İmmünomodülatör tedavi (Immunomodulatory Therapy; İMT), steroide bağımlı veya dirençli enfeksiyöz olmayan göz inflamasyonunda kullanılan steroid koruyucu tedavilerin genel adıdır. Geleneksel immünomodülatör ilaçlardan (metotreksat, azatioprin vb.) TNF-α inhibitörleri (adalimumab, infliksimab) gibi biyolojik ajanlara kadar geniş bir yelpazeyi kapsar.
Enfeksiyöz olmayan üveit, çeşitli otoimmün ve otoinflamatuar hastalık grubudur ve uygun tedavi olmadan körlüğe yol açabilir. Tahminlere göre, üveit hastalarının %70’i görme azalması yaşar ve yaklaşık %20’si ortalama 3 yıl içinde yasal körlük kriterlerini karşılar1).
Üveit tanı ve tedavi kılavuzu (2019), 4 haftadan uzun süren ve steroid damlalara dirençli ön üveitte metotreksatı ilk sıradaki steroid koruyucu ajan olarak önermektedir3).
İnfliksimab 2007 yılında refrakter Behçet göz bulguları için, adalimumab ise 2016 yılında enfeksiyöz olmayan orta, arka ve panüveit için ruhsat almıştır4).
Qİmmünomodülatör tedavi steroidden nasıl farklıdır?
A
Steroidler (glukokortikoidler) akut dönemde hızlı etkilidir, ancak uzun süreli kullanımı arka subkapsüler katarakt, glokom, osteoporoz, diyabet ve enfeksiyonlara karşı artmış duyarlılık gibi çeşitli yan etkilere yol açar. İmmünomodülatör tedavi, steroide paralel veya alternatif olarak kullanılır ve amacı “steroidi azaltırken veya keserken inflamasyonu kontrol altına almaktır” (steroid koruyucu). Etkinin ortaya çıkması birkaç hafta ila birkaç ay sürdüğü için başlangıçta sıklıkla steroidle birlikte kullanılır.
Steroidin uzun dönem yan etkilerinin (arka subkapsüler katarakt, göz içi basıncı artışı, steroid glokomu) varlığı da immünomodülatör tedavi başlanmasında değerlendirme kriteridir.
QHangi steroid dozundan itibaren immünomodülatör tedavi düşünülmelidir?
A
Genel olarak, prednizolon eşdeğeri günde 5-10 mg veya üzerinde uzun süreli tedavi gerektiğinde, steroid sparing amaçlı immünomodülatör tedavi endikedir. Üveit alanında, steroidi bu eşiğin altına düşürmek için immünomodülatör tedavi eklenmesi yaklaşımı yaygın olarak benimsenmiştir.
Hepatit B reaktivasyon riski: HBc antikoru pozitif olgularda antiviral ilaç profilaksisi düşünülmelidir
İmmünomodülatör tedavi alan hastaların %68,8’inde romatologlarla ortak yönetim yapılmakta olup, %93,4’ü dahiliye veya çocuk romatoloji uzmanlarıyla işbirliği şeklindedir1).
QTNF inhibitörleri uygulanmadan önce hangi testler gereklidir?
A
TNF inhibitörleri (infliksimab, adalimumab) öncesinde tüberküloz dışlanması (Quantiferon/T-SPOT, akciğer grafisi) ve hepatit B virüsü dışlanması (HBs antijeni, HBc antikoru, HBs antikoru) zorunludur4). Aktif enfeksiyon veya ciddi enfeksiyon öyküsü varsa kontrendikedir. Ayrıca malignite ve demiyelinizan hastalık öyküsü de kontrol edilmelidir.
Uzmanların %76,9’u prednizolonu başlangıç dozu 1 mg/kg ile başlatmakta ve %93,7’si en geç 4 hafta içinde dozu azaltmaya başlamaktadır1). Behçet hastalığında sistemik steroid uygulaması inflamatuar atakları tetikleme riski taşır ve prensip olarak kaçınılır.
Metotreksat (MTX) en yaygın kullanılan geleneksel ilaçtır ve uluslararası ankette uzmanların %98,2’si kullanım deneyimine sahiptir1).
