Terapi Imunomodulator (IMT) untuk Peradangan Mata

Poin-poin penting secara sekilas

Ringkasan penyakit ini

• Terapi imunomodulator (IMT) adalah strategi pengobatan untuk mengurangi atau menggantikan steroid pada peradangan mata non-infeksi yang mengancam penglihatan.
• Dalam survei internasional terhadap 221 dokter spesialis uveitis dari 53 negara, metotreksat adalah obat konvensional yang paling banyak digunakan (57,0%), dan adalimumab adalah obat biologis yang paling banyak digunakan (98,6%) ¹⁾.
• Indikasi utama untuk memulai IMT adalah “kontrol tidak memadai dengan steroid oral” (94,1%), “diagnosis penyakit tertentu” (89,1%), dan “intoleransi steroid” (84,2%) ¹⁾.
• Kombinasi metotreksat dan adalimumab adalah kombinasi yang paling sering digunakan, diadopsi oleh 84,0% dari seluruh responden ¹⁾.
• Infliximab mendapat persetujuan pada tahun 2007 untuk gejala mata refrakter pada penyakit Behçet, dan adalimumab mendapat persetujuan pada tahun 2016 untuk uveitis non-infeksi intermediet, posterior, dan panuveitis ⁴⁾.
• Sebelum pemberian inhibitor TNF, skrining eksklusi untuk tuberkulosis dan virus hepatitis B wajib dilakukan ⁴⁾.

1. Apa itu Terapi Imunomodulator (IMT) untuk Peradangan Mata?

Terapi Imunomodulator (Immunomodulatory Therapy; IMT) adalah istilah umum untuk pengobatan penghemat steroid yang digunakan pada peradangan mata non-infeksi yang bergantung atau resisten terhadap steroid. Ini mencakup berbagai macam obat imunomodulator konvensional (seperti metotreksat, azatioprin) hingga agen biologis seperti inhibitor TNF-α (adalimumab, infliximab).

Uveitis non-infeksi adalah kelompok penyakit autoimun dan autoinflamasi yang beragam, yang dapat menyebabkan kebutaan tanpa pengobatan yang tepat. Diperkirakan 70% pasien uveitis mengalami penurunan penglihatan, dan sekitar 20% memenuhi kriteria kebutaan hukum dalam waktu rata-rata 3 tahun ¹⁾.

Pedoman Praktik Uveitis (2019) merekomendasikan metotreksat sebagai pilihan pertama agen penghemat steroid untuk uveitis anterior yang berlangsung lebih dari 4 minggu dan resisten terhadap tetes steroid ³⁾.

Infliximab mendapat persetujuan pada tahun 2007 untuk gejala mata refrakter pada penyakit Behçet, dan adalimumab mendapat persetujuan pada tahun 2016 untuk uveitis non-infeksi intermediet, posterior, dan panuveitis ⁴⁾.

Q Apa perbedaan terapi imunomodulator dengan steroid?

A

Steroid (glukokortikoid) memiliki efek cepat pada fase akut, tetapi penggunaan jangka panjang menyebabkan berbagai efek samping seperti katarak subkapsular posterior, glaukoma, osteoporosis, diabetes, dan peningkatan kerentanan terhadap infeksi. Terapi imunomodulator digunakan bersamaan dengan steroid atau sebagai pengganti, dengan tujuan “mengendalikan peradangan sambil mengurangi atau menghentikan steroid” (penghemat steroid). Karena efeknya membutuhkan waktu beberapa minggu hingga bulan untuk muncul, sering digunakan bersama steroid pada awalnya.

2. Gejala Utama dan Temuan Klinis

Gejala Subjektif

Keluhan utama pasien yang memenuhi syarat untuk terapi imunomodulator berasal dari penyakit yang mendasarinya.

• Penurunan penglihatan: akibat edema makula atau kekeruhan vitreus.
• Penglihatan kabur dan floaters: sering dikeluhkan pada uveitis anterior dan intermediate.
• Fotofobia dan nyeri mata: terkait dengan uveitis anterior aktif.
• Metamorfopsia: akibat peradangan atau edema makula.

