Uveitis terkait Artritis Idiopatik Juvenil

Artritis idiopatik juvenil (JIA) adalah artritis kronis pada anak di bawah 16 tahun, dan uveitis merupakan komplikasi okular yang paling penting.
Seringkali asimtomatik pada awalnya, digambarkan sebagai “uveitis putih”.
Mencakup 41-47% dari seluruh uveitis anak, dan keterlambatan diagnosis menyebabkan gangguan penglihatan berat. ¹⁾
Insiden tertinggi pada JIA tipe oligoartikular (sekitar 20%), dengan risiko lebih tinggi pada pasien ANA-positif, usia muda, dan durasi penyakit pendek. ³⁾
Uji SYCAMORE (Ramanan 2017) membuktikan bahwa kombinasi adalimumab + MTX menekan angka kegagalan terapi menjadi 27% vs 60%. ⁶⁾
Skrining memungkinkan diagnosis dini, dan prognosis penglihatan membaik dengan diperkenalkannya inhibitor TNF monoklonal. ²⁾
Komplikasi okular (degenerasi kornea pita, sinekia posterior, katarak, glaukoma) dapat terjadi pada lebih dari 67% kasus, dan tata laksana yang tepat serta pemantauan rutin adalah kunci menjaga penglihatan.

1. Apa itu Uveitis Terkait Artritis Idiopatik Juvenil

Artritis idiopatik juvenil (JIA) adalah istilah umum untuk artritis kronis tanpa penyebab yang jelas pada anak di bawah 16 tahun. Dahulu disebut artritis reumatoid juvenil. Menurut kriteria ILAR, diklasifikasikan menjadi 7 tipe (sistemik, oligoartikular, poliartikular RF-negatif, poliartikular RF-positif, psoriatik, entesitis-related, dan tidak terklasifikasi). Dari jumlah tersebut, empat tipe: sistemik, oligoartikular, poliartikular RF-negatif, dan poliartikular RF-positif setara dengan artritis reumatoid juvenil (JRA) sebelumnya, dan mencakup 94% kasus JIA.

Uveitis kronis adalah komplikasi okular terpenting dari JIA dan merupakan penyebab paling sering uveitis pada anak. Mencakup 41-47% dari seluruh uveitis anak. ¹⁾ Uveitis biasanya muncul setelah onset artritis, namun pada 3-7% kasus muncul lebih dulu. Median waktu hingga onset adalah 5,5 bulan, dan sering terjadi dalam 5-7 tahun setelah onset artritis, terutama 82-90% dalam 4 tahun pertama. ³⁾

Angka kejadian uveitis sangat bervariasi tergantung subtipe JIA.

Subtipe JIA	Angka kejadian uveitis	Risiko
Artritis oligoartikular persisten	41-46%	Tinggi
Artritis poliartikular RF-negatif	5-23%	Sedang hingga tinggi
Artritis psoriatik	10-36%	Sedang
Artritis terkait entesitis	7-25%	Sedang
Tipe sistemik	0%	Rendah

³⁾

Sekitar 20% pada tipe oligoartikular dan sekitar 5% pada tipe poliartikular, dan dilaporkan tidak terjadi pada tipe sistemik. Dalam kohort Nordic, dikonfirmasi bahwa uveitis terjadi pada 10-22% dari seluruh pasien JIA. ³⁾

Q Mengapa uveitis terkait artritis idiopatik juvenil sering terlewatkan?

Pada tahap awal, hampir tidak ada gejala subjektif seperti kemerahan, nyeri, atau fotofobia, dan berkembang secara diam-diam sehingga digambarkan sebagai “uveitis putih”. Terutama pada anak kecil, keluhan subjektif jarang dan pemeriksaan sulit dilakukan. Sangat sulit ditemukan tanpa skrining rutin dengan slit lamp.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Temuan okular pada uveitis terkait artritis idiopatik juvenil. Tampak sinekia posterior, presipitat keratik, dan edema makula pada mata kanan.

Mahendradas P, et al. Reactivation of juvenile idiopathic arthritis associated uveitis with posterior segment manifestations following anti-SARS-CoV-2 vaccination. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2022. Figure 1. PMCID: PMC9043884. License: CC BY.

Foto segmen anterior menunjukkan pupil ireguler akibat sinekia posterior dan presipitat keratik. Foto fundus dan OCT menunjukkan kekeruhan dan edema makula kistoid pada mata kanan, yang merupakan temuan klinis uveitis terkait artritis idiopatik juvenil.

Gejala subjektif

Ciri terbesar uveitis terkait JIA adalah tanpa gejala pada tahap awal.

