Penghambat tumor necrosis factor (TNF) adalah obat biologis yang menghambat kerja sitokin inflamasi TNF. Obat ini telah menyebar dengan cepat dalam beberapa tahun terakhir sebagai pilihan pengobatan untuk uveitis non-infeksi refrakter.
Penghambat TNF pertama di dunia adalah infliximab (1998), diikuti oleh etanercept (1998) dan adalimumab (2002). Ketiga obat ini terutama diteliti pada penyakit inflamasi mata. Golimumab dan certolizumab belum diteliti untuk inflamasi mata.
Di Jepang, infliximab disetujui untuk uveitis penyakit Behçet refrakter pada tahun 2007. Pada tahun 2016, adalimumab disetujui untuk uveitis non-infeksi.
Dalam survei terhadap 221 spesialis dari International Uveitis Society, 98,6% memiliki pengalaman menggunakan adalimumab, dan 97,7% memilihnya sebagai obat biologis lini pertama 1). Pengalaman dengan infliximab adalah 79,6% 1).
Saat ini ada 5 jenis penghambat TNF di pasaran (infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab, certolizumab). Namun, hanya tiga yang diteliti pada penyakit inflamasi mata: infliximab, adalimumab, dan etanercept. Di Jepang, hanya infliximab dan adalimumab yang disetujui untuk penggunaan oftalmologi.
Penghambat TNF adalah obat terapi, bukan penyakit tertentu. Bagian ini menjelaskan gambaran klinis uveitis yang menjadi indikasi penghambat TNF dan indikator evaluasi efektivitas terapi.
Gejala utama uveitis non-infeksi yang menjadi indikasi penghambat TNF adalah sebagai berikut:
Efektivitas penghambat TNF dievaluasi berdasarkan perbaikan temuan berikut:
Dalam survei internasional oleh Branford dkk. (2025), lebih dari 90% dokter spesialis mensyaratkan periode resolusi inflamasi minimal 3 bulan sebelum operasi katarak pada uveitis non-infeksi 1). Hal ini karena risiko edema makula kistoid meningkat secara signifikan dengan aktivitas inflamasi.
Uveitis non-infeksi yang memerlukan penghambat TNF terjadi melalui mekanisme autoimun. TNF adalah sitokin sentral dalam kaskade inflamasi dan terlibat dalam peradangan mata melalui mekanisme berikut:
Penyakit utama yang memerlukan penghambat TNF adalah sebagai berikut:
Kami menjelaskan pemeriksaan yang diperlukan sebelum dan selama pemberian penghambat TNF.
Karena penghambat TNF memiliki efek imunosupresif, skrining berikut wajib dilakukan sebelum pemberian.
Dalam survei internasional, semua dokter spesialis (100%) melakukan skrining sebelum pemberian, dengan rincian: biokimia darah 98,2%, hitung darah 93,7%, QuantiFERON 88,7%1).
Selama pemberian, evaluasi komplikasi infeksi dan efektivitas obat sangat penting.
| Item Pemeriksaan | Infliximab | Adalimumab |
|---|---|---|
| CBC dan biokimia | Setiap infus | Setiap 6 bulan |
| Fungsi hati | Setiap infus | Setiap 6 bulan |
| ANA | Sesuai kebutuhan | Sesuai kebutuhan |
Jika menggunakan obat imunosupresan lain, diperlukan pemantauan yang lebih sering setiap 1-2 bulan.
Untuk pasien uveitis fase tidak aktif, disarankan evaluasi klinis dan skrining toksisitas obat setiap 6-12 minggu 1).
TNF-α berperan penting dalam pembentukan granuloma yang membatasi bakteri TBC. Gangguan mekanisme pertahanan ini oleh obat penghambat TNF dapat menyebabkan risiko reaktivasi TBC laten menjadi TBC aktif. Skrining sebelum inisiasi dan pengobatan TBC laten jika diperlukan sangat penting.
Di Jepang, penggunaan inhibitor TNF sangat direkomendasikan dengan persyaratan fasilitas, kualifikasi spesialis mata, keanggotaan di Japanese Society for Ocular Inflammation, dan mengikuti e-learning.
Infliximab
Indikasi: Uveitis refrakter pada penyakit Behçet (terdaftar dalam asuransi kesehatan tahun 2007)
Cara pemberian: 5 mg/kg infus intravena. Setelah dosis induksi pada minggu ke-0, 2, dan 6, dilanjutkan setiap 8 minggu.
Karakteristik: Antibodi monoklonal kimera. Berikatan dengan TNF-α bebas dan TNF-α pada permukaan sel.
Rute pemberian: Infus intravena (menggunakan filter inline ≤1,2 μm, diberikan selama 2 jam atau lebih)
Adalimumab
Indikasi: Uveitis non-infeksi (terdaftar dalam asuransi kesehatan tahun 2016)
Cara pemberian: 80 mg subkutan dosis awal, 40 mg setelah 1 minggu, kemudian 40 mg setiap 2 minggu.
Karakteristik: Antibodi monoklonal manusia sepenuhnya. Dapat disuntikkan sendiri dengan alat pena.
Rute pemberian: Suntikan subkutan (lokasi suntikan dianjurkan berbeda setiap kali)
Indikasi yang baik untuk adalimumab adalah sebagai berikut:
Uji coba VISUAL I dan VISUAL II mengonfirmasi efektivitas adalimumab pada uveitis non-infeksius aktif atau tidak aktif di bagian tengah, posterior, dan panuveitis 1). Uji coba SYCAMORE menunjukkan efektivitas kombinasi dengan metotreksat pada uveitis terkait artritis idiopatik juvenil 1).
Jepang adalah negara pertama di dunia yang menyetujui penggunaan infliximab untuk uveitis refrakter pada penyakit Behçet, dan banyak temuan telah dilaporkan. Selain menekan serangan inflamasi, juga terlihat peningkatan kualitas hidup dan perbaikan gejala ekstraokular penyakit Behçet.
Infliximab diberikan pada kasus di mana serangan inflamasi tidak dapat ditekan secara memadai dengan terapi yang ada, atau ketika ditemukan temuan fundus yang disertai gangguan fungsi penglihatan berat pada tahap awal onset.
Rekomendasi ahli mengenai penggunaan inhibitor TNF pada penyakit inflamasi mata adalah sebagai berikut:
Kombinasi metotreksat dan adalimumab adalah yang paling sering digunakan 1). Dalam survei internasional, 84,0% pasien yang menjalani terapi kombinasi memilih kombinasi ini 1). Manfaat terapi kombinasi adalah sebagai berikut:
Etanercept adalah protein fusi reseptor TNF palsu, yang mengikat TNF terlarut tetapi tidak dapat mengikat TNF permukaan sel. Karena perbedaan farmakologis ini, efektivitasnya terhadap penyakit radang mata lebih rendah dibandingkan antibodi monoklonal.
Etanercept tidak mengurangi risiko terjadinya uveitis, bahkan dilaporkan insidensi uveitis lebih tinggi dibandingkan penghambat TNF lainnya (infliximab, adalimumab)3)4). Reaksi paradoks ini diduga disebabkan oleh ketidakseimbangan sitokin dan efek sekunder pada sawar darah-retina4).
Belum ada studi perbandingan langsung antara kedua obat. Infliximab diberikan secara infus intravena sehingga memerlukan kunjungan rumah sakit, tetapi memiliki rekam jejak panjang untuk penyakit Behcet. Adalimumab dapat disuntikkan sendiri dan lebih nyaman, serta memiliki cakupan asuransi luas untuk uveitis non-infeksi. Pemilihan tergantung pada jenis penyakit, kondisi pasien, dan penilaian dokter.
TNF-α adalah salah satu sitokin yang terlibat dalam inflamasi akut, dan sangat terkait dengan aktivitas uveitis. Keluarga TNF mencakup TNF-α (sebelumnya disebut TNF), dan memainkan peran penting dalam respons imun melalui mekanisme berikut.
Antibodi monoklonal
Infliximab: Antibodi monoklonal anti-TNF-α tipe chimeric (manusia-tikus). Berikatan dengan TNF-α bebas dan TNF-α permukaan sel.
Adalimumab: Antibodi monoklonal anti-TNF-α manusia sepenuhnya. Berikatan dengan TNF-α dengan afinitas tinggi seperti infliximab.
Protein fusi
Etanercept: Protein fusi reseptor TNF P75 tipe decoy. Menangkap TNF bebas tetapi tidak dapat berikatan dengan TNF permukaan sel.
Ikatan limfotoksin A: Etanercept juga berikatan dengan limfotoksin A (sebelumnya disebut TNF-β). Antibodi monoklonal hanya berikatan secara spesifik dengan TNF-α.
Mekanisme mengapa etanercept lebih rendah daripada sediaan antibodi monoklonal untuk inflamasi mata dianggap terutama karena ketidakmampuannya berikatan dengan TNF permukaan sel. Selain itu, etanercept diduga dapat mengganggu keseimbangan sitokin dan menghambat respons imun normal, sehingga secara paradoks dapat memicu uveitis 4).
Jika antibodi anti-idiotipe terhadap infliximab diproduksi, efektivitasnya menurun seiring waktu. Penggunaan bersamaan metotreksat atau mikofenolat mofetil dapat mengurangi atau menunda produksi antibodi ini 5). Pada pasien yang tidak toleran terhadap penggunaan bersamaan, peningkatan dosis infliximab dapat dilakukan.
Etanercept dilaporkan memiliki risiko lebih tinggi menyebabkan uveitis dibandingkan penghambat TNF lainnya 4). Bukti terbaru menunjukkan bahwa etanercept kurang efektif dalam mencegah penyakit mata, namun kemungkinan besar bukan faktor penyebab langsung. Untuk penyakit mata inflamasi, sediaan antibodi monoklonal (infliximab atau adalimumab) direkomendasikan.
Dalam pendekatan bertahap tradisional, obat imunosupresif konvensional digunakan terlebih dahulu, namun dalam beberapa tahun terakhir, penggunaan klinis obat biologis sebagai lini pertama semakin meningkat.
Survei internasional menunjukkan bahwa 60,2% spesialis pernah menggunakan obat biologis sebelum obat konvensional, dan 91,0% dari kasus tersebut didasarkan pada diagnosis spesifik uveitis 1).
Pemberian mingguan sedang dipelajari untuk kasus yang tidak responsif terhadap dosis standar dua mingguan. Dalam seri kasus retrospektif pada 25 pasien dengan penyakit radang mata, keberhasilan pengobatan dilaporkan sebesar 56% (14/25) pada 6 bulan dan 54% (13/24) pada 12 bulan dengan pemberian mingguan.
Tingkat penggunaan obat biologis pada uveitis terkait artritis idiopatik juvenil cenderung meningkat.
Cann dkk. (2018) melaporkan bahwa pada tahun 2007, anti-TNF digunakan pada 11% kasus uveitis terkait artritis idiopatik juvenil, namun selama dekade terakhir, obat biologis menjadi lebih luas digunakan 2). Pada uveitis anak, 27-48% memiliki kontrol peradangan yang tidak memadai, dan 20% mengalami efek samping 2).
Kombinasi adalimumab dan metotreksat dilaporkan mengurangi risiko terjadinya uveitis pada pasien artritis idiopatik juvenil dengan rasio hazard 0,09 3).