Temuan Klinis

Temuan	Isi Penilaian
Ketajaman penglihatan	Skor inflamasi berdasarkan kriteria SUN dan perubahan ketajaman penglihatan
Pemeriksaan slit-lamp	Flare sel bilik anterior, sel, dan endapan kornea posterior
Vitreus	Derajat kekeruhan (tingkat vitritis)
Fundus dan OCT	Edema makula, koroiditis, edema papil

Ada tidaknya efek samping jangka panjang steroid (katarak subkapsular posterior, peningkatan tekanan intraokular, glaukoma steroid) juga menjadi pertimbangan dalam memulai terapi imunomodulator.

Q Pada dosis steroid berapa terapi imunomodulator dipertimbangkan?

A

Secara umum, jika diperlukan prednisolon dosis 5-10 mg/hari atau lebih dalam jangka panjang, terapi imunomodulator sebagai pengganti steroid diindikasikan. Dalam bidang uveitis, pendekatan menambahkan terapi imunomodulator untuk mengurangi steroid hingga di bawah ambang batas ini banyak diadopsi.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Latar Belakang Penyakit yang Memerlukan Terapi Imunomodulator

Penyakit yang Direkomendasikan untuk Memulai Terapi Imunomodulator Dini

Penyakit Behçet: Kolchisin adalah pilihan pertama. Pemberian steroid sistemik dihindari pada prinsipnya karena risiko memicu serangan inflamasi. Pada kasus refrakter, digunakan infliximab (Remicade 5 mg/kg setiap 2 bulan) ³⁾.

Penyakit Harada: Siklosporin ditambahkan dengan dosis 3 mg/kg/hari dibagi 2 dosis. Kelanjutan terapi imunomodulator jangka panjang menentukan prognosis visual.

Oftalmia simpatika: Terapi imunomodulator dini memperbaiki prognosis jangka panjang.

Koroiditis serpiginosa: Progresif dan memerlukan terapi imunomodulator dini.

Penyakit di Mana Terapi Imunomodulator Efektif

Uveitis terkait artritis idiopatik juvenil: OAINS, steroid, MTX, tosilizumab (ditanggung asuransi), etanersept (ditanggung asuransi). MTX + adalimumab efektif (uji SYCAMORE) ¹⁾⁶⁾.

Uveitis HLA-B27 positif: Metotreksat adalah pilihan pertama (80,1%) ¹⁾.

Terkait sarkoidosis: Metotreksat adalah pilihan pertama (62,4%)¹⁾.

Korioretinopati terkait penyakit Birdshot: Asam mikofenolat adalah pilihan pertama¹⁾.

Uveitis intermedia: Neoral 3–5 mg/kg/hari dibagi 2 dosis, atau MTX 2 mg setiap 12 jam sebanyak 3 kali per minggu.

Hal Penting Sebelum Memulai Terapi

Sebelum memulai terapi imunomodulator, pastikan hal-hal berikut:

• Eksklusi infeksi TBC dan jamur aktif (lakukan tes Quantiferon pada semua pasien)¹⁾
• Tidak ada kelainan pada pemeriksaan darah (hitung darah lengkap, fungsi hati dan ginjal)
• Informed consent yang memadai dari pasien (penjelasan risiko infeksi dan risiko tumor ganas yang jarang)
• Konfirmasi keamanan obat pada pasien hamil atau yang merencanakan kehamilan
• Konfirmasi kontraindikasi vaksinasi dengan vaksin hidup

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan (Skrining Pra-Pemberian)

Kriteria Indikasi Terapi Imunomodulator

Kriteria yang paling sering disebutkan dalam survei internasional untuk indikasi memulai terapi imunomodulator adalah sebagai berikut¹⁾:

1. Kontrol tidak memadai dengan steroid oral (94,1%)
2. Diagnosis penyakit tertentu (89,1%)
3. Intoleransi steroid oral (84,2%)
4. Kontraindikasi steroid topikal okular (periokular/intraokular) (71,9%)

Skrining pra-perawatan (untuk semua kasus)

Dalam survei internasional, seluruh 221 pasien (100%) menjalani skrining pra-perawatan ¹⁾.

