Os inibidores do fator de necrose tumoral (TNF) são medicamentos biológicos que inibem a ação da citocina inflamatória TNF. Eles se difundiram rapidamente nos últimos anos como opção de tratamento para uveíte não infecciosa refratária.
O primeiro inibidor de TNF do mundo foi o infliximabe (1998), seguido pelo etanercepte (1998) e adalimumabe (2002). Esses três são os principais estudados em doenças inflamatórias oculares. Golimumabe e certolizumabe não foram estudados para inflamação ocular.
No Japão, o infliximabe foi aprovado para uveíte refratária da doença de Behçet em 2007. Em 2016, o adalimumabe foi aprovado para uveíte não infecciosa.
Em uma pesquisa com 221 especialistas da Sociedade Internacional de Uveíte, 98,6% tinham experiência com adalimumabe e 97,7% o escolheram como biológico de primeira linha 1). A experiência com infliximabe foi de 79,6% 1).
Atualmente, existem 5 tipos de inibidores de TNF no mercado (infliximabe, etanercepte, adalimumabe, golimumabe, certolizumabe). No entanto, apenas três são estudados em doenças inflamatórias oculares: infliximabe, adalimumabe e etanercepte. No Japão, apenas infliximabe e adalimumabe têm aprovação oftalmológica.
Os inibidores de TNF são medicamentos terapêuticos, não uma doença específica. Esta seção descreve o quadro clínico da uveíte que é indicação para inibidores de TNF e os indicadores de avaliação da eficácia do tratamento.
Os principais sintomas da uveíte não infecciosa com indicação para inibidores de TNF são os seguintes:
A eficácia dos inibidores de TNF é avaliada pela melhora dos seguintes achados:
Em uma pesquisa internacional de Branford et al. (2025), mais de 90% dos especialistas exigiram um período de resolução da inflamação de pelo menos 3 meses antes da cirurgia de catarata em uveíte não infecciosa 1). Isso porque o risco de edema macular cistóide aumenta significativamente com a atividade inflamatória.
A uveíte não infecciosa que requer inibidores de TNF ocorre por mecanismos autoimunes. O TNF é uma citocina central na cascata inflamatória e está envolvido na inflamação ocular através dos seguintes mecanismos:
As principais doenças que requerem inibidores de TNF são as seguintes:
Descrevemos os exames necessários antes e durante a administração de inibidores de TNF.
Como os inibidores de TNF têm efeito imunossupressor, a triagem a seguir é obrigatória antes da administração.
Em pesquisa internacional, todos os médicos especialistas (100%) realizaram triagem pré-administração, com: bioquímica sanguínea 98,2%, hemograma 93,7%, QuantiFERON 88,7%1).
Durante a administração, a avaliação de complicações infecciosas e eficácia do medicamento é essencial.
| Item de Exame | Infliximabe | Adalimumabe |
|---|---|---|
| Hemograma e bioquímica | A cada infusão | A cada 6 meses |
| Função hepática | A cada infusão | A cada 6 meses |
| ANA | Conforme necessário | Conforme necessário |
Se outros imunossupressores estiverem sendo usados em conjunto, é necessária monitorização mais frequente a cada 1-2 meses.
Para pacientes com uveíte em fase inativa, recomenda-se avaliação clínica e triagem de toxicidade medicamentosa a cada 6-12 semanas 1).
O TNF-α desempenha um papel importante na formação de granulomas que contêm a bactéria da tuberculose. A ruptura desse mecanismo de defesa pelos inibidores de TNF pode levar ao risco de reativação da tuberculose latente para tuberculose ativa. A triagem antes da introdução e o tratamento da tuberculose latente, se necessário, são essenciais.
No Japão, o uso de inibidores de TNF é fortemente recomendado com requisitos de instalação, qualificação de oftalmologista, filiação à Sociedade Japonesa de Inflamação Ocular e participação em e-learning.
Infliximabe
Indicação: Uveíte refratária na doença de Behçet (coberto pelo seguro saúde em 2007)
Modo de administração: 5 mg/kg por infusão intravenosa. Após doses de indução nas semanas 0, 2 e 6, continuar a cada 8 semanas.
Características: Anticorpo monoclonal quimérico. Liga-se tanto ao TNF-α livre quanto ao TNF-α na superfície celular.
Via de administração: Infusão intravenosa (usar filtro inline ≤1,2 μm, administrar por 2 horas ou mais)
Adalimumabe
Indicação: Uveíte não infecciosa (coberto pelo seguro saúde em 2016)
Modo de administração: 80 mg subcutâneo como dose inicial, 40 mg após 1 semana, depois 40 mg a cada 2 semanas.
Características: Anticorpo monoclonal totalmente humano. Pode ser autoinjetado com dispositivo tipo caneta.
Via de administração: Injeção subcutânea (recomenda-se alternar o local da injeção a cada vez)
As boas indicações para adalimumabe são as seguintes:
Os estudos VISUAL I e VISUAL II confirmaram a eficácia do adalimumabe na uveíte não infecciosa ativa ou inativa intermediária, posterior e panuveíte 1). O estudo SYCAMORE demonstrou a eficácia da combinação com metotrexato na uveíte associada à artrite idiopática juvenil 1).
