Liệu pháp điều hòa miễn dịch (IMT) cho viêm mắt

Những điểm chính trong nháy mắt

Tóm tắt về bệnh này

• Liệu pháp điều hòa miễn dịch (IMT) là một chiến lược điều trị nhằm giảm hoặc thay thế steroid trong viêm mắt không nhiễm trùng đe dọa thị lực.
• Trong một cuộc khảo sát quốc tế với 221 bác sĩ chuyên khoa viêm màng bồ đào từ 53 quốc gia, methotrexate là thuốc thông thường được sử dụng nhiều nhất (57,0%), và adalimumab là thuốc sinh học được sử dụng nhiều nhất (98,6%) ¹⁾.
• Các chỉ định chính để bắt đầu IMT là “kiểm soát không đầy đủ với steroid đường uống” (94,1%), “chẩn đoán bệnh cụ thể” (89,1%) và “không dung nạp steroid” (84,2%) ¹⁾.
• Sự kết hợp giữa methotrexate và adalimumab là sự kết hợp thường được sử dụng nhất, được 84,0% tổng số người trả lời áp dụng ¹⁾.
• Infliximab đã được phê duyệt vào năm 2007 cho các triệu chứng mắt kháng trị trong bệnh Behçet, và adalimumab đã được phê duyệt vào năm 2016 cho viêm màng bồ đào trung gian, sau và toàn bộ không nhiễm trùng ⁴⁾.
• Trước khi dùng thuốc ức chế TNF, bắt buộc phải sàng lọc loại trừ bệnh lao và virus viêm gan B ⁴⁾.

1. Liệu pháp điều hòa miễn dịch (IMT) cho viêm mắt là gì?

Liệu pháp điều hòa miễn dịch (Immunomodulatory Therapy; IMT) là một thuật ngữ chung cho các phương pháp điều trị tiết kiệm steroid được sử dụng trong viêm mắt không nhiễm trùng phụ thuộc hoặc kháng steroid. Nó bao gồm nhiều loại thuốc điều hòa miễn dịch thông thường (như methotrexate, azathioprine) đến các tác nhân sinh học như thuốc ức chế TNF-α (adalimumab, infliximab).

Viêm màng bồ đào không nhiễm trùng là một nhóm bệnh tự miễn và tự viêm đa dạng, có thể dẫn đến mù lòa nếu không được điều trị thích hợp. Ước tính có 70% bệnh nhân viêm màng bồ đào bị giảm thị lực và khoảng 20% đáp ứng tiêu chuẩn mù lòa hợp pháp trong vòng trung bình 3 năm ¹⁾.

Hướng dẫn thực hành về viêm màng bồ đào (2019) khuyến cáo methotrexate là lựa chọn đầu tiên của thuốc tiết kiệm steroid cho viêm màng bồ đào trước kéo dài hơn 4 tuần và kháng với thuốc nhỏ steroid ³⁾.

Infliximab đã được phê duyệt vào năm 2007 cho các triệu chứng mắt kháng trị trong bệnh Behçet, và adalimumab đã được phê duyệt vào năm 2016 cho viêm màng bồ đào trung gian, sau và toàn bộ không nhiễm trùng ⁴⁾.

Q Liệu pháp điều hòa miễn dịch khác với steroid như thế nào?

A

Steroid (glucocorticoid) có tác dụng nhanh trong giai đoạn cấp tính, nhưng sử dụng lâu dài gây ra nhiều tác dụng phụ như đục thủy tinh thể dưới bao sau, glôcôm, loãng xương, đái tháo đường và tăng tính nhạy cảm với nhiễm trùng. Liệu pháp điều hòa miễn dịch được sử dụng song song hoặc thay thế cho steroid, với mục tiêu “kiểm soát viêm trong khi giảm hoặc ngừng steroid” (tiết kiệm steroid). Vì cần vài tuần đến vài tháng để phát huy tác dụng, nên thường được sử dụng cùng với steroid lúc ban đầu.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Phàn nàn chính của bệnh nhân đủ điều kiện điều trị điều hòa miễn dịch xuất phát từ bệnh nền.