Item pemeriksaan	Tingkat pelaksanaan
Kimia darah	98,2%
Darah lengkap	93,7%
Tes Quantiferon	88,7%

Skrining tambahan sebelum penggunaan penghambat TNF

Sebelum menggunakan penghambat TNF (infliximab, adalimumab), diperlukan skrining eksklusi berikut ⁴⁾:

• Eksklusi tuberkulosis: Tes QFT atau T-SPOT (wajib), rontgen dada atau CT
• Eksklusi virus hepatitis B: Pemeriksaan HBsAg, anti-HBc, anti-HBs (wajib)
• Risiko reaktivasi hepatitis B: Pada kasus positif anti-HBc, pertimbangkan pemberian profilaksis antivirus

Sebanyak 68,8% pasien yang menerima terapi imunomodulator menjalani manajemen bersama dengan dokter reumatologi, dan 93,4% di antaranya bekerja sama dengan dokter penyakit dalam atau reumatologi anak¹⁾.

Q Pemeriksaan apa yang diperlukan sebelum pemberian obat anti-TNF?

A

Sebelum pemberian obat anti-TNF (infliximab, adalimumab), wajib dilakukan skrining tuberkulosis (Quantiferon/T-SPOT, foto toraks) dan skrining hepatitis B (HBsAg, anti-HBc, anti-HBs)⁴⁾. Kontraindikasi pada infeksi aktif atau riwayat infeksi berat. Selain itu, perlu dikonfirmasi riwayat keganasan dan penyakit demielinasi.

5. Terapi standar

Pemberian steroid sistemik

Sebanyak 76,9% spesialis memulai dengan prednisolon dosis awal 1 mg/kg, dan 93,7% mulai menurunkan dosis dalam waktu maksimal 4 minggu¹⁾. Pada penyakit Behçet, pemberian steroid sistemik berisiko memicu serangan inflamasi, sehingga pada prinsipnya dihindari.

Imunomodulator konvensional

Metotreksat (MTX) adalah obat konvensional yang paling banyak digunakan; survei internasional menunjukkan 98,2% spesialis memiliki pengalaman menggunakannya¹⁾.

• Dosis: 7,5–25 mg seminggu sekali (oral atau subkutan)
• Suplementasi asam folat: Diperlukan suplementasi asam folat 1 mg/hari
• Efek samping utama: Mual, gangguan fungsi hati, toksisitas sumsum tulang, pneumonia interstisial³⁾

Contoh resep berdasarkan penyakit (dari Pedoman Penanganan Uveitis):

• Penyakit Behçet: Kolkisin 0,5–1,5 mg/hari (biasanya 1 mg/hari, di luar indikasi resmi) oral untuk menekan serangan inflamasi³⁾. Jika kolkisin tidak cukup, berikan Neoral 5 mg/kg/hari terbagi dua. Pada kasus berat dan refrakter, berikan Remicade 5 mg/kg secara infus intravena selama 1–2 jam setiap 2 bulan.
• Penyakit Harada: Neoral 3 mg/kg/hari dibagi 2 dosis (180 mg/hari untuk berat 60 kg). Diperlukan pengukuran trough rutin, pemantauan kerentanan infeksi dan gangguan fungsi ginjal/hati.
• Uveitis intermediet: Neoral 3-5 mg/kg/hari dibagi 2 dosis, atau MTX 2 mg setiap 12 jam sebanyak 3 kali (diulang mingguan).

Penggunaan obat konvensional lainnya (survei internasional) ¹⁾:

• Azathioprine: 89,6% pernah menggunakan
• Mycophenolate: 86,9% pernah menggunakan
• Siklosporin: 76,0% pernah menggunakan

Agen Biologis

Adalimumab (antibodi monoklonal anti-TNF-α manusia penuh) dipilih sebagai agen biologis lini pertama oleh 97,7% dalam survei internasional ¹⁾. Efektivitasnya telah ditetapkan melalui uji VISUAL I (uveitis non-infeksius aktif) ⁵⁾, VISUAL II (uveitis non-infeksius inaktif) ⁷⁾, dan SYCAMORE (uveitis terkait JIA dengan MTX + adalimumab) ⁶⁾. Telah disetujui oleh FDA dan EMA untuk uveitis non-infeksius.