Dozaj: Haftada bir 7,5-25 mg (oral veya subkutan enjeksiyon)
Folik asit takviyesi: Günde 1 mg folik asit takviyesi gereklidir
Başlıca yan etkiler: Bulantı, karaciğer fonksiyon bozukluğu, kemik iliği toksisitesi, interstisyel pnömoni3)
Hastalığa göre reçete örnekleri (Üveit tedavi kılavuzundan):
Behçet hastalığı: Kolşisin 0,5-1,5 mg/gün (genellikle 1 mg/gün, endikasyon dışı) inflamatuar atakları baskılamak için oral3). Kolşisin yetersiz kalırsa Neoral 5 mg/kg/gün iki bölünmüş dozda. Daha ağır ve dirençli olgularda Remicade 5 mg/kg 1-2 saat intravenöz infüzyon olarak 2 ayda bir uygulanır.
Harada hastalığı: Neoral 3 mg/kg/gün, ikiye bölünmüş doz (60 kg için 180 mg/gün). Düzenli ilaç düzeyi (trough) ölçümü, enfeksiyon yatkınlığı ve böbrek/karaciğer fonksiyon bozukluğu izlemi gereklidir.
Orta üveit: Neoral 3-5 mg/kg/gün, ikiye bölünmüş doz veya MTX 2 mg 12 saat arayla 3 kez (haftada bir tekrarlanır).
Diğer geleneksel ilaçların kullanım durumu (uluslararası anket) 1):
Adalimumab (tam insan anti-TNF-α monoklonal antikoru) uluslararası ankette %97,7 oranında birinci basamak biyolojik ajan olarak seçilmiştir 1). Etkinliği VISUAL I (aktif enfeksiyöz olmayan üveit) 5), VISUAL II (inaktif enfeksiyöz olmayan üveit) 7) ve SYCAMORE (JIA ilişkili üveit, MTX + adalimumab) 6) çalışmalarıyla kanıtlanmıştır. FDA ve EMA tarafından enfeksiyöz olmayan üveit için onaylanmıştır.
İnfliksimab (kimerik anti-TNF-α antikoru):
2007 yılında refrakter Behçet göz bulguları için sigorta kapsamına alınmıştır 4)
Uygulama: Remicade 5 mg/kg, 1-2 saat intravenöz infüzyon, 2 ayda bir
Yarılanma ömrü: 8-9,5 gün → Cerrahi öncesi 4 hafta ilaçsız dönem gerekir 4)
İnfüzyon reaksiyonuna (anafilaktoid) hazırlık: Antihistaminik, intravenöz kortikosteroid ve epinefrin hazır bulundurulmalıdır 4)
Birçok uzman (%81,9) ilacı 3-6 ay deneyip etkisiz olduğuna karar vererek bir sonraki ilaca geçmektedir1). FOCUS rehberinde de kortikosteroide bağımlı enfeksiyöz olmayan üveitte erken İMT başlanması önerilmektedir10).
Uzmanların %85,1’i birden fazla immünomodülatör ilacı birleştirmektedir; en yaygın kombinasyon metotreksat + adalimumabtır (%84,0)1).
QJaponya'da sigorta kapsamında olan biyolojik ajanlar hangileridir?
A
Japonya’da üveit için sigorta kapsamı olan başlıca biyolojik ajanlar şunlardır4):
İnfliksimab (Remicade): 2007’de onaylanmış, dirençli Behçet göz bulguları için endikedir.
Adalimumab: 2016’da onaylanmış, enfeksiyöz olmayan orta, arka ve panüveit için endikedir.
Tosilizumab ve etanersept: JİA ilişkili üveit için sigorta kapsamı vardır.
Hepsinin belirli endikasyon koşulları vardır, bu nedenle doktorunuza danışınız.
Metotreksat, dihidrofolat redüktazı inhibe ederek pürin nükleotidleri ve timidilat sentezini engeller, böylece DNA replikasyonu, onarımı ve hücre proliferasyonunu baskılar. Düşük dozlarda, hücre dışı adenozin salınımı yoluyla anti-inflamatuar etki gösterir; T hücre aktivasyonunu ve sitokin üretimini inhibe eder.