• Giảm thị lực: do phù hoàng điểm hoặc đục dịch kính.
• Nhìn mờ và ruồi bay: thường gặp trong viêm màng bồ đào trước và trung gian.
• Sợ ánh sáng và đau mắt: liên quan đến viêm màng bồ đào trước hoạt động.
• Nhìn méo mó: do viêm hoặc phù hoàng điểm.

Dấu hiệu lâm sàng

Dấu hiệu	Nội dung đánh giá
Thị lực	Điểm viêm theo tiêu chí SUN và thay đổi thị lực
Khám đèn khe	Flare tiền phòng, tế bào, và tủa giác mạc sau
Dịch kính	Mức độ đục (mức độ viêm dịch kính)
Đáy mắt và OCT	Phù hoàng điểm, viêm màng bồ đào, phù gai thị

Sự có hay không có tác dụng phụ lâu dài của steroid (đục thủy tinh thể dưới bao sau, tăng nhãn áp, glôcôm do steroid) cũng là yếu tố quyết định bắt đầu liệu pháp điều hòa miễn dịch.

Q Ở liều steroid nào thì cân nhắc liệu pháp điều hòa miễn dịch?

A

Nhìn chung, nếu cần dùng prednisolone liều 5-10 mg/ngày hoặc cao hơn trong thời gian dài, liệu pháp điều hòa miễn dịch để thay thế steroid được chỉ định. Trong lĩnh vực viêm màng bồ đào, cách tiếp cận bổ sung liệu pháp điều hòa miễn dịch để giảm steroid xuống dưới ngưỡng này được áp dụng rộng rãi.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Bệnh Nền Cần Liệu pháp Điều hòa Miễn dịch

Bệnh Khuyến cáo Bắt đầu Liệu pháp Điều hòa Miễn dịch Sớm

Bệnh Behçet: Colchicine là lựa chọn đầu tiên. Tránh dùng steroid toàn thân về nguyên tắc do nguy cơ kích hoạt cơn viêm. Trường hợp kháng trị, dùng infliximab (Remicade 5 mg/kg mỗi 2 tháng) ³⁾.

Bệnh Harada: Thêm cyclosporine liều 3 mg/kg/ngày chia 2 lần. Tiếp tục liệu pháp điều hòa miễn dịch dài hạn quyết định tiên lượng thị lực.

Viêm mắt giao cảm: Liệu pháp điều hòa miễn dịch sớm cải thiện tiên lượng lâu dài.

Viêm màng bồ đào dạng rắn: Tiến triển và cần bắt đầu liệu pháp điều hòa miễn dịch sớm.

Bệnh Mà Liệu pháp Điều hòa Miễn dịch Có Hiệu quả

Viêm màng bồ đào liên quan viêm khớp tự phát thiếu niên: NSAID, steroid, MTX, tocilizumab (bảo hiểm chi trả), etanercept (bảo hiểm chi trả). MTX + adalimumab có hiệu quả (thử nghiệm SYCAMORE) ¹⁾⁶⁾.

Viêm màng bồ đào dương tính HLA-B27: Methotrexate là lựa chọn đầu tiên (80,1%) ¹⁾.

Liên quan đến sarcoidosis: Methotrexate là lựa chọn đầu tiên (62,4%)¹⁾.

Bệnh lý hắc võng mạc Birdshot: Mycophenolate là lựa chọn đầu tiên¹⁾.

Viêm màng bồ đào trung gian: Neoral 3–5 mg/kg/ngày chia 2 lần, hoặc MTX 2 mg mỗi 12 giờ, 3 lần mỗi tuần.

