективности препарата.
| Параметр обследования | Инфликсимаб | Адалимумаб |
|---|---|---|
| ОАК / биохимия | При каждой инфузии | Каждые 6 месяцев |
| Функция печени | При каждой инфузии | Каждые 6 месяцев |
| АНА | По мере необходимости | По мере необходимости |
Если одновременно применяются другие иммунодепрессанты, необходим более частый мониторинг каждые 1–2 месяца.
Для пациентов с неактивным увеитом рекомендуется клиническая оценка и скрининг токсичности препарата каждые 6–12 недель1).
ФНО-α играет важную роль в формировании гранулем, сдерживающих туберкулезные бактерии. Ингибиторы ФНО могут нарушить этот защитный механизм, что приводит к риску реактивации латентного туберкулеза в активный. Скрининг перед началом лечения и, при необходимости, лечение латентного туберкулеза имеют решающее значение.
В Японии при применении ингибиторов ФНО настоятельно рекомендуется соблюдение критериев учреждения, наличие квалификации офтальмолога, членство в Японском обществе увеитов и прохождение электронного обучения.
Инфликсимаб
Показание: Рефрактерный увеит при болезни Бехчета (страховое покрытие с 2007 г.)
Дозировка: 5 мг/кг внутривенно капельно. Индукционные дозы на 0, 2 и 6 неделе, затем каждые 8 недель.
Характеристики: Химерное моноклональное антитело. Связывается как со свободным ФНО-α, так и с ФНО-α на поверхности клеток.
Путь введения: Внутривенная инфузия (использовать встроенный фильтр ≤ 1,2 мкм, вводить в течение не менее 2 часов)
Адалимумаб
Показание: Неинфекционный увеит (страховое покрытие с 2016 г.)
Дозировка: Начальная доза 80 мг подкожно, через 1 неделю 40 мг, затем каждые 2 недели по 40 мг.
Характеристики: Полностью человеческое моноклональное антитело. Возможно самостоятельное введение с помощью шприц-ручки.
Путь введения: Подкожная инъекция (рекомендуется каждый раз менять место инъекции)
Хорошими показаниями для адалимумаба являются следующие:
Исследования VISUAL I и VISUAL II подтвердили эффективность адалимумаба при активном или неактивном неинфекционном промежуточном, заднем и панувеите 1). Исследование SYCAMORE показало эффективность комбинации с метотрексатом при увеите, ассоциированном с ювенильным идиопатическим артритом 1).
Применение инфликсимаба при рефрактерном увеите при болезни Бехчета было впервые в мире одобрено в Японии, и накоплено много данных. Он не только подавляет воспалительные атаки, но и улучшает качество жизни и уменьшает внеглазные проявления болезни Бехчета.
Инфликсимаб назначается пациентам, у которых существующая терапия недостаточно контролирует воспалительные атаки, или при наличии тяжелых нарушений зрения с изменениями глазного дна в начале заболевания.
Экспертные рекомендации по применению ингибиторов ФНО при воспалительных заболеваниях глаз следующие:
Наиболее часто используется комбинация метотрексата и адалимумаба 1). В международном опросе 84,0% пациентов, получающих комбинированную терапию, выбрали эту комбинацию 1). Преимущества комбинации следующие:
Этанерцепт представляет собой гибридный белок-ловушку рецептора ФНО, который связывается с растворимым ФНО, но не может связываться с мембранным ФНО. Из-за этого фармакологического различия его эффективность при воспалительных заболеваниях глаз ниже, чем у моноклональных антител.
Этанерцепт не снижает риск развития увеита; более того, сообщается, что частота увеита при применении этанерцепта выше, чем при применении других ингибиторов ФНО (инфликсимаб, адалимумаб)3)4). Эта парадоксальная реакция, как полагают, связана с дисбалансом цитокинов и вторичным воздействием на гематоретинальный барьер4).
Прямых сравнительных исследований между ними не проводилось. Инфликсимаб требует посещения больницы для внутривенных инфузий, но имеет большой опыт применения при болезни Бехчета. Адалимумаб можно вводить самостоятельно, что удобнее, и он имеет широкие показания при неинфекционном увеите. Выбор зависит от типа заболевания, состояния пациента и решения врача.
ФНО-α — это цитокин, участвующий в остром воспалении, и он тесно связан с активностью увеита. Семейство ФНО включает ФНО-α (ранее ФНО) и играет важную роль в иммунном ответе через следующие механизмы.
Моноклональные антитела
Инфликсимаб: химерное (человек-мышь) моноклональное антитело против TNF-α. Связывается как со свободным TNF-α, так и с TNF-α на поверхности клеток.
Адалимумаб: полностью человеческое моноклональное антитело против TNF-α. Связывается с TNF-α с высокой аффинностью, как и инфликсимаб.
Слитые белки
Этанерцепт: слитый белок-ловушка рецептора TNF P75. Захватывает свободный TNF, но не может связываться с TNF на поверхности клеток.
Связывание лимфотоксина A: этанерцепт также связывается с лимфотоксином A (ранее TNF-β). Моноклональные антитела специфически связываются только с TNF-α.
Механизм, по которому этанерцепт уступает моноклональным антителам при воспалении глаз, считается в первую очередь его неспособность связываться с TNF на поверхности клеток. Кроме того, предполагается, что этанерцепт может нарушать цитокиновый баланс и препятствовать нормальному иммунному ответу, что парадоксальным образом может вызывать увеит4).
Выработка антиидиотипических антител к инфликсимабу может со временем снижать эффективность. Совместное применение метотрексата или микофенолата мофетила может уменьшить или отсрочить выработку этих антител5). У пациентов, не переносящих комбинацию, может рассматриваться увеличение дозы инфликсимаба.
Сообщалось, что этанерцепт связан с более высоким риском развития увеита по сравнению с другими ингибиторами TNF4). Недавние данные свидетельствуют о том, что этанерцепт менее эффективен для профилактики глазных заболеваний, но вряд ли является прямой причиной. При воспалительных заболеваниях глаз рекомендуются моноклональные антитела (инфликсимаб или адалимумаб).
Традиционный ступенчатый подход предполагал предварительное использование обычных иммунодепрессантов, однако в последние годы в клинической практике все чаще применяется упреждающее использование биологических препаратов.
Международное исследование показало, что 60,2% специалистов имели опыт использования биологических препаратов до применения обычных лекарств, и в 91,0% случаев это решение было основано на диагнозе конкретного увеита1).
Изучается еженедельное введение у пациентов с недостаточным ответом на стандартный режим каждые две недели. В ретроспективной серии случаев 25 пациентов с воспалительными заболеваниями глаз еженедельное введение привело к успеху лечения у 56% (14/25) через 6 месяцев и у 54% (13/24) через 12 месяцев.
Частота использования биологических препаратов при увеите, ассоциированном с ювенильным идиопатическим артритом, имеет тенденцию к увеличению.
Cann и соавт. (2018) сообщили, что в 2007 году анти-ФНО препараты использовались у 11% пациентов с увеитом, ассоциированным с ювенильным идиопатическим артритом, но за последние 10 лет биологические препараты стали более широко распространены2). При детском увеите у 27–48% пациентов наблюдается недостаточный контроль воспаления, а у 20% возникают нежелательные явления2).
Сообщается, что комбинация адалимумаба и метотрексата снижает риск развития увеита у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом до отношения рисков 0,093).