Siklosporin (Neoral), kalsinörini inhibe ederek T hücrelerinde IL-2 üretimini ve aktivasyonunu baskılar. Başlıca yan etkileri nefrotoksisite ve hipertansiyondur.
TNF-α (tümör nekroz faktörü alfa), göz içi inflamasyonun merkezinde yer alan bir sitokindir ve inflamatuar hücrelerin toplanması, aktivasyonu ve vasküler geçirgenliğin artmasına katkıda bulunur. Adalimumab (tam insan) ve infliksimab (kimerik), TNF-α’ya bağlanarak reseptörüne bağlanmasını engeller. İnfliksimab, adalimumaba kıyasla daha kolay anti-ilaç antikoru oluşturma eğilimindedir ve nötralizan antikorlar nedeniyle etkinin azalma riski nispeten daha yüksektir.
Anti-IL-6 Reseptör Antikorunun (Tosilizumab) Etki Mekanizması
Tosilizumab, IL-6 reseptörünü bloke ederek IL-6 sinyal iletimini inhibe eder ve göz içi inflamasyonu ile makula ödemini iyileştirir. Tedaviye dirençli üveitik makula ödeminde etkinliği bildirilmiştir9).
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)
Branford ve arkadaşları (2025) tarafından yayınlanan 53 ülkeden 221 uzmanın katıldığı anket, enfeksiyöz olmayan üveitte immünomodülatör tedavinin klinik uygulama modellerini uluslararası ölçekte ilk kez tanımlamıştır1). Bu çalışmanın, gelecekte göz doktorları için pratik bir klinik rehber olarak bilgi sağlaması beklenmektedir.
Anti-ilaç antikor izlemi ve ilaç çukur konsantrasyonu ölçümü (terapötik ilaç izlemi, TDM) teorik olarak çekici kişiselleştirme stratejileridir, ancak şu anda klinik çalışmalar terapötik ilaç izleminin klinik sonuçları iyileştirdiğini göstermemiştir ve günlük pratikte rutin kullanımı desteklenmemektedir.
Gen tedavisi sonrası üveitte immünomodülatör tedavi uygulaması
Oküler gen tedavisi (adeno-ilişkili viral vektör) sonrası gelişen immün ilişkili üveitte, metotreksatın steroidle tek başına kontrol edilemeyen kronik üveit ataklarının sıklığını ve şiddetini azalttığı bildirilmiştir2).
Branford JA, et al. IOIS report on systemic immunomodulatory drug treatment of non-infectious uveitis. Br J Ophthalmol. 2025;109(4):482–489.
Purdy R, John M, Bray A, et al. Gene Therapy-Associated Uveitis (GTAU): Understanding and mitigating the adverse immune response in retinal gene therapy. Prog Retin Eye Res. 2025;106:101354. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101354.
Jaffe GJ, Dick AD, Brézin AP, et al. Adalimumab in patients with active noninfectious uveitis (VISUAL I). N Engl J Med. 2016;375(10):932-943.
Ramanan AV, Dick AD, Jones AP, et al. Adalimumab plus methotrexate for uveitis in juvenile idiopathic arthritis (SYCAMORE). N Engl J Med. 2017;376(17):1637-1646.
Nguyen QD, Merrill PT, Jaffe GJ, et al. Adalimumab for prevention of uveitic flare in patients with inactive non-infectious uveitis controlled by corticosteroids (VISUAL II). Lancet. 2016;388(10050):1183-1192.
Kempen JH, Daniel E, Dunn JP, et al. Overall and cancer related mortality among patients with ocular inflammation treated with immunosuppressive drugs (SITE). BMJ. 2009;339:b2480.
Mesquida M, Molins B, Llorenç V, et al. Long-term effects of tocilizumab therapy for refractory uveitis-related macular edema. Ophthalmology. 2014;121(12):2380-2386.
Dick AD, Rosenbaum JT, Al-Dhibi HA, et al. Guidance on Non-Corticosteroid Systemic Immunomodulatory Therapy in Noninfectious Uveitis (FOCUS). Ophthalmology. 2018;125(5):757-773.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
