La terapia immunomodulante (TIM) è un termine generico per i trattamenti di risparmio steroideo utilizzati per le infiammazioni oculari non infettive dipendenti o resistenti agli steroidi. Comprende sia immunomodulatori convenzionali (metotrexato, azatioprina, ecc.) sia agenti biologici come gli inibitori del TNF-α (adalimumab, infliximab).
L’uveite non infettiva comprende un gruppo eterogeneo di malattie autoimmuni e autoinfiammatorie che, senza un trattamento adeguato, possono portare alla cecità. Si stima che il 70% dei pazienti con uveite subisca una riduzione della vista e che circa il 20% soddisfi i criteri di cecità legale entro una media di 3 anni 1).
Le linee guida per la gestione dell’uveite (2019) raccomandano il metotrexato come agente di risparmio steroideo di prima linea per l’uveite anteriore che persiste per più di 4 settimane ed è resistente ai colliri steroidei 3).
L’infliximab è stato approvato nel 2007 per i sintomi oculari refrattari della malattia di Behçet, e l’adalimumab nel 2016 per l’uveite non infettiva intermedia, posteriore e panuveite4).
QIn cosa differisce la terapia immunomodulante dagli steroidi?
A
Gli steroidi (glucocorticoidi) hanno un’azione rapida nella fase acuta, ma l’uso prolungato comporta numerosi effetti collaterali come cataratta sottocapsulare posteriore, glaucoma, osteoporosi, diabete e maggiore suscettibilità alle infezioni. La terapia immunomodulante viene utilizzata in parallelo o in alternativa agli steroidi, con l’obiettivo di «controllare l’infiammazione riducendo o sospendendo gli steroidi» (risparmio steroideo). Poiché l’effetto può richiedere settimane o mesi, all’inizio viene spesso associata agli steroidi.
La presenza di effetti collaterali a lungo termine degli steroidi (cataratta sottocapsulare posteriore, aumento della pressione intraoculare, glaucoma steroideo) è anche un fattore decisionale per iniziare la terapia immunomodulante.
QA quale dose di steroidi si deve considerare la terapia immunomodulante?
A
In generale, quando è necessaria una dose equivalente a 5-10 mg/die o più di prednisolone a lungo termine, è indicata una terapia immunomodulante come risparmiatore di steroidi. Nel campo delle uveiti, l’approccio di aggiungere una terapia immunomodulante per ridurre gli steroidi al di sotto di questa soglia è ampiamente adottato.
Malattie per le quali si raccomanda l'inizio precoce della terapia immunomodulante
Malattia di Behçet: La colchicina è il trattamento di prima linea. La somministrazione sistemica di steroidi è generalmente evitata a causa del rischio di scatenare attacchi infiammatori. Nei casi refrattari: infliximab (Remicade 5 mg/kg ogni 2 mesi) 3).
Malattia di Harada: Neoral 3 mg/kg/die in 2 dosi, si aggiunge ciclosporina. La continuazione a lungo termine della terapia immunomodulante influenza la prognosi visiva.
Oftalmia simpatica: La terapia immunomodulante precoce migliora la prognosi a lungo termine.
Coroidite serpiginosa: Progressiva, richiede l’inizio precoce della terapia immunomodulante.
Malattie per le quali la terapia immunomodulante è efficace
Prima dell’uso di inibitori del TNF (infliximab, adalimumab), è necessario uno screening di esclusione 4):
Esclusione della tubercolosi: test QFT o T-SPOT (obbligatorio), radiografia del torace/TC
Esclusione del virus dell’epatite B: test HBsAg, anti-HBc, anti-HBs (obbligatori)
Rischio di riattivazione dell’epatite B: in caso di positività agli anticorpi anti-HBc, considerare la profilassi antivirale
Il 68,8% dei pazienti in terapia immunomodulante è stato gestito in collaborazione con un reumatologo e nel 93,4% dei casi si è trattato di una collaborazione con un internista o un reumatologo pediatrico1).
QQuali esami sono necessari prima della somministrazione di un anti-TNF?