Infliximab (antibodi monoklonal anti-TNF-α kimera):

• Mendapat persetujuan asuransi untuk gejala mata Behçet refrakter pada tahun 2007 ⁴⁾
• Cara pemberian: Remicade 5 mg/kg, infus intravena 1-2 jam, setiap 2 bulan
• Waktu paruh: 8-9,5 hari → diperlukan penghentian 4 minggu sebelum operasi ⁴⁾
• Persiapan reaksi infus (mirip anafilaksis): siapkan antihistamin, kortikosteroid intravena, dan epinefrin ⁴⁾

Informasi praktis adalimumab:

• Waktu paruh: sekitar 14 hari → diperlukan penghentian 3-4 minggu sebelum operasi ⁴⁾
• Cara pemberian: 40 mg suntikan subkutan setiap dua minggu

Agen biologis lain yang digunakan¹⁾:

• Tocilizumab (antibodi anti-reseptor IL-6): 58,8% memiliki pengalaman penggunaan. Memiliki indikasi asuransi untuk uveitis terkait JIA³⁾
• Rituximab (antibodi anti-CD20): 62,9% memiliki pengalaman penggunaan
• Etanercept: Memiliki indikasi asuransi untuk uveitis terkait JIA

Masa percobaan dan pergantian obat

Sebagian besar spesialis (81,9%) mencoba obat selama 3–6 bulan sebelum menyatakannya tidak efektif dan beralih ke obat berikutnya¹⁾. Pedoman FOCUS juga merekomendasikan inisiasi IMT dini pada uveitis non-infeksi yang bergantung pada kortikosteroid¹⁰⁾.

Terapi kombinasi

85,1% spesialis mengombinasikan beberapa obat imunomodulator, dan kombinasi yang paling umum adalah metotreksat + adalimumab (84,0%)¹⁾.

Peringatan dalam pengobatan

Penghambat TNF telah dilaporkan dalam studi SITE meningkatkan angka kematian keseluruhan dan kematian terkait kanker secara signifikan⁸⁾, sehingga diperlukan kewaspadaan dibandingkan dengan imunosupresan lainnya.

Infliximab dan adalimumab dikontraindikasikan pada pasien dengan multiple sclerosis atau lesi demielinasi¹⁾.

Interval skrining toksisitas obat untuk uveitis tidak aktif adalah setiap 6–12 minggu¹⁾.

Q Agen biologis apa saja yang ditanggung asuransi di Jepang?

A

Agen biologis utama yang memiliki indikasi asuransi untuk uveitis di Jepang adalah sebagai berikut⁴⁾: Infliximab (Remicade): Disetujui tahun 2007, diindikasikan untuk gejala mata refrakter pada penyakit Behçet. Adalimumab: Disetujui tahun 2016, diindikasikan untuk uveitis non-infeksi intermediate, posterior, dan panuveitis. Tocilizumab dan etanercept: Memiliki indikasi asuransi untuk uveitis terkait JIA. Semuanya memiliki persyaratan indikasi, silakan konfirmasi dengan dokter yang merawat.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci Terjadinya Penyakit

Mekanisme Kerja Metotreksat

Metotreksat menghambat enzim dihidrofolat reduktase, sehingga mengganggu sintesis nukleotida purin dan timidilat, yang pada akhirnya menghambat replikasi DNA, perbaikan, dan proliferasi sel. Pada dosis rendah, efek utamanya adalah anti-inflamasi melalui pelepasan adenosin ekstraseluler, yang menekan aktivasi sel T dan produksi sitokin.

Mekanisme Kerja Kolkisin

Kolkisin menghambat polimerisasi tubulin dan menekan fungsi neutrofil, sehingga mengurangi serangan inflamasi pada penyakit Behçet.

Mekanisme Kerja Penghambat Kalsineurin

Siklosporin (Neoral) menghambat kalsineurin, sehingga menekan produksi IL-2 dan aktivasi sel T. Efek samping utama adalah nefrotoksisitas dan hipertensi.

