Los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) son una clase de agentes biológicos que bloquean la acción de la citocina inflamatoria TNF. Se han convertido rápidamente en una opción de tratamiento para la uveítis no infecciosa refractaria en los últimos años.
El primer inhibidor del TNF fue infliximab (1998), seguido de etanercept (1998) y adalimumab (2002). Estos tres agentes son los principales estudiados en enfermedades inflamatorias oculares. Golimumab y certolizumab no han sido estudiados para la inflamación ocular.
En Japón, infliximab fue aprobado para la uveítis refractaria de la enfermedad de Behçet en 2007. En 2016, adalimumab fue aprobado para la uveítis no infecciosa.
En una encuesta de 221 especialistas de la Sociedad Internacional de Uveítis, el 98.6% tenía experiencia usando adalimumab como agente biológico, y el 97.7% mencionó adalimumab como su agente biológico de primera elección1). La experiencia con infliximab fue del 79.6%1).
Actualmente hay cinco inhibidores del TNF en el mercado (infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab y certolizumab). Sin embargo, solo infliximab, adalimumab y etanercept han sido estudiados para enfermedades inflamatorias oculares. En Japón, solo infliximab y adalimumab tienen cobertura de seguro para uso oftálmico.
Los inhibidores del TNF son agentes terapéuticos, no para una enfermedad específica. Esta sección describe las características clínicas de la uveítis indicada para inhibidores del TNF y los índices de evaluación de la eficacia del tratamiento.
Los principales síntomas de la uveítis no infecciosa para la que están indicados los inhibidores del TNF son los siguientes.
El efecto terapéutico de los inhibidores del TNF se evalúa mediante la mejora de los siguientes hallazgos.
En una encuesta internacional de Branford et al. (2025), más del 90% de los especialistas requirieron un período de inactividad de al menos 3 meses antes de la cirugía de cataratas en uveítis no infecciosa 1). Esto se debe a que el riesgo de edema macular quístico aumenta significativamente con la actividad inflamatoria.
La uveítis no infecciosa que es indicación de los inhibidores del TNF se desarrolla por mecanismos autoinmunes. El TNF es una citocina central en la cascada inflamatoria y participa en la inflamación ocular a través de los siguientes mecanismos:
Las principales enfermedades que requieren inhibidores del TNF son las siguientes:
Esta sección describe las pruebas necesarias antes y durante la administración de inhibidores del TNF.
Debido a que los inhibidores del TNF tienen efectos inmunosupresores, es obligatorio realizar la siguiente evaluación antes de la administración.
En una encuesta internacional, todos los especialistas (100%) realizaron una evaluación previa al tratamiento, con pruebas bioquímicas en sangre en el 98.2%, hemograma en el 93.7% y QuantiFERON en el 88.7% 1).
Durante el tratamiento, es esencial evaluar las complicaciones infecciosas y la eficacia del fármaco.
| Elemento de prueba | Infliximab | Adalimumab |
|---|---|---|
| Hemograma y bioquímica | En cada infusión | Cada 6 meses |
| Función hepática | En cada infusión | Cada 6 meses |
| ANA | Según sea necesario | Según sea necesario |
Si se usan otros inmunosupresores concomitantemente, se requiere una monitorización más frecuente, cada 1 a 2 meses.
Para pacientes con uveítis inactiva, se recomienda evaluación clínica y cribado de toxicidad farmacológica cada 6 a 12 semanas1).
El TNF-α juega un papel importante en la formación de granulomas que contienen Mycobacterium tuberculosis. Cuando los inhibidores del TNF alteran este mecanismo de defensa, la tuberculosis latente puede reactivarse como tuberculosis activa. El cribado previo al tratamiento y el tratamiento de la tuberculosis latente, si es necesario, son esenciales.
En Japón, para el uso de inhibidores del TNF se recomienda encarecidamente cumplir con los estándares de la institución, tener certificación como oftalmólogo, ser miembro de la Sociedad Japonesa de Inflamación Ocular y completar un curso en línea.
Infliximab
Indicación: Uveítis refractaria en enfermedad de Behçet (cubierto por seguro en 2007)
Administración: 5 mg/kg en infusión intravenosa. Dosis de inducción en las semanas 0, 2 y 6, luego cada 8 semanas.
Características: Anticuerpo monoclonal quimérico. Se une tanto al TNF-α libre como al TNF-α de superficie celular.
Vía de administración: Infusión intravenosa (usar filtro en línea ≤1.2 μm, administrar durante al menos 2 horas)
Adalimumab
Indicación: Uveítis no infecciosa (cubierto por seguro en 2016)
Administración: 80 mg subcutáneo inicial, luego 40 mg después de 1 semana, seguido de 40 mg cada 2 semanas.
Características: Anticuerpo monoclonal completamente humano. Se puede autoinyectar con un dispositivo tipo pluma.
Vía de administración: Inyección subcutánea (rotar los sitios de inyección cada vez)
Las buenas indicaciones para adalimumab son las siguientes:
Los ensayos VISUAL I y VISUAL II confirmaron la eficacia de adalimumab para la uveítis no infecciosa intermedia, posterior y panuveítis activa o inactiva 1). El ensayo SYCAMORE demostró la eficacia de adalimumab en combinación con metotrexato para la uveítis asociada a artritis idiopática juvenil 1).