Tanpa gejala (mayoritas): Sering tidak disertai kemerahan, nyeri mata, atau fotofobia. Hal ini menyebabkan keterlambatan diagnosis yang berkepanjangan.
Penglihatan kabur dan penurunan visus: Sering baru disadari ketika peradangan sudah lanjut dan terjadi komplikasi (katarak, edema makula).
Posisi kepala abnormal dan penurunan konsentrasi: Dapat muncul sebagai gejala khas pada anak kecil.
Pengecualian: Pada anak laki-laki dengan HLA-B27 positif, muncul sebagai uveitis anterior akut rekuren dengan kemerahan, nyeri, dan fotofobia.

Temuan Klinis dan Komplikasi

97,8% uveitis terkait JIA berbentuk uveitis anterior (iridosiklitis), dengan karakteristik bilateral dan non-granulomatosa. ²⁾ Pada saat kunjungan ke dokter mata, seringkali sudah banyak komplikasi yang ada.

Degenerasi Kornea Berbentuk Pita

Frekuensi Kejadian: sekitar 32% kasus

Pengendapan kalsium di bagian tengah kornea akibat peradangan kronis. Menyebabkan gangguan penglihatan. Diobati dengan khelasi EDTA atau laser eksimer.

Sinekia Posterior

Frekuensi Kejadian: sekitar 28% kasus

Perlekatan antara iris dan lensa. Sering sudah ada saat ditemukan, dan menyebabkan blokade pupil. Pencegahan dengan obat midriatik penting.

Katarak Komplikata

Insidensi Kumulatif: 0,05/per mata-tahun

Terjadi akibat peradangan kronis dan penggunaan steroid (sekitar 22%). Memerlukan operasi katarak di bawah kontrol peradangan aktif.

Glaukoma Sekunder

Insidensi Kumulatif: 0,03/per mata-tahun

Ditemukan pada 15% kasus. Lebih sering pada uveitis terkait JIA dibandingkan uveitis idiopatik. Faktor utama prognosis penglihatan yang buruk. ²⁾

Selain itu, telah dilaporkan adanya sel inflamasi di vitreus anterior, edema makula kistoid (3%), hipotoni (9%), neuritis optik, dan vaskulitis retina. Dalam studi kohort besar, dilaporkan bahwa sepertiga pasien sudah memiliki gangguan penglihatan pada kunjungan pertama. Komplikasi degenerasi kornea berbentuk pita, katarak sekunder, dan glaukoma dilaporkan terjadi pada sekitar 67% kasus secara kumulatif.

Q Anak saya tidak merasa sakit tetapi dikatakan menderita uveitis, apakah boleh dibiarkan saja?

Membiarkannya dapat menyebabkan kehilangan penglihatan. Uveitis terkait JIA adalah penyakit khas dari “uveitis tanpa nyeri” (White uveitis), di mana peradangan berlanjut tanpa gejala dan menyebabkan degenerasi kornea pita, katarak, dan glaukoma. Bahkan tanpa gejala, kunjungan rutin ke dokter mata adalah satu-satunya cara untuk melindungi penglihatan.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Uveitis terkait JIA adalah penyakit inflamasi kronis dengan mekanisme autoimun, yang melibatkan interaksi antara faktor lingkungan dan beberapa gen. Produksi berlebihan sitokin inflamasi (IL-1, IL-6, TNF-α) memainkan peran sentral dalam patogenesis. Pada sinovium sendi, terbentuk jaringan granulasi yang disebut pannus, dan di uvea, kaskade inflamasi serupa terus diaktifkan.

Faktor risiko perkembangan uveitis (Pedoman Nordic 2023) ³⁾:

Usia onset dini: Risiko sangat tinggi jika onset JIA sebelum usia 6 tahun.
Positif antibodi antinuklear (ANA): Sekitar 80% kasus uveitis terkait JIA positif ANA. Risiko meningkat hingga 45%.
Subtipe tertentu: Oligoartritis persisten, poliartritis RF-negatif, artritis psoriatik.
Durasi penyakit pendek: 82-90% terjadi dalam 4 tahun pertama onset.
Predisposisi genetik terkait HLA-DR5, HLA-DR11.

Faktor protektif (secara signifikan menurunkan risiko uveitis) ³⁾:

Metotreksat (MTX): Hazard ratio (HR) 0,14-0,63.
Penghambat TNF monoklonal (adalimumab): HR 0,09 (sendiri atau kombinasi dengan MTX).
Etanersept (penghambat reseptor TNF) tidak memiliki efek protektif: Tidak efektif karena mekanisme yang berbeda dari antibodi monoklonal TNF.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis uveitis pada pasien JIA sering dilakukan selama pemeriksaan skrining. Deteksi pada tahap tanpa gejala berhubungan langsung dengan perbaikan prognosis visual.