Mekanisme Kerja Penghambat TNF-α

TNF-α (faktor nekrosis tumor alfa) adalah sitokin inti dalam inflamasi intraokular, yang berkontribusi pada rekrutmen dan aktivasi sel inflamasi serta peningkatan permeabilitas vaskular. Adalimumab (manusia penuh) dan infliximab (kimera) berikatan dengan TNF-α dan menghambat pengikatannya ke reseptor. Infliximab lebih cenderung membentuk antibodi anti-obat dibandingkan adalimumab, sehingga risiko penurunan efektivitas akibat antibodi penetral relatif lebih tinggi.

Mekanisme Kerja Antibodi Anti-Reseptor IL-6 (Tosilizumab)

Tosilizumab memblokir reseptor IL-6, sehingga menghambat transduksi sinyal IL-6 dan memperbaiki inflamasi intraokular serta edema makula. Efektivitasnya telah dilaporkan pada edema makula uveitis refrakter ⁹⁾.

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Dibaca

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi untuk para profesional mengenai perkembangan medis di masa depan.

Pentingnya Survei Dunia Nyata Internasional (Branford et al. 2025)

Survei terhadap 221 dokter spesialis dari 53 negara yang dipublikasikan oleh Branford dkk. (2025) adalah studi internasional pertama yang mengidentifikasi pola praktik klinis terapi imunomodulator untuk uveitis non-infeksi ¹⁾. Studi ini diharapkan dapat memberikan informasi praktis sebagai panduan klinis bagi dokter mata di masa depan.

Kemungkinan Pemantauan Obat

Pemantauan antibodi anti-obat dan pengukuran kadar obat dalam darah (therapeutic drug monitoring, TDM) secara teoritis merupakan strategi personalisasi yang menarik, namun saat ini uji klinis belum menunjukkan bahwa TDM memperbaiki hasil klinis, sehingga penggunaannya secara rutin dalam praktik sehari-hari tidak didukung.

Penerapan Terapi Imunomodulator untuk Uveitis Pasca Terapi Gen

Pada uveitis terkait imun yang terjadi setelah terapi gen oftalmik (vektor virus adeno-associated), metotreksat dilaporkan dapat menurunkan frekuensi dan keparahan kekambuhan uveitis kronis yang sulit dikendalikan dengan steroid saja ²⁾.

---

8. Referensi

1. Branford JA, et al. IOIS report on systemic immunomodulatory drug treatment of non-infectious uveitis. Br J Ophthalmol. 2025;109(4):482–489.
2. Purdy R, John M, Bray A, et al. Gene Therapy-Associated Uveitis (GTAU): Understanding and mitigating the adverse immune response in retinal gene therapy. Prog Retin Eye Res. 2025;106:101354. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101354.
3. ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌 2019;123(6):635-696（MTX・CsA・アザチオプリン・TNF阻害薬の使用指針）
4. 日本眼炎症学会/日本リウマチ学会. 非感染性ぶどう膜炎に対するTNF阻害薬使用指針および安全対策マニュアル（改訂第2版）2019年版.
5. Jaffe GJ, Dick AD, Brézin AP, et al. Adalimumab in patients with active noninfectious uveitis (VISUAL I). N Engl J Med. 2016;375(10):932-943.
6. Ramanan AV, Dick AD, Jones AP, et al. Adalimumab plus methotrexate for uveitis in juvenile idiopathic arthritis (SYCAMORE). N Engl J Med. 2017;376(17):1637-1646.
7. Nguyen QD, Merrill PT, Jaffe GJ, et al. Adalimumab for prevention of uveitic flare in patients with inactive non-infectious uveitis controlled by corticosteroids (VISUAL II). Lancet. 2016;388(10050):1183-1192.
8. Kempen JH, Daniel E, Dunn JP, et al. Overall and cancer related mortality among patients with ocular inflammation treated with immunosuppressive drugs (SITE). BMJ. 2009;339:b2480.
9. Mesquida M, Molins B, Llorenç V, et al. Long-term effects of tocilizumab therapy for refractory uveitis-related macular edema. Ophthalmology. 2014;121(12):2380-2386.
10. Dick AD, Rosenbaum JT, Al-Dhibi HA, et al. Guidance on Non-Corticosteroid Systemic Immunomodulatory Therapy in Noninfectious Uveitis (FOCUS). Ophthalmology. 2018;125(5):757-773.