مهارکنندههای فاکتور نکروز تومور (TNF) دستهای از داروهای بیولوژیک هستند که با مهار عملکرد سیتوکین التهابی TNF عمل میکنند. این داروها به عنوان گزینههای درمانی برای یووئیت غیرعفونی مقاوم به درمان به سرعت در سالهای اخیر رواج یافتهاند.
اولین مهارکننده TNF در جهان اینفلیکسیماب (۱۹۹۸) بود و پس از آن اتانرسپت (۱۹۹۸) و آدالیموماب (۲۰۰۲) قرار گرفتند. این سه دارو عمدتاً در بیماریهای التهابی چشم مورد مطالعه قرار گرفتهاند. گلیموماب و سرتولیزوماب در التهاب چشم مطالعه نشدهاند.
در ژاپن، اینفلیکسیماب در سال ۲۰۰۷ برای یووئیت مقاوم به درمان در بیماری بهجت تحت پوشش بیمه قرار گرفت. در سال ۲۰۱۶، آدالیموماب برای یووئیت غیرعفونی تحت پوشش بیمه قرار گرفت.
در یک نظرسنجی از ۲۲۱ متخصص از انجمن بینالمللی التهاب چشم، ۹۸.۶٪ تجربه استفاده از آدالیموماب را داشتند و ۹۷.۷٪ آن را به عنوان داروی بیولوژیک خط اول انتخاب کردند1). تجربه استفاده از اینفلیکسیماب ۷۹.۶٪ بود1).
در حال حاضر پنج نوع مهارکننده TNF در بازار وجود دارد (اینفلیکسیماب، اتانرسپت، آدالیموماب، گلیموماب، سرتولیزوماب). با این حال، تنها سه داروی اینفلیکسیماب، آدالیموماب و اتانرسپت در بیماریهای التهابی چشم مطالعه شدهاند. در ژاپن، تنها اینفلیکسیماب و آدالیموماب برای استفاده در چشمپزشکی تحت پوشش بیمه هستند.
داروهای مهارکننده TNF داروهای درمانی هستند و برای یک بیماری خاص نیستند. در این بخش، تصویر بالینی یووئیت که نشاندهنده استفاده از مهارکنندههای TNF است و شاخصهای ارزیابی اثربخشی درمان توضیح داده میشود.
علائم اصلی یووئیت غیرعفونی که با مهارکنندههای TNF قابل درمان است به شرح زیر است:
اثربخشی درمان با مهارکنندههای TNF با بهبود یافتههای زیر ارزیابی میشود:
در یک نظرسنجی بینالمللی توسط Branford و همکاران (2025)، بیش از 90٪ از متخصصان حداقل 3 ماه دوره کاهش التهاب را قبل از جراحی آب مروارید در یووئیت غیرعفونی الزامی میدانستند1). زیرا خطر ادم ماکولای کیستیک با فعالیت التهابی به طور قابل توجهی افزایش مییابد.
یووئیت غیرعفونی که نشاندهنده استفاده از مهارکنندههای TNF است، از طریق مکانیسمهای خودایمنی ایجاد میشود. TNF یک سیتوکین مرکزی در آبشار التهابی است و از طریق مکانیسمهای زیر در التهاب چشم نقش دارد:
بیماریهای اصلی که نیاز به مهارکنندههای TNF دارند عبارتند از:
آزمایشهای لازم قبل از شروع و در حین مصرف داروهای مهارکننده TNF شرح داده میشود.
داروهای مهارکننده TNF دارای اثر سرکوبکننده ایمنی هستند، بنابراین غربالگری زیر قبل از تجویز ضروری است.
در یک نظرسنجی بینالمللی، همه متخصصان (100%) غربالگری قبل از شروع درمان را انجام میدادند، آزمایش بیوشیمیایی خون 98.2%، شمارش کامل سلولهای خونی 93.7% و QuantiFERON 88.7% بود1).
در حین درمان، ارزیابی عوارض عفونی و اثربخشی دارو ضروری است.
| اقلام آزمایش | اینفلیکسیماب | آدالیموماب |
|---|---|---|
| CBC و بیوشیمی | در هر انفوزیون | هر ۶ ماه |
| عملکرد کبد | در هر انفوزیون | هر ۶ ماه |
| ANA | در صورت نیاز | در صورت نیاز |
در صورت مصرف همزمان سایر داروهای سرکوبکننده ایمنی، پایش مکررتر (هر ۱ تا ۲ ماه) ضروری است.
برای بیماران مبتلا به یووئیت غیرفعال، ارزیابی بالینی و غربالگری سمیت دارویی هر ۶ تا ۱۲ هفته توصیه میشود1).
TNF-α نقش مهمی در تشکیل گرانولوم برای مهار مایکوباکتریوم توبرکلوزیس دارد. با مهار TNF، این مکانیسم دفاعی مختل شده و خطر فعال شدن سل نهفته وجود دارد. غربالگری قبل از شروع درمان و درمان سل نهفته در صورت لزوم ضروری است.
در ژاپن، برای استفاده از مهارکنندههای TNF، رعایت استانداردهای مرکز، صلاحیت متخصص چشم، عضویت در انجمن یووئیت ژاپن و گذراندن دوره آموزش الکترونیکی به شدت توصیه میشود.
اینفلیکسیماب
موارد مصرف: یووئیت مقاوم به درمان در بیماری بهجت (پوشش بیمه از سال ۲۰۰۷)
روش تجویز: ۵ میلیگرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن به صورت انفوزیون وریدی. پس از دوزهای القایی در هفتههای ۰، ۲ و ۶، هر ۸ هفته یک بار ادامه مییابد.
ویژگیها: آنتیبادی مونوکلونال کایمریک. به هر دو شکل TNF-α آزاد و TNF-α متصل به سطح سلول متصل میشود.
مسیر تجویز: انفوزیون وریدی (با استفاده از فیلتر درونخطی ≤۱٫۲ میکرومتر و طی حداقل ۲ ساعت)
آدالیموماب
موارد مصرف: یووئیت غیرعفونی (پوشش بیمه از سال ۲۰۱۶)
روش تجویز: دوز اولیه ۸۰ میلیگرم زیرجلدی، سپس ۴۰ میلیگرم یک هفته بعد، و پس از آن ۴۰ میلیگرم هر دو هفته یک بار.
ویژگیها: آنتیبادی مونوکلونال کاملاً انسانی. امکان تزریق خودکار با دستگاه قلمی وجود دارد.
مسیر تجویز: تزریق زیرجلدی (توصیه میشود محل تزریق هر بار تغییر کند)
موارد مصرف مناسب آدالیموماب به شرح زیر است:
مطالعات VISUAL I و VISUAL II اثربخشی آدالیموماب را در یووئیت غیرعفونی فعال یا خاموش میانی، خلفی و پانیووئیت تأیید کردند1). مطالعه SYCAMORE اثربخشی ترکیب آن با متوترکسات را در یووئیت مرتبط با آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان نشان داد1).
استفاده از اینفلیکسیماب در یووئیت مقاوم به درمان در بیماری بهجت اولین بار در کشور ما تحت پوشش بیمه قرار گرفت و گزارشهای زیادی منتشر شده است. این دارو نه تنها حملات التهابی را مهار میکند، بلکه کیفیت زندگی را بهبود میبخشد و علائم خارج چشمی بیماری بهجت را نیز کاهش میدهد.
این دارو در مواردی که درمانهای موجود قادر به مهار کافی حملات التهابی نیستند، یا در مراحل اولیه بیماری که یافتههای فوندوس همراه با اختلال شدید بینایی ایجاد میشود، تجویز میگردد.
توصیههای متخصصان در مورد استفاده از مهارکنندههای TNF در بیماریهای التهابی چشمی به شرح زیر است:
ترکیب متوترکسات و آدالیموماب بیشترین استفاده را دارد1). در یک بررسی بینالمللی، ۸۴.۰٪ از افرادی که درمان ترکیبی دریافت میکردند، این ترکیب را انتخاب کرده بودند1). اهمیت درمان ترکیبی به شرح زیر است:
اتانرسپت یک پروتئین همجوشی گیرنده دکوی TNF است که به TNF محلول متصل میشود اما به TNF سطح سلولی متصل نمیشود. به دلیل این تفاوت در ویژگیهای فارماکولوژیک، اثربخشی آن در بیماریهای التهابی چشمی کمتر از آنتیبادیهای مونوکلونال است.
اتانرسپت خطر ابتلا به یووئیت را کاهش نمیدهد و در واقع گزارش شده است که بروز یووئیت با آن بیشتر از سایر مهارکنندههای TNF (اینفلیکسیماب، آدالیموماب) است 3)4). این واکنش متناقض به عدم تعادل سیتوکین و اثرات ثانویه بر سد خونی-شبکیه نسبت داده میشود 4).
مطالعه مقایسهای مستقیم بین این دو دارو انجام نشده است. اینفلیکسیماب به صورت انفوزیون وریدی نیاز به مراجعه به بیمارستان دارد، اما سابقه طولانی در درمان بیماری بهجت دارد. آدالیموماب قابل تزریق توسط خود بیمار است و راحتی بیشتری دارد و برای یووئیت غیرعفونی تحت پوشش بیمه گستردهای قرار دارد. انتخاب بستگی به نوع بیماری، وضعیت بیمار و نظر پزشک دارد.
TNF-α یک سیتوکین دخیل در التهاب فاز حاد است و به شدت با فعالیت یووئیت مرتبط است. خانواده TNF شامل TNF-α (که قبلاً TNF نامیده میشد) است و از طریق مکانیسمهای زیر نقش مهمی در پاسخ ایمنی ایفا میکند.
آنتیبادی مونوکلونال
اینفلیکسیماب: آنتیبادی مونوکلونال کایمریک (انسان-موش) ضد TNF-α. به هر دو شکل آزاد و متصل به سطح سلول TNF-α متصل میشود.
آدالیموماب: آنتیبادی مونوکلونال کاملاً انسانی ضد TNF-α. مانند اینفلیکسیماب با میل ترکیبی بالا به TNF-α متصل میشود.
پروتئین همجوشی
اتانرسپت: پروتئین همجوشی فریبنده گیرنده TNF P75. TNF آزاد را مهار میکند اما نمیتواند به TNF سطح سلول متصل شود.
اتصال به لنفوتوکسین A: اتانرسپت به لنفوتوکسین A (که قبلاً TNF-β نامیده میشد) نیز متصل میشود. آنتیبادیهای مونوکلونال فقط به طور اختصاصی به TNF-α متصل میشوند.
مهمترین عامل در اثربخشی کمتر اتانرسپت نسبت به آنتیبادیهای مونوکلونال در التهاب چشمی، ناتوانی آن در اتصال به TNF سطح سلول در نظر گرفته میشود. همچنین پیشنهاد شده است که اتانرسپت با برهم زدن تعادل سیتوکینها و اختلال در پاسخ ایمنی طبیعی، ممکن است به طور متناقضی باعث ایجاد یووئیت شود4).
اگر آنتیبادی ضد ایدیوتایپ علیه اینفلیکسیماب تولید شود، اثربخشی آن در طول زمان کاهش مییابد. مصرف همزمان متوترکسات یا مایکوفنولات موفتیل ممکن است تولید این آنتیبادی را کاهش یا به تأخیر بیندازد5). در بیمارانی که نمیتوانند درمان ترکیبی را تحمل کنند، ممکن است دوز اینفلیکسیماب افزایش یابد.
گزارش شده است که اتانرسپت در مقایسه با سایر مهارکنندههای TNF خطر ابتلا به یووئیت بالاتری دارد4). شواهد اخیر نشان میدهد که اگرچه اتانرسپت در پیشگیری از بیماری چشمی مؤثر نیست، احتمالاً عامل مستقیم ایجاد آن نیست. برای بیماریهای التهابی چشمی، آنتیبادیهای مونوکلونال (اینفلیکسیماب یا آدالیموماب) توصیه میشود.
در رویکرد سنتی پلهای، ابتدا از داروهای سرکوبکننده ایمنی معمولی استفاده میشد، اما در سالهای اخیر، استفاده زودهنگام از داروهای بیولوژیک در عمل بالینی افزایش یافته است.
در یک نظرسنجی بینالمللی، ۶۰.۲٪ از متخصصان تجربه استفاده از داروهای بیولوژیک را قبل از داروهای معمولی داشتند که ۹۱.۰٪ از این موارد بر اساس تشخیص خاص یووئیت بود1).
تجویز هفتگی برای مواردی که پاسخ کافی به تجویز استاندارد دو هفتهای ندارند، در حال بررسی است. در یک سری موارد گذشتهنگر بر روی ۲۵ بیمار مبتلا به بیماری التهابی چشم، تجویز هفتگی در ۵۶٪ (۱۴ از ۲۵) در ۶ ماه و ۵۴٪ (۱۳ از ۲۴) در ۱۲ ماه موفقیت درمانی گزارش شده است.
میزان استفاده از داروهای بیولوژیک در یووئیت مرتبط با آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان روند افزایشی دارد.
Cann و همکاران (۲۰۱۸) گزارش کردند که در سال ۲۰۰۷، تنها ۱۱٪ از موارد یووئیت مرتبط با آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان با داروهای ضد TNF درمان میشدند، اما در دهه گذشته، داروهای بیولوژیک به طور گستردهتری مورد استفاده قرار گرفتهاند2). گزارش شده است که ۲۷ تا ۴۸٪ از یووئیت کودکان کنترل التهابی ضعیفی دارند و ۲۰٪ عوارض جانبی را تجربه میکنند2).
ترکیب آدالیموماب و متوترکسات خطر ابتلا به یووئیت را در بیماران مبتلا به آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان تا نسبت خطر ۰.۰۹ کاهش میدهد3).
