درمان تعدیلکننده ایمنی (Immunomodulatory Therapy; IMT) اصطلاحی کلی برای درمانهای جایگزین استروئید است که برای التهابهای غیرعفونی چشمی وابسته یا مقاوم به استروئید استفاده میشود. این درمانها از داروهای سنتی تعدیلکننده ایمنی (مانند متوترکسات، آزاتیوپرین) تا داروهای بیولوژیک مانند مهارکنندههای TNF-α (آدالیموماب، اینفلیکسیماب) را شامل میشود.
یووئیت غیرعفونی گروهی از بیماریهای خودایمنی و خودالتهابی متنوع است که بدون درمان مناسب میتواند منجر به نابینایی شود. تخمین زده میشود که ۷۰٪ از بیماران یووئیتی کاهش بینایی را تجربه میکنند و حدود ۲۰٪ در عرض ۳ سال به معیارهای نابینایی قانونی میرسند1).
راهنمای بالینی یووئیت (۲۰۱۹) متوترکسات را به عنوان اولین انتخاب داروی جایگزین استروئید (steroid sparing agent) برای یووئیت قدامی که بیش از ۴ هفته طول کشیده و به قطرههای استروئیدی مقاوم است، توصیه میکند3).
اینفلیکسیماب در سال ۲۰۰۷ برای علائم چشمی مقاوم به درمان بیماری بهجت و آدالیموماب در سال ۲۰۱۶ برای یووئیت غیرعفونی میانی، خلفی و پانیووئیت تأیید شد4).
Qدرمان تعدیلکننده ایمنی چه تفاوتی با استروئید دارد؟
A
استروئیدها (گلوکوکورتیکوئیدها) در مرحله حاد اثر سریعی دارند، اما استفاده طولانیمدت آنها عوارض جانبی متعددی از جمله آب مروارید زیرکپسولی خلفی، گلوکوم، پوکی استخوان، دیابت و افزایش حساسیت به عفونتها ایجاد میکند. درمان تعدیلکننده ایمنی به صورت همزمان با استروئید یا به عنوان جایگزین استفاده میشود و هدف آن «کنترل التهاب در حین کاهش یا قطع استروئید» است (جایگزینی استروئید). از آنجا که اثر این درمانها چند هفته تا چند ماه طول میکشد، در ابتدا اغلب با استروئید ترکیب میشوند.
وجود عوارض جانبی طولانی مدت استروئید (آب مروارید زیرکپسولی خلفی، افزایش فشار چشم، گلوکوم استروئیدی) نیز معیاری برای شروع درمان تعدیلکننده ایمنی است.
Qاز چه دوز استروئیدی باید درمان تعدیلکننده ایمنی را در نظر گرفت؟
A
به طور کلی، در صورت نیاز طولانی مدت به پردنیزولون معادل ۵ تا ۱۰ میلیگرم در روز یا بیشتر، درمان تعدیلکننده ایمنی به عنوان جایگزین استروئید (steroid-sparing) اندیکاسیون دارد. در حوزه یووئیت، رویکرد افزودن درمان تعدیلکننده ایمنی برای کاهش استروئید تا زیر این آستانه، به طور گسترده پذیرفته شده است.
بیماریهایی که شروع زودهنگام درمان تعدیلکننده ایمنی در آنها توصیه میشود
بیماری بهجت: کلشی سین خط اول درمان است. تجویز سیستمیک استروئید به دلیل خطر تحریک حملات التهابی معمولاً اجتناب میشود. در موارد مقاوم، اینفلیکسیماب (رمیکید ۵ میلیگرم/کیلوگرم هر ۲ ماه) 3).
بیماری هارادا: سیکلوسپورین با دوز نئورال ۳ میلیگرم/کیلوگرم/روز در دو دوز منقسم اضافه میشود. ادامه طولانی مدت درمان تعدیلکننده ایمنی برای پیشآگهی بینایی تعیینکننده است.
افتالمی سمپاتیک: درمان تعدیلکننده ایمنی از ابتدا پیشآگهی طولانی مدت را بهبود میبخشد.
کوریورتینیت سرپانتینی: پیشرونده است و نیاز به شروع زودهنگام درمان تعدیلکننده ایمنی دارد.
بیماریهایی که درمان تعدیلکننده ایمنی در آنها مؤثر است
قبل از استفاده از مهارکنندههای TNF (اینفلیکسیماب، آدالیموماب)، غربالگریهای حذفی زیر ضروری است4):
رد سل: آزمایش QFT یا T-SPOT (الزامی)، رادیوگرافی قفسه سینه/سیتی اسکن
رد ویروس هپاتیت B: آزمایش HBsAg، آنتیبادی HBc و آنتیبادی HBs (الزامی)
خطر فعالسازی مجدد هپاتیت B: در موارد مثبت آنتیبادی HBc، تجویز پیشگیرانه داروهای ضد ویروسی را در نظر بگیرید
در 68.8% از بیماران تحت درمان با تعدیلکننده ایمنی، مدیریت مشترک با روماتولوژیست انجام میشود و 93.4% از موارد با همکاری پزشک داخلی یا روماتولوژیست کودکان بوده است1).
Qچه آزمایشهایی قبل از تجویز داروهای مهارکننده TNF لازم است؟
A
قبل از تجویز داروهای مهارکننده TNF (اینفلیکسیماب، آدالیموماب)، رد سل (کوانتیفرون/T-SPOT، رادیوگرافی قفسه سینه) و رد ویروس هپاتیت B (HBsAg، آنتیبادی HBc، آنتیبادی HBs) الزامی است4). در صورت وجود عفونت فعال یا سابقه عفونت شدید، مصرف منع مصرف دارد. همچنین سابقه تومور بدخیم و بیماریهای میلینزدا باید بررسی شود.
76.9% از متخصصان با پردنیزولون با دوز اولیه 1 میلیگرم/کیلوگرم شروع میکنند و 93.7% ظرف 4 هفته کاهش دوز را آغاز میکنند1). در بیماری بهجت، تجویز سیستمیک کورتیکواستروئید خطر تحریک حملات التهابی را دارد و اصولاً اجتناب میشود.
نمونههای تجویز بر اساس بیماری (بر اساس راهنمای درمان یووئیت):
بیماری بهجت: کلشی سین 0.5 تا 1.5 میلیگرم در روز (معمولاً 1 میلیگرم در روز، خارج از برچسب) برای مهار حملات التهابی خوراکی3). در صورت عدم پاسخ کافی به کلشی سین، نئورال 5 میلیگرم/کیلوگرم در روز در دو دوز منقسم. در موارد شدید و مقاوم، رمی کید 5 میلیگرم/کیلوگرم به صورت انفوزیون وریدی طی 1-2 ساعت هر 2 ماه.
بیماری هارادا: نئورال ۳ میلیگرم/کیلوگرم/روز، تقسیم به دو دوز (برای وزن ۶۰ کیلوگرم: ۱۸۰ میلیگرم/روز). نیاز به اندازهگیری منظم سطح خونی (تراف)، و پایش عفونتپذیری و اختلال عملکرد کلیه و کبد.
یووئیت میانی: نئورال ۳ تا ۵ میلیگرم/کیلوگرم/روز، تقسیم به دو دوز، یا متوترکسات ۲ میلیگرم هر ۱۲ ساعت سه بار (تکرار هفتگی).
وضعیت استفاده از سایر داروهای سنتی (بررسی بینالمللی) 1):
آدالیموماب (آنتیبادی مونوکلونال کامل انسانی ضد TNF-α) در بررسی بینالمللی توسط ۹۷.۷٪ به عنوان عامل بیولوژیک خط اول انتخاب شده است 1). اثربخشی آن در مطالعات VISUAL I (یووئیت غیرعفونی فعال) 5)، VISUAL II (یووئیت غیرعفونی غیرفعال) 7) و SYCAMORE (یووئیت مرتبط با JIA، متوترکسات + آدالیموماب) 6) تأیید شده است. FDA و EMA برای یووئیت غیرعفونی تأیید کردهاند.
بسیاری از متخصصان (81.9%) دارو را به مدت 3 تا 6 ماه آزمایش کرده و سپس در صورت عدم اثربخشی، به داروی بعدی تغییر میدهند1). در راهنمای FOCUS نیز، شروع زودهنگام IMT برای یووئیت غیرعفونی وابسته به کورتیکواستروئید توصیه شده است10).
85.1% از متخصصان چندین داروی تعدیلکننده ایمنی را ترکیب میکنند که شایعترین ترکیب، متوترکسات + آدالیموماب (84.0%) است1).
Qکدام داروهای بیولوژیک در ژاپن تحت پوشش بیمه هستند؟
A
داروهای بیولوژیک اصلی که برای یووئیت در ژاپن تحت پوشش بیمه هستند عبارتند از4):
اینفلیکسیماب (رمیکید): تأیید شده در سال 2007، برای علائم چشمی مقاوم به درمان در بیماری بهجت.
آدالیموماب: تأیید شده در سال 2016، برای یووئیت غیرعفونی میانی، خلفی و پانیووئیت.
توسیلیزوماب و اتانرسپت: برای یووئیت مرتبط با JIA تحت پوشش بیمه هستند.
همه دارای شرایط خاصی هستند، بنابراین با پزشک معالج خود مشورت کنید.
متوترکسات با مهار آنزیم دیهیدروفولات ردوکتاز، از سنتز نوکلئوتیدهای پورین و تیمیدیلات جلوگیری کرده و در نتیجه همانندسازی DNA، ترمیم و تکثیر سلولی را مهار میکند. در دوزهای پایین، اثر ضدالتهابی آن عمدتاً از طریق آزادسازی آدنوزین خارج سلولی صورت میگیرد که منجر به مهار فعالسازی سلولهای T و تولید سیتوکینها میشود.
TNF-α (فاکتور نکروز تومور آلفا) یک سیتوکین محوری در التهاب داخل چشمی است که به جذب و فعالسازی سلولهای التهابی و افزایش نفوذپذیری عروق کمک میکند. آدالیموماب (نوع کاملاً انسانی) و اینفلیکسیماب (نوع کایمریک) به TNF-α متصل شده و از اتصال آن به گیرندهاش جلوگیری میکنند. اینفلیکسیماب نسبت به آدالیموماب بیشتر مستعد ایجاد آنتیبادی علیه دارو است و خطر کاهش اثر دارو به دلیل آنتیبادیهای خنثیکننده نسبتاً بیشتر است.
مکانیسم اثر آنتیبادی ضد گیرنده IL-6 (توسیلیزوماب)
توسیلیزوماب با مسدود کردن گیرنده IL-6 و مهار انتقال سیگنال IL-6، التهاب داخل چشمی و ادم ماکولا را بهبود میبخشد. اثربخشی آن در ادم ماکولای یووئیتی مقاوم به درمان گزارش شده است9).
7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
نظرسنجی از ۲۲۱ متخصص در ۵۳ کشور که توسط Branford و همکاران (۲۰۲۵) منتشر شد، برای اولین بار الگوهای عملی بالینی درمان تعدیلکننده ایمنی برای یووئیت غیرعفونی را در مقیاس بینالمللی شناسایی کرد1). انتظار میرود این مطالعه اطلاعات عملی را به عنوان راهنمای بالینی برای چشمپزشکان در آینده ارائه دهد.
پایش آنتیبادی ضد دارو و اندازهگیری غلظت پایه دارو (پایش درمانی دارو، TDM) استراتژیهای فردیسازی جذابی از نظر تئوری هستند، اما در حال حاضر، کارآزماییهای بالینی بهبود پیامدهای بالینی را با پایش درمانی دارو نشان ندادهاند و استفاده معمول آن در عمل روزمره پشتیبانی نمیشود.
کاربرد درمان تعدیلکننده ایمنی برای یووئیت پس از ژن درمانی
در یووئیت مرتبط با ایمنی که پس از ژن درمانی چشمی (با استفاده از ناقل ویروس وابسته به آدنو) رخ میدهد، گزارش شده است که متوترکسات فراوانی و شدت عود یووئیت مزمن را که با استروئید به تنهایی قابل کنترل نیست، کاهش میدهد2).
Branford JA, et al. IOIS report on systemic immunomodulatory drug treatment of non-infectious uveitis. Br J Ophthalmol. 2025;109(4):482–489.
Purdy R, John M, Bray A, et al. Gene Therapy-Associated Uveitis (GTAU): Understanding and mitigating the adverse immune response in retinal gene therapy. Prog Retin Eye Res. 2025;106:101354. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101354.
Jaffe GJ, Dick AD, Brézin AP, et al. Adalimumab in patients with active noninfectious uveitis (VISUAL I). N Engl J Med. 2016;375(10):932-943.
Ramanan AV, Dick AD, Jones AP, et al. Adalimumab plus methotrexate for uveitis in juvenile idiopathic arthritis (SYCAMORE). N Engl J Med. 2017;376(17):1637-1646.
Nguyen QD, Merrill PT, Jaffe GJ, et al. Adalimumab for prevention of uveitic flare in patients with inactive non-infectious uveitis controlled by corticosteroids (VISUAL II). Lancet. 2016;388(10050):1183-1192.
Kempen JH, Daniel E, Dunn JP, et al. Overall and cancer related mortality among patients with ocular inflammation treated with immunosuppressive drugs (SITE). BMJ. 2009;339:b2480.
Mesquida M, Molins B, Llorenç V, et al. Long-term effects of tocilizumab therapy for refractory uveitis-related macular edema. Ophthalmology. 2014;121(12):2380-2386.
Dick AD, Rosenbaum JT, Al-Dhibi HA, et al. Guidance on Non-Corticosteroid Systemic Immunomodulatory Therapy in Noninfectious Uveitis (FOCUS). Ophthalmology. 2018;125(5):757-773.
متن مقاله را کپی کنید و در دستیار هوش مصنوعی دلخواه خود بچسبانید.
مقاله در کلیپبورد کپی شد
یکی از دستیارهای هوش مصنوعی زیر را باز کنید و متن کپیشده را در کادر گفتگو بچسبانید.