A
Prima della somministrazione di anti-TNF (infliximab, adalimumab) sono obbligatori l’esclusione della tubercolosi (Quantiferon/T-SPOT, radiografia del torace) e del virus dell’epatite B (HBsAg, anti-HBc, anti-HBs)4). Anamnesi di infezioni attive o gravi costituisce controindicazione. Inoltre, è necessario verificare la presenza di tumori maligni o malattie demielinizzanti.
Il 76,9% degli specialisti inizia con prednisolone 1 mg/kg e il 93,7% inizia la riduzione entro un massimo di 4 settimane1). Nella malattia di Behçet, la somministrazione sistemica di steroidi comporta il rischio di scatenare attacchi infiammatori e viene generalmente evitata.
Metotrexato (MTX) è il farmaco convenzionale più ampiamente utilizzato; il 98,2% degli specialisti ne ha esperienza secondo un’indagine internazionale1).
Dosaggio: 7,5–25 mg una volta a settimana (orale o sottocutanea)
Integrazione di acido folico: necessaria 1 mg/die di acido folico
Principali effetti collaterali: nausea, disturbi epatici, tossicità midollare, polmonite interstiziale3)
Esempi di prescrizione per malattia (dalle linee guida per il trattamento dell’uveite):
Malattia di Behçet: colchicina 0,5–1,5 mg/die (di solito 1 mg/die, non rimborsabile) per via orale per sopprimere gli attacchi infiammatori3). Se la colchicina è insufficiente, Neoral 5 mg/kg/die in due dosi. Nei casi gravi o refrattari, infliximab 5 mg/kg in infusione endovenosa di 1–2 ore ogni 2 mesi.
Malattia di Harada: Neoral 3 mg/kg/die in 2 dosi (180 mg/die per peso 60 kg). Necessario monitoraggio regolare del trough, suscettibilità alle infezioni e funzionalità renale/epatica.
Uveite intermedia: Neoral 3–5 mg/kg/die in 2 dosi, o MTX 2 mg ogni 12 ore per 3 volte (ripetere settimanalmente).
Altri dati sull’uso di farmaci convenzionali (indagine internazionale) 1):
Adalimumab (anticorpo monoclonale anti-TNF-α completamente umano) è scelto come biologico di prima linea dal 97,7% in un’indagine internazionale 1). L’efficacia è stata stabilita dagli studi VISUAL I (uveite non infettiva attiva) 5), VISUAL II (uveite non infettiva inattiva) 7) e SYCAMORE (uveite associata ad AJI, MTX + adalimumab) 6). Approvato da FDA ed EMA per l’uveite non infettiva.
Emivita: circa 14 giorni → necessaria sospensione preoperatoria di 3–4 settimane 4)
Somministrazione: 40 mg per via sottocutanea ogni due settimane
Altri agenti biologici utilizzati 1):
Tocilizumab (anticorpo anti-recettore dell’IL-6): il 58,8% ha esperienza d’uso. Approvato per l’uveite associata ad artrite idiopatica giovanile (AIG) 3)
Rituximab (anticorpo anti-CD20): il 62,9% ha esperienza d’uso
Etanercept: Approvato per l’uveite associata ad AIG
La maggior parte degli specialisti (81,9%) prova un farmaco per 3-6 mesi prima di considerarlo inefficace e passare al successivo 1). Anche le linee guida FOCUS raccomandano l’inizio precoce della IMT nell’uveite non infettivacorticosteroide-dipendente 10).
L’85,1% degli specialisti combina più farmaci immunomodulatori, la combinazione più comune è metotrexato + adalimumab (84,0%) 1).
QQuali agenti biologici sono coperti dall'assicurazione in Giappone?
A
I principali agenti biologici approvati in Giappone per l’uveite sono i seguenti 4):
Infliximab (Remicade): approvato nel 2007 per i sintomi oculari refrattari della malattia di Behçet.
Adalimumab: approvato nel 2016 per l’uveite non infettiva intermedia, posteriore e panuveite.
Tocilizumab ed etanercept: approvati per l’uveite associata ad AIG.
Tutti hanno condizioni di indicazione, si prega di consultare il proprio medico.
Il metotrexato inibisce la diidrofolato reduttasi, bloccando la sintesi dei nucleotidi purinici e della timidilato, sopprimendo così la replicazione, la riparazione del DNA e la proliferazione cellulare. A basse dosi, prevale l’effetto antinfiammatorio mediato dal rilascio di adenosina extracellulare, inibendo l’attivazione dei linfociti T e la produzione di citochine.