Những Điều Quan Trọng Trước Khi Bắt Đầu Điều Trị

Trước khi bắt đầu liệu pháp điều hòa miễn dịch, hãy xác nhận những điều sau:

• Loại trừ nhiễm lao và nấm hoạt động (thực hiện xét nghiệm Quantiferon cho tất cả bệnh nhân)¹⁾
• Không có bất thường trong xét nghiệm máu (công thức máu toàn phần, chức năng gan thận)
• Sự đồng ý có hiểu biết đầy đủ từ bệnh nhân (giải thích nguy cơ nhiễm trùng và nguy cơ khối u ác tính hiếm gặp)
• Xác nhận tính an toàn của thuốc cho bệnh nhân đang mang thai hoặc có kế hoạch mang thai
• Xác nhận chống chỉ định tiêm vắc-xin sống

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm (Sàng lọc Trước Khi Dùng Thuốc)

Tiêu chí Chỉ định Liệu pháp Điều hòa Miễn dịch

Các tiêu chí được đề cập nhiều nhất trong các khảo sát quốc tế về chỉ định bắt đầu liệu pháp điều hòa miễn dịch như sau¹⁾:

1. Kiểm soát không đầy đủ với corticosteroid đường uống (94,1%)
2. Chẩn đoán bệnh cụ thể (89,1%)
3. Không dung nạp corticosteroid đường uống (84,2%)
4. Chống chỉ định corticosteroid tại chỗ mắt (quanh nhãn cầu/nội nhãn) (71,9%)

Sàng lọc trước điều trị (cho tất cả các trường hợp)

Trong khảo sát quốc tế, tất cả 221 bệnh nhân (100%) đều được sàng lọc trước điều trị ¹⁾.

Hạng mục xét nghiệm	Tỷ lệ thực hiện
Xét nghiệm hóa sinh máu	98,2%
Xét nghiệm máu tổng quát	93,7%
Xét nghiệm Quantiferon	88,7%

Sàng lọc bổ sung trước khi sử dụng thuốc ức chế TNF

Trước khi sử dụng thuốc ức chế TNF (infliximab, adalimumab), cần sàng lọc loại trừ sau ⁴⁾:

• Loại trừ lao: Xét nghiệm QFT hoặc T-SPOT (bắt buộc), chụp X-quang ngực hoặc CT
• Loại trừ viêm gan B: Xét nghiệm HBsAg, kháng thể HBc, kháng thể HBs (bắt buộc)
• Nguy cơ tái hoạt viêm gan B: Ở bệnh nhân dương tính với kháng thể HBc, cân nhắc dự phòng kháng virus

68,8% bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp điều hòa miễn dịch được quản lý phối hợp với bác sĩ chuyên khoa thấp khớp, và 93,4% trong số đó hợp tác với bác sĩ nội khoa hoặc thấp khớp nhi khoa¹⁾.

Q Cần những xét nghiệm nào trước khi dùng thuốc ức chế TNF?

A

Trước khi dùng thuốc ức chế TNF (infliximab, adalimumab), bắt buộc phải loại trừ lao (Quantiferon/T-SPOT, X-quang ngực) và loại trừ viêm gan B (HBsAg, kháng thể HBc, kháng thể HBs)⁴⁾. Chống chỉ định khi có nhiễm trùng hoạt động hoặc tiền sử nhiễm trùng nặng. Ngoài ra, cần kiểm tra tiền sử khối u ác tính và bệnh mất myelin.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Dùng corticosteroid toàn thân

76,9% chuyên gia bắt đầu với prednisolone liều khởi đầu 1 mg/kg, và 93,7% bắt đầu giảm liều trong vòng tối đa 4 tuần¹⁾. Trong bệnh Behçet, dùng corticosteroid toàn thân có nguy cơ kích hoạt các đợt viêm, do đó về nguyên tắc cần tránh.

Thuốc điều hòa miễn dịch thông thường

Methotrexate (MTX) là thuốc thông thường được sử dụng rộng rãi nhất; khảo sát quốc tế cho thấy 98,2% chuyên gia có kinh nghiệm sử dụng¹⁾.

• Liều dùng: 7,5–25 mg mỗi tuần một lần (uống hoặc tiêm dưới da)
• Bổ sung acid folic: Cần bổ sung acid folic 1 mg/ngày
• Tác dụng phụ chính: Buồn nôn, rối loạn chức năng gan, độc tính tủy xương, viêm phổi kẽ³⁾

Ví dụ đơn thuốc theo bệnh (từ Hướng dẫn điều trị viêm màng bồ đào):

• Bệnh Behçet: Colchicine 0,5–1,5 mg/ngày (thường 1 mg/ngày, ngoài chỉ định bảo hiểm) uống để ức chế các đợt viêm³⁾. Nếu colchicine không đủ hiệu quả, dùng Neoral 5 mg/kg/ngày chia 2 lần. Trường hợp nặng và kháng trị, dùng Remicade 5 mg/kg truyền tĩnh mạch trong 1–2 giờ mỗi 2 tháng.
• Bệnh Harada: Neoral 3 mg/kg/ngày chia 2 lần (180 mg/ngày với cân nặng 60 kg). Cần đo nồng độ đáy định kỳ, theo dõi tính dễ nhiễm trùng và rối loạn chức năng gan thận.
• Viêm màng bồ đào trung gian: Neoral 3-5 mg/kg/ngày chia 2 lần, hoặc MTX 2 mg mỗi 12 giờ 3 lần (lặp lại hàng tuần).

Tình hình sử dụng các thuốc thông thường khác (khảo sát quốc tế) ¹⁾:

• Azathioprine: 89,6% đã từng sử dụng
• Mycophenolate: 86,9% đã từng sử dụng
• Cyclosporine: 76,0% đã từng sử dụng

Thuốc sinh học

Adalimumab (kháng thể đơn dòng kháng TNF-α hoàn toàn ở người) được 97,7% lựa chọn là thuốc sinh học đầu tay trong khảo sát quốc tế ¹⁾. Hiệu quả đã được xác lập qua các thử nghiệm VISUAL I (viêm màng bồ đào không nhiễm trùng hoạt động) ⁵⁾, VISUAL II (viêm màng bồ đào không nhiễm trùng không hoạt động) ⁷⁾ và SYCAMORE (viêm màng bồ đào liên quan JIA với MTX + adalimumab) ⁶⁾. Đã được FDA và EMA phê duyệt cho viêm màng bồ đào không nhiễm trùng.

Infliximab (kháng thể đơn dòng kháng TNF-α dạng khảm):

• Được bảo hiểm chấp thuận cho triệu chứng mắt kháng trị của bệnh Behçet vào năm 2007 ⁴⁾
• Cách dùng: Remicade 5 mg/kg, truyền tĩnh mạch 1-2 giờ, mỗi 2 tháng
• Thời gian bán thải: 8-9,5 ngày → cần ngừng thuốc 4 tuần trước phẫu thuật ⁴⁾
• Chuẩn bị cho phản ứng truyền (dạng phản vệ): chuẩn bị thuốc kháng histamine, corticosteroid tĩnh mạch và epinephrine ⁴⁾

Thông tin thực tế về adalimumab:

• Thời gian bán thải: khoảng 14 ngày → cần ngừng thuốc 3-4 tuần trước phẫu thuật ⁴⁾
• Cách dùng: 40 mg tiêm dưới da mỗi hai tuần

Các sinh phẩm khác được sử dụng¹⁾:

• Tocilizumab (kháng thể kháng thụ thể IL-6): 58,8% có kinh nghiệm sử dụng. Có chỉ định bảo hiểm cho viêm màng bồ đào liên quan đến JIA³⁾
• Rituximab (kháng thể kháng CD20): 62,9% có kinh nghiệm sử dụng
• Etanercept: Có chỉ định bảo hiểm cho viêm màng bồ đào liên quan đến JIA

Thời gian dùng thử và chuyển đổi thuốc

Hầu hết các chuyên gia (81,9%) dùng thử thuốc trong 3–6 tháng trước khi kết luận không hiệu quả và chuyển sang thuốc tiếp theo¹⁾. Hướng dẫn FOCUS cũng khuyến cáo bắt đầu IMT sớm ở viêm màng bồ đào không nhiễm trùng phụ thuộc corticosteroid¹⁰⁾.

Liệu pháp phối hợp

85,1% chuyên gia kết hợp nhiều thuốc điều hòa miễn dịch, và phối hợp phổ biến nhất là methotrexate + adalimumab (84,0%)¹⁾.

Lưu ý trong điều trị

Thuốc ức chế TNF đã được báo cáo trong nghiên cứu SITE làm tăng đáng kể tỷ lệ tử vong chung và tử vong liên quan đến ung thư⁸⁾, do đó cần thận trọng hơn so với các thuốc ức chế miễn dịch khác.

Infliximab và adalimumab chống chỉ định ở bệnh nhân bị đa xơ cứng hoặc tổn thương khử myelin¹⁾.

Khoảng cách tiêu chuẩn để tầm soát độc tính thuốc ở viêm màng bồ đào không hoạt động là 6–12 tuần một lần¹⁾.

Q Những sinh phẩm nào được bảo hiểm chi trả tại Nhật Bản?

A

Các sinh phẩm chính có chỉ định bảo hiểm cho viêm màng bồ đào tại Nhật Bản như sau⁴⁾: Infliximab (Remicade): Được phê duyệt năm 2007, chỉ định cho triệu chứng mắt kháng trị trong bệnh Behçet. Adalimumab: Được phê duyệt năm 2016, chỉ định cho viêm màng bồ đào trung gian, sau và toàn bộ không nhiễm trùng. Tocilizumab và etanercept: Có chỉ định bảo hiểm cho viêm màng bồ đào liên quan đến JIA. Tất cả đều có điều kiện chỉ định, vui lòng xác nhận với bác sĩ điều trị.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế bệnh sinh chi tiết

Cơ chế tác dụng của Methotrexate

Methotrexate ức chế enzyme dihydrofolate reductase, cản trở quá trình tổng hợp nucleotide purine và thymidylate, từ đó ức chế sao chép, sửa chữa DNA và tăng sinh tế bào. Ở liều thấp, tác dụng chính là chống viêm thông qua giải phóng adenosine ngoại bào, ức chế hoạt hóa tế bào T và sản xuất cytokine.

Cơ chế tác dụng của Colchicine

Colchicine ức chế sự trùng hợp tubulin và ức chế chức năng bạch cầu trung tính, từ đó làm giảm các cơn viêm trong bệnh Behçet.

Cơ chế tác dụng của thuốc ức chế Calcineurin

Cyclosporine (Neoral) ức chế calcineurin, ngăn chặn sản xuất IL-2 và hoạt hóa tế bào T. Tác dụng phụ chính là độc thận và tăng huyết áp.

Cơ chế tác dụng của thuốc ức chế TNF-α

TNF-α (yếu tố hoại tử khối u alpha) là cytokine trung tâm trong viêm nội nhãn, góp phần vào việc huy động, hoạt hóa tế bào viêm và tăng tính thấm mạch máu. Adalimumab (người hoàn toàn) và infliximab (chimera) gắn kết với TNF-α và ức chế sự gắn kết của nó với thụ thể. Infliximab có xu hướng tạo kháng thể kháng thuốc cao hơn adalimumab, do đó nguy cơ giảm hiệu quả do kháng thể trung hòa tương đối cao hơn.

Cơ chế tác dụng của kháng thể kháng thụ thể IL-6 (Tocilizumab)

Tocilizumab ngăn chặn thụ thể IL-6, ức chế truyền tín hiệu IL-6, cải thiện viêm nội nhãn và phù hoàng điểm. Hiệu quả của nó đã được báo cáo trong phù hoàng điểm do viêm màng bồ đào kháng trị ⁹⁾.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (Báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Dành cho bệnh nhân: Vui lòng đọc

Nội dung sau đây hiện đang trong giai đoạn nghiên cứu hoặc thử nghiệm lâm sàng, không phải là điều trị tiêu chuẩn có sẵn tại các bệnh viện thông thường. Đây là thông tin tham khảo dành cho chuyên gia về các phát triển y tế trong tương lai.

Ý nghĩa của Khảo sát Thực tế Quốc tế (Branford et al. 2025)

Khảo sát 221 bác sĩ chuyên khoa từ 53 quốc gia do Branford và cộng sự (2025) công bố là nghiên cứu quốc tế đầu tiên xác định các mô hình thực hành lâm sàng của liệu pháp điều hòa miễn dịch cho viêm màng bồ đào không nhiễm trùng ¹⁾. Nghiên cứu này được kỳ vọng sẽ cung cấp thông tin thực tiễn như một hướng dẫn lâm sàng cho các bác sĩ nhãn khoa trong tương lai.

Khả năng Theo dõi Thuốc

Theo dõi kháng thể kháng thuốc và đo nồng độ đáy của thuốc (theo dõi thuốc điều trị, TDM) về mặt lý thuyết là các chiến lược cá nhân hóa hấp dẫn, nhưng hiện tại các thử nghiệm lâm sàng chưa cho thấy TDM cải thiện kết quả lâm sàng, do đó việc sử dụng thường quy trong thực hành hàng ngày không được ủng hộ.

Ứng dụng Liệu pháp Điều hòa Miễn dịch cho Viêm màng bồ đào Sau Liệu pháp Gen

Trong viêm màng bồ đào liên quan đến miễn dịch xảy ra sau liệu pháp gen nhãn khoa (vector virus liên quan đến adeno), methotrexate đã được báo cáo làm giảm tần suất và mức độ nghiêm trọng của các đợt tái phát viêm màng bồ đào mạn tính khó kiểm soát chỉ với steroid ²⁾.

---

8. Tài liệu tham khảo

1. Branford JA, et al. IOIS report on systemic immunomodulatory drug treatment of non-infectious uveitis. Br J Ophthalmol. 2025;109(4):482–489.
2. Purdy R, John M, Bray A, et al. Gene Therapy-Associated Uveitis (GTAU): Understanding and mitigating the adverse immune response in retinal gene therapy. Prog Retin Eye Res. 2025;106:101354. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101354.
3. ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌 2019;123(6):635-696（MTX・CsA・アザチオプリン・TNF阻害薬の使用指針）
4. 日本眼炎症学会/日本リウマチ学会. 非感染性ぶどう膜炎に対するTNF阻害薬使用指針および安全対策マニュアル（改訂第2版）2019年版.
5. Jaffe GJ, Dick AD, Brézin AP, et al. Adalimumab in patients with active noninfectious uveitis (VISUAL I). N Engl J Med. 2016;375(10):932-943.
6. Ramanan AV, Dick AD, Jones AP, et al. Adalimumab plus methotrexate for uveitis in juvenile idiopathic arthritis (SYCAMORE). N Engl J Med. 2017;376(17):1637-1646.
7. Nguyen QD, Merrill PT, Jaffe GJ, et al. Adalimumab for prevention of uveitic flare in patients with inactive non-infectious uveitis controlled by corticosteroids (VISUAL II). Lancet. 2016;388(10050):1183-1192.
8. Kempen JH, Daniel E, Dunn JP, et al. Overall and cancer related mortality among patients with ocular inflammation treated with immunosuppressive drugs (SITE). BMJ. 2009;339:b2480.
9. Mesquida M, Molins B, Llorenç V, et al. Long-term effects of tocilizumab therapy for refractory uveitis-related macular edema. Ophthalmology. 2014;121(12):2380-2386.
10. Dick AD, Rosenbaum JT, Al-Dhibi HA, et al. Guidance on Non-Corticosteroid Systemic Immunomodulatory Therapy in Noninfectious Uveitis (FOCUS). Ophthalmology. 2018;125(5):757-773.