Pemeriksaan Mata

Pemeriksaan lampu celah: Menilai inflamasi bilik anterior, endapan kornea posterior, dan sinekia posterior.
Pengukuran tekanan intraokular: Memeriksa tekanan tinggi atau rendah.
Pemeriksaan ketajaman visual: Dilakukan dengan metode sesuai usia. Pada anak kecil, mungkin diperlukan pemeriksaan di bawah anestesi.
Pemeriksaan fundus dengan dilatasi pupil: Menilai edema makula dan perubahan saraf optik.
OCT (Optical Coherence Tomography): Mendeteksi edema makula kistik.

Pemeriksaan Serologis

Antibodi antinuklear (ANA): Positif (≥1:40) sangat meningkatkan risiko uveitis. Pada tipe oligoartikular, tingkat positif ANA tinggi, dan sekitar 80% kasus uveitis yang menyertai menunjukkan positif.
Faktor reumatoid (RF): Berguna untuk stratifikasi risiko pada tipe poliartikular RF-negatif. Pada tipe oligoartikular, tingkat positif rendah.
HLA-B27: Sering positif pada artritis terkait entesitis, dan berhubungan dengan uveitis anterior akut berulang.
LED dan CRP: Meningkat pada tipe sistemik, tetapi sering normal pada tipe oligoartikular.

Interval Skrining (Berdasarkan Risiko)

Kombinasi subtipe JIA, ANA positif, usia onset, dan durasi penyakit digunakan untuk stratifikasi risiko. ^{3, 4)}

Stratifikasi Risiko	Kriteria Utama	Frekuensi Skrining
Risiko Tinggi	Oligoartritis + ANA positif + onset ≤6 tahun + durasi penyakit <4 tahun	Setiap 3 bulan
Risiko Sedang	Memenuhi sebagian kriteria di atas	Setiap 6 bulan
Risiko Rendah	Tipe sistemik, poliartritis RF positif, ERA, onset >6 tahun	Setiap 12 bulan (hanya selama 2 tahun)

Frekuensi skrining dapat dikurangi selama terapi MTX atau inhibitor TNF monoklonal. ³⁾
Setelah usia 16 tahun, beralih ke pemantauan mandiri, namun dalam kohort Nordic, 12 dari 434 kasus dilaporkan mengalami onset pada usia 23 tahun. ³⁾

Diagnosis Banding

Penyakit yang disertai artritis dan uveitis meliputi: ankylosing spondylitis, sindrom Reiter, artritis psoriatik, sarkoidosis, penyakit radang usus, sarkoidosis juvenil (EOS), sindrom Blau, sindrom TINU.

Q Seberapa sering saya perlu periksa ke dokter mata?

Frekuensi tergantung risiko. Pada risiko tinggi (oligoartikular, ANA positif, onset <6 tahun, durasi penyakit <4 tahun) dianjurkan skrining setiap 3 bulan. ^{3, 4)} Risiko sedang setiap 6 bulan, risiko rendah (tipe sistemik, poliartritis RF positif) setiap 12 bulan selama 2 tahun. Penting untuk berkoordinasi dengan rheumatolog anak dan dokter mata untuk menentukan interval secara individual.

5. Terapi Standar

Penanganan uveitis terkait JIA biasanya memerlukan kerjasama antara rheumatolog anak dan dokter mata. Kontrol inflamasi jangka panjang adalah dasar pencegahan komplikasi dan perlindungan penglihatan. Pedoman tata laksana uveitis merekomendasikan memulai dengan terapi topikal, kemudian secara bertahap beralih ke terapi imunomodulator dan biologis pada kasus refrakter. ⁸⁾

Terapi Topikal Mata (Langkah Pertama)

Tetes betametason (Rinderon) 0,1%: 4-6 kali sehari (fase aktif). Digunakan untuk kontrol akut inflamasi.
Tetes deksametason: Efek setara.
Tetes midriatik (Mydrin P): 1-3 kali sehari. Untuk mencegah sinekia posterior dan manajemen pupil. Saat inflamasi tenang, dapat dilanjutkan hanya dengan tetes midriatik.

Terapi Imunomodulator Sistemik

Obat	Dosis dan Cara Penggunaan	Klasifikasi
Metotreksat (MTX)	10-15 mg/m²/minggu (subkutan atau oral)	Pilihan pertama. Risiko uveitis HR 0,14-0,63
Adalimumab	Berat <30 kg: 20 mg/2 minggu, ≥30 kg: 40 mg/2 minggu (subkutan)	Pilihan kedua jika MTX tidak efektif. Efektivitas terbukti dalam uji SYCAMORE
Infliximab	5 mg/kg, minