Tumornekrosefaktor (TNF)-Hemmer sind eine Klasse biologischer Arzneimittel, die die Wirkung des proinflammatorischen Zytokins TNF blockieren. Sie haben sich in den letzten Jahren rasch als Behandlungsoption für refraktäre nichtinfektiöse Uveitis verbreitet.
Der erste TNF-Hemmer weltweit war Infliximab (1998), gefolgt von Etanercept (1998) und Adalimumab (2002). Diese drei Wirkstoffe werden hauptsächlich bei entzündlichen Augenerkrankungen untersucht. Golimumab und Certolizumab wurden nicht für Augenentzündungen untersucht.
In Japan wurde Infliximab 2007 für refraktäre Uveitis bei Morbus Behçet zugelassen. 2016 wurde Adalimumab für nichtinfektiöse Uveitis zugelassen.
In einer Umfrage unter 221 Spezialisten der International Uveitis Study Group hatten 98,6 % Erfahrung mit Adalimumab und 97,7 % nannten es als Biologikum der ersten Wahl 1). Die Erfahrung mit Infliximab betrug 79,6 % 1).
Derzeit sind fünf TNF-Hemmer auf dem Markt (Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab). Allerdings werden nur Infliximab, Adalimumab und Etanercept bei entzündlichen Augenerkrankungen untersucht. In Japan sind nur Infliximab und Adalimumab für ophthalmologische Indikationen zugelassen.
TNF-Inhibitoren sind Therapeutika, keine spezifische Krankheit. Dieser Abschnitt beschreibt das klinische Bild der Uveitis, für die TNF-Inhibitoren indiziert sind, sowie die Bewertungskriterien für die Behandlungswirksamkeit.
Die Hauptsymptome der nichtinfektiösen Uveitis, für die TNF-Inhibitoren indiziert sind, sind wie folgt:
Die Wirksamkeit von TNF-Inhibitoren wird anhand der Verbesserung der folgenden Befunde bewertet:
In einer internationalen Umfrage von Branford et al. (2025) forderten über 90 % der Spezialisten eine entzündungsfreie Phase von mindestens 3 Monaten vor einer Kataraktoperation bei nichtinfektiöser Uveitis 1). Denn das Risiko eines zystoiden Makulaödems steigt mit der Entzündungsaktivität signifikant an.
Die nichtinfektiöse Uveitis, die eine Indikation für TNF-Inhibitoren darstellt, wird durch einen Autoimmunmechanismus ausgelöst. TNF ist ein zentrales Zytokin in der Entzündungskaskade und ist über folgende Mechanismen an der Augenentzündung beteiligt:
Die wichtigsten Erkrankungen, die eine Behandlung mit TNF-Inhibitoren erfordern, sind:
Beschreibung der erforderlichen Untersuchungen vor und während der Behandlung mit TNF-Inhibitoren.
Da TNF-Inhibitoren immunsuppressiv wirken, ist vor der Verabreichung das folgende Screening obligatorisch.
In einer internationalen Umfrage führten 100 % der Spezialisten ein Screening vor Einleitung durch, darunter klinisch-chemische Tests bei 98,2 %, Blutbild bei 93,7 % und QuantiFERON bei 88,7 %1).
Während der Behandlung sind die Beurteilung infektiöser Komplikationen und der Wirksamkeit des Medikaments unerlässlich.
| Untersuchungsparameter | Infliximab | Adalimumab |
|---|---|---|
| CBC / Biochemie | Bei jeder Infusion | Alle 6 Monate |
| Leberfunktion | Bei jeder Infusion | Alle 6 Monate |
| ANA | Bei Bedarf | Bei Bedarf |
Wenn andere Immunsuppressiva gleichzeitig eingenommen werden, ist eine häufigere Überwachung alle 1–2 Monate erforderlich.
Bei Patienten mit inaktiver Uveitis wird eine klinische Beurteilung und ein Medikamententoxizitäts-Screening alle 6–12 Wochen empfohlen1).
TNF-α spielt eine wichtige Rolle bei der Bildung von Granulomen, die Tuberkulosebakterien eindämmen. TNF-Inhibitoren können diesen Abwehrmechanismus stören, was zu einer Reaktivierung einer latenten Tuberkulose als aktive Tuberkulose führen kann. Ein Screening vor der Einleitung und gegebenenfalls eine Behandlung der latenten Tuberkulose sind unerlässlich.