O Japão foi o primeiro país do mundo a aprovar o uso de infliximabe para uveíte refratária na doença de Behçet, e muitos achados foram relatados. Além da supressão das crises inflamatórias, também foram observadas melhora na qualidade de vida e alívio dos sintomas extraoculares da doença de Behçet.
O infliximabe é introduzido em casos onde as crises inflamatórias não são suficientemente suprimidas com o tratamento existente, ou quando há achados de fundo de olho acompanhados de comprometimento grave da função visual no início da doença.
As recomendações de especialistas sobre o uso de inibidores de TNF em doenças inflamatórias oculares são as seguintes:
A combinação de metotrexato e adalimumabe é a mais utilizada 1). Em uma pesquisa internacional, 84,0% dos pacientes em terapia combinada escolheram essa combinação 1). A importância da terapia combinada é a seguinte:
Etanercepte é uma proteína de fusão decoy do receptor de TNF, que se liga ao TNF solúvel, mas não ao TNF de superfície celular. Devido a essa diferença farmacológica, sua eficácia em doenças inflamatórias oculares é menor do que a dos anticorpos monoclonais.
Etanercepte não reduz o risco de desenvolvimento de uveíte; pelo contrário, há relatos de maior incidência de uveíte em comparação com outros inibidores de TNF (infliximabe, adalimumabe)3)4). Essa reação paradoxal é considerada devida a um desequilíbrio na balança de citocinas e um efeito secundário na barreira hematorretiniana4).
Não foram realizados estudos comparativos diretos entre os dois. Infliximabe é administrado por infusão intravenosa, exigindo visitas hospitalares, mas tem um longo histórico no tratamento da doença de Behçet. Adalimumabe pode ser autoinjetável e é mais conveniente, com ampla cobertura de seguro para uveíte não infecciosa. A escolha depende do tipo de doença, condição do paciente e julgamento médico.
O TNF-α é uma citocina envolvida na inflamação aguda e está fortemente associado à atividade da uveíte. A família TNF inclui o TNF-α (anteriormente chamado TNF) e desempenha um papel importante na resposta imune através dos seguintes mecanismos.
Anticorpos monoclonais
Infliximabe: Anticorpo monoclonal quimérico (humano-camundongo) anti-TNF-α. Liga-se tanto ao TNF-α livre quanto ao TNF-α de superfície celular.
Adalimumabe: Anticorpo monoclonal totalmente humano anti-TNF-α. Liga-se ao TNF-α com alta afinidade, assim como o infliximabe.
Proteínas de fusão
Etanercepte: Proteína de fusão decoy do receptor de TNF P75. Captura TNF livre, mas não consegue se ligar ao TNF de superfície celular.
Ligação à linfotoxina A: O etanercepte também se liga à linfotoxina A (anteriormente chamada TNF-β). Os anticorpos monoclonais ligam-se especificamente apenas ao TNF-α.
O mecanismo pelo qual o etanercepte é inferior aos anticorpos monoclonais para inflamação ocular é considerado principalmente sua incapacidade de se ligar ao TNF de superfície celular. Além disso, sugere-se que o etanercepte possa perturbar o equilíbrio de citocinas e prejudicar a resposta imune normal, induzindo paradoxalmente uveíte 4).
Quando anticorpos anti-idiotípicos contra infliximabe são produzidos, a eficácia diminui ao longo do tempo. O uso concomitante de metotrexato ou micofenolato de mofetila pode reduzir ou retardar a produção desses anticorpos 5). Em pacientes que não toleram o uso concomitante, pode-se aumentar a dose de infliximabe.
Há relatos de que o etanercepte está associado a um risco maior de desenvolver uveíte em comparação com outros inibidores de TNF 4). Evidências recentes sugerem que o etanercepte é menos eficaz na prevenção de doenças oculares, mas provavelmente não é um fator causal direto. Para doenças inflamatórias oculares, recomenda-se anticorpos monoclonais (infliximabe ou adalimumabe).
Na abordagem escalonada tradicional, os imunossupressores convencionais eram usados primeiro, mas nos últimos anos, o uso clínico de agentes biológicos como primeira linha tem aumentado.
Uma pesquisa internacional mostrou que 60,2% dos especialistas já usaram agentes biológicos antes dos medicamentos convencionais, e 91,0% desses casos foram baseados em um diagnóstico específico de uveíte 1).
A administração semanal está sendo estudada para casos com resposta insuficiente à dose padrão a cada duas semanas. Em uma série de casos retrospectiva com 25 pacientes com doenças inflamatórias oculares, o sucesso do tratamento foi relatado em 56% (14/25) aos 6 meses e 54% (13/24) aos 12 meses com administração semanal.
A taxa de uso de agentes biológicos na uveíte associada à artrite idiopática juvenil está em tendência de aumento.
Cann et al. (2018) relataram que em 2007, anti-TNF foi usado em 11% dos casos de uveíte associada à artrite idiopática juvenil, mas na última década, os agentes biológicos se tornaram mais amplamente difundidos 2). Na uveíte pediátrica, 27-48% têm controle inadequado da inflamação e 20% apresentam eventos adversos 2).
A combinação de adalimumabe e metotrexato foi relatada para reduzir o risco de desenvolver uveíte em pacientes com artrite idiopática juvenil com uma razão de risco de 0,09 3).