Japón fue el primer país en aprobar el uso de infliximab para la uveítis refractaria en la enfermedad de Behçet, y se han reportado muchos hallazgos. No solo suprime los ataques inflamatorios, sino que también mejora la calidad de vida y alivia los síntomas extraoculares de la enfermedad de Behçet.
Infliximab se introduce en casos donde los tratamientos existentes no suprimen suficientemente los ataques inflamatorios, o cuando se presentan hallazgos de fondo de ojo con deterioro visual grave al inicio de la enfermedad.
Las recomendaciones de expertos para el uso de inhibidores del TNF en enfermedades inflamatorias oculares son las siguientes.
La combinación de metotrexato y adalimumab es la más utilizada 1). En una encuesta internacional, el 84.0% de los pacientes en terapia combinada eligió esta combinación 1). Los beneficios de la terapia combinada son los siguientes.
Etanercept es una proteína de fusión tipo señuelo del receptor de TNF. Se une al TNF soluble pero no al TNF de superficie celular. Debido a esta diferencia farmacológica, su eficacia para enfermedades inflamatorias oculares es menor que la de los anticuerpos monoclonales.
Etanercept no reduce el riesgo de desarrollar uveítis; más bien, hay informes de una mayor incidencia de uveítis en comparación con otros inhibidores del TNF (infliximab, adalimumab) 3)4). Esta reacción paradójica se cree que se debe al desequilibrio de citocinas y efectos secundarios sobre la barrera hematorretiniana 4).
No se han realizado ensayos comparativos directos. Infliximab requiere visitas hospitalarias para infusión intravenosa, pero tiene una larga trayectoria en la enfermedad de Behçet. Adalimumab puede autoinyectarse, ofreciendo comodidad, y tiene una amplia cobertura de seguro para la uveítis no infecciosa. La elección depende del tipo de enfermedad, la situación del paciente y el criterio médico.
El TNF-α es una citocina involucrada en la inflamación aguda y está fuertemente asociado con la actividad de la uveítis. La familia del TNF incluye al TNF-α (anteriormente TNF) y desempeña un papel importante en las respuestas inmunitarias a través de los siguientes mecanismos.
Anticuerpos monoclonales
Infliximab: Anticuerpo monoclonal quimérico (humano-ratón) anti-TNF-α. Se une tanto al TNF-α libre como al TNF-α de la superficie celular.
Adalimumab: Anticuerpo monoclonal anti-TNF-α completamente humano. Se une al TNF-α con alta afinidad, similar al infliximab.
Proteínas de fusión
Etanercept: Proteína de fusión señuelo del receptor de TNF P75. Captura TNF libre pero no puede unirse al TNF de la superficie celular.
Unión a linfotoxina A: Etanercept también se une a la linfotoxina A (anteriormente TNF-β). Los anticuerpos monoclonales se unen específicamente solo al TNF-α.
El factor más importante para la inferioridad de etanercept frente a los anticuerpos monoclonales en la inflamación ocular es su incapacidad para unirse al TNF de la superficie celular. Además, se ha sugerido que etanercept puede inducir paradójicamente uveítis al alterar el equilibrio de citocinas e interferir con las respuestas inmunitarias normales4).
Cuando se producen anticuerpos antiidiotipo contra infliximab, la eficacia disminuye con el tiempo. El uso concomitante de metotrexato o micofenolato de mofetilo puede reducir o retrasar la producción de estos anticuerpos5). En pacientes que no toleran la terapia combinada, se puede considerar aumentar la dosis de infliximab.
Se ha informado que etanercept tiene un mayor riesgo de desarrollar uveítis en comparación con otros inhibidores de TNF4). La evidencia reciente sugiere que, aunque etanercept es menos efectivo para prevenir la enfermedad ocular, es poco probable que sea un factor causal directo. Para las enfermedades inflamatorias oculares, se recomiendan los anticuerpos monoclonales (infliximab o adalimumab).
El enfoque escalonado tradicional implicaba comenzar con fármacos inmunosupresores convencionales, pero en los últimos años, la práctica clínica ha adoptado cada vez más el uso anticipado de agentes biológicos.
Una encuesta internacional encontró que el 60.2% de los especialistas tenían experiencia en el uso de agentes biológicos antes que los fármacos convencionales, y el 91.0% de esas decisiones se basaban en un diagnóstico específico de uveítis 1).
Se está investigando la administración semanal en casos con respuesta insuficiente a la administración estándar cada dos semanas. En una serie de casos retrospectiva de 25 pacientes con enfermedad inflamatoria ocular, la administración semanal logró éxito terapéutico en el 56% (14/25) a los 6 meses y en el 54% (13/24) a los 12 meses.
El uso de agentes biológicos en la uveítis asociada a artritis idiopática juvenil está aumentando.
Cann y cols. (2018) informaron que en 2007, los agentes anti-TNF se usaban en el 11% de los casos de uveítis asociada a artritis idiopática juvenil, pero en la última década los agentes biológicos se han adoptado más ampliamente 2). En la uveítis pediátrica, entre el 27% y el 48% tienen un control deficiente de la inflamación, y se producen eventos adversos en el 20% 2).
La terapia combinada con adalimumab y metotrexato ha demostrado reducir el riesgo de desarrollar uveítis en pacientes con artritis idiopática juvenil a una razón de riesgo de 0.09 3).