In Japan wird die Anwendung von TNF-Inhibitoren unter der Voraussetzung empfohlen, dass Einrichtungskriterien, eine Facharztqualifikation für Augenheilkunde, die Mitgliedschaft in der Japanischen Uveitis-Gesellschaft und die Teilnahme an E-Learning-Kursen erfüllt sind.
Infliximab
Indikation: Refraktäre Uveitis bei Morbus Behçet (Kostenerstattung seit 2007)
Dosierung: 5 mg/kg als intravenöse Infusion. Induktionsdosen in Woche 0, 2 und 6, dann alle 8 Wochen fortführen.
Eigenschaften: Chimärer monoklonaler Antikörper. Bindet sowohl an freies TNF-α als auch an zelloberflächengebundenes TNF-α.
Verabreichungsweg: Intravenöse Infusion (Verwendung eines Inline-Filters ≤ 1,2 μm, Infusion über mindestens 2 Stunden)
Adalimumab
Indikation: Nichtinfektiöse Uveitis (Kostenerstattung seit 2016)
Dosierung: Initial 80 mg subkutan, nach 1 Woche 40 mg, dann alle 2 Wochen 40 mg.
Eigenschaften: Vollständig humaner monoklonaler Antikörper. Selbstinjektion mit einem Pen möglich.
Verabreichungsweg: Subkutane Injektion (es wird empfohlen, die Injektionsstelle jedes Mal zu wechseln)
Die guten Indikationen für Adalimumab sind wie folgt:
Die VISUAL I- und VISUAL II-Studien bestätigten die Wirksamkeit von Adalimumab bei aktiver oder ruhender nichtinfektiöser intermediärer, posteriorer und Panuveitis 1). Die SYCAMORE-Studie zeigte die Wirksamkeit der Kombination mit Methotrexat bei Uveitis im Zusammenhang mit juveniler idiopathischer Arthritis 1).
Die Anwendung von Infliximab bei refraktärer Uveitis im Rahmen des Morbus Behçet wurde in Japan als weltweit erste Indikation zugelassen, und es liegen zahlreiche Erfahrungsberichte vor. Es unterdrückt nicht nur Entzündungsschübe, sondern verbessert auch die Lebensqualität und lindert extraokuläre Manifestationen des Morbus Behçet.
Es wird bei Patienten eingesetzt, bei denen die bestehende Therapie die Entzündungsschübe nicht ausreichend kontrolliert, oder wenn zu Beginn der Erkrankung schwere Sehstörungen mit Fundusveränderungen auftreten.
Die Expertenempfehlungen zur Anwendung von TNF-Inhibitoren bei entzündlichen Augenerkrankungen lauten wie folgt:
Die Kombination von Methotrexat und Adalimumab wird am häufigsten verwendet 1). In einer internationalen Umfrage wählten 84,0 % der Patienten unter Kombinationstherapie diese Kombination 1). Die Vorteile der Kombination sind:
Etanercept ist ein TNF-Rezeptor-Decoy-Fusionsprotein, das an lösliches TNF bindet, aber nicht an membrangebundenes TNF. Aufgrund dieses pharmakologischen Unterschieds ist seine Wirksamkeit bei entzündlichen Augenerkrankungen geringer als die von monoklonalen Antikörpern.
Etanercept reduziert das Risiko, eine Uveitis zu entwickeln, nicht; im Gegenteil, es gibt Berichte, dass die Inzidenz von Uveitis unter Etanercept höher ist als unter anderen TNF-Hemmern (Infliximab, Adalimumab)3)4). Diese paradoxe Reaktion wird auf ein Ungleichgewicht des Zytokingleichgewichts und sekundäre Auswirkungen auf die Blut-Retina-Schranke zurückgeführt4).
Es gibt keine direkten Vergleichsstudien zwischen beiden. Infliximab erfordert Krankenhausbesuche für intravenöse Infusionen, hat aber eine lange Erfahrung bei Morbus Behçet. Adalimumab kann selbst injiziert werden, ist bequemer und hat eine breite Zulassung für nicht-infektiöse Uveitis. Die Wahl hängt von der Art der Erkrankung, der Situation des Patienten und der ärztlichen Beurteilung ab.