La colchicina inibisce la polimerizzazione della tubulina e sopprime la funzione dei neutrofili, riducendo gli attacchi infiammatori nella malattia di Behçet.
Meccanismo d’azione degli inibitori della calcineurina
La ciclosporina (Neoral) inibisce la calcineurina, sopprimendo la produzione di IL-2 e l’attivazione dei linfociti T. Nefrotossicità e ipertensione sono i principali effetti collaterali.
Il TNF-α (fattore di necrosi tumorale alfa) è una citochina centrale dell’infiammazione intraoculare, contribuendo al reclutamento e all’attivazione delle cellule infiammatorie e all’aumento della permeabilità vascolare. Adalimumab (completamente umano) e infliximab (chimerico) si legano al TNF-α e ne bloccano il legame con il recettore. Infliximab è più incline di adalimumab a indurre la formazione di anticorpi anti-farmaco, con un rischio relativamente più elevato di riduzione dell’efficacia a causa di anticorpi neutralizzanti.
Tocilizumab blocca il recettore dell’IL-6, inibendo la segnalazione dell’IL-6, migliorando così l’infiammazione intraoculare e l’edema maculare. È stata riportata l’efficacia nell’edema maculare uveitico refrattario9).
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
L’indagine condotta da Branford et al. (2025) su 221 specialisti in 53 paesi ha permesso di cogliere per la prima volta a livello internazionale i pattern clinici reali della terapia immunomodulante per l’uveite non infettiva1). Ci si aspetta che questo studio fornisca informazioni pratiche come guida clinica per gli oftalmologi.
Potenziale del monitoraggio terapeutico dei farmaci
Il monitoraggio degli anticorpi anti-farmaco e la misurazione delle concentrazioni trough (monitoraggio terapeutico dei farmaci, TDM) sono strategie di personalizzazione teoricamente interessanti, ma attualmente gli studi clinici non hanno dimostrato che il TDM migliori gli esiti clinici, e il suo uso routinario nella pratica quotidiana non è supportato.
Applicazione della terapia immunomodulante all’uveite post-terapia genica
Nell’uveite immuno-mediata che insorge dopo terapia genica oftalmica (vettore virale adeno-associato), è stato riportato che il metotrexato riduce la frequenza e la gravità delle recidive di uveite cronica difficile da controllare con i soli steroidi2).
Branford JA, et al. IOIS report on systemic immunomodulatory drug treatment of non-infectious uveitis. Br J Ophthalmol. 2025;109(4):482–489.
Purdy R, John M, Bray A, et al. Gene Therapy-Associated Uveitis (GTAU): Understanding and mitigating the adverse immune response in retinal gene therapy. Prog Retin Eye Res. 2025;106:101354. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101354.
Jaffe GJ, Dick AD, Brézin AP, et al. Adalimumab in patients with active noninfectious uveitis (VISUAL I). N Engl J Med. 2016;375(10):932-943.
Ramanan AV, Dick AD, Jones AP, et al. Adalimumab plus methotrexate for uveitis in juvenile idiopathic arthritis (SYCAMORE). N Engl J Med. 2017;376(17):1637-1646.
Nguyen QD, Merrill PT, Jaffe GJ, et al. Adalimumab for prevention of uveitic flare in patients with inactive non-infectious uveitis controlled by corticosteroids (VISUAL II). Lancet. 2016;388(10050):1183-1192.
Kempen JH, Daniel E, Dunn JP, et al. Overall and cancer related mortality among patients with ocular inflammation treated with immunosuppressive drugs (SITE). BMJ. 2009;339:b2480.
Mesquida M, Molins B, Llorenç V, et al. Long-term effects of tocilizumab therapy for refractory uveitis-related macular edema. Ophthalmology. 2014;121(12):2380-2386.
Dick AD, Rosenbaum JT, Al-Dhibi HA, et al. Guidance on Non-Corticosteroid Systemic Immunomodulatory Therapy in Noninfectious Uveitis (FOCUS). Ophthalmology. 2018;125(5):757-773.
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