TNF-α ist ein Zytokin, das an der akuten Entzündung beteiligt ist und stark mit der Aktivität der Uveitis assoziiert ist. Die TNF-Familie umfasst TNF-α (früher TNF) und spielt über folgende Mechanismen eine wichtige Rolle in der Immunantwort.
Monoklonale Antikörper
Infliximab: Chimärer (human-Maus) monoklonaler Anti-TNF-α-Antikörper. Bindet sowohl an freies TNF-α als auch an zelloberflächengebundenes TNF-α.
Adalimumab: Vollständig humaner monoklonaler Anti-TNF-α-Antikörper. Bindet wie Infliximab mit hoher Affinität an TNF-α.
Fusionsproteine
Etanercept: Köder-Fusionsprotein des TNF-Rezeptors P75. Bindet freies TNF, kann aber nicht an zelloberflächengebundenes TNF binden.
Lymphotoxin-A-Bindung: Etanercept bindet auch an Lymphotoxin A (früher TNF-β). Monoklonale Antikörper binden spezifisch nur an TNF-α.
Der Mechanismus, warum Etanercept bei Augenentzündungen monoklonalen Antikörpern unterlegen ist, wird hauptsächlich auf die Unfähigkeit zurückgeführt, an zelloberflächengebundenes TNF zu binden. Es wurde auch vermutet, dass Etanercept das Zytokingleichgewicht stören und die normale Immunantwort beeinträchtigen könnte, was paradoxerweise eine Uveitis auslösen kann4).
Die Bildung von Anti-Idiotyp-Antikörpern gegen Infliximab kann im Laufe der Zeit zu einer verminderten Wirksamkeit führen. Die gleichzeitige Gabe von Methotrexat oder Mycophenolatmofetil kann diese Antikörperbildung reduzieren oder verzögern5). Bei Patienten, die die Kombination nicht vertragen, kann eine Dosiserhöhung von Infliximab in Betracht gezogen werden.
Etanercept wurde im Vergleich zu anderen TNF-Hemmern mit einem höheren Risiko für die Entwicklung einer Uveitis in Verbindung gebracht4). Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Etanercept bei der Vorbeugung von Augenerkrankungen weniger wirksam ist, aber wahrscheinlich nicht die direkte Ursache ist. Bei entzündlichen Augenerkrankungen werden monoklonale Antikörper (Infliximab oder Adalimumab) empfohlen.
Der traditionelle Stufenansatz sah den vorherigen Einsatz konventioneller Immunsuppressiva vor, aber in den letzten Jahren hat der frühe Einsatz von Biologika in der klinischen Praxis zugenommen.
Eine internationale Umfrage ergab, dass 60,2 % der Spezialisten bereits Biologika vor konventionellen Medikamenten eingesetzt hatten, und in 91,0 % dieser Fälle basierte die Entscheidung auf der Diagnose einer bestimmten Uveitis1).
Die wöchentliche Gabe wird bei Patienten untersucht, die auf das Standardschema alle zwei Wochen unzureichend ansprechen. In einer retrospektiven Fallserie von 25 Patienten mit entzündlichen Augenerkrankungen führte die wöchentliche Gabe bei 56 % (14/25) nach 6 Monaten und bei 54 % (13/24) nach 12 Monaten zu einem Behandlungserfolg.
Die Verwendung von Biologika bei Uveitis im Zusammenhang mit juveniler idiopathischer Arthritis nimmt zu.
Cann et al. (2018) berichteten, dass im Jahr 2007 bei 11 % der Patienten mit Uveitis im Zusammenhang mit juveniler idiopathischer Arthritis Anti-TNF-Wirkstoffe eingesetzt wurden, aber in den letzten 10 Jahren haben sich Biologika weiter verbreitet2). Bei pädiatrischer Uveitis haben 27–48 % eine unzureichende Entzündungskontrolle und 20 % erleiden unerwünschte Ereignisse2).
Die Kombination von Adalimumab und Methotrexat soll das Risiko, eine Uveitis zu entwickeln, bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis auf ein Hazard Ratio von 0,09 senken3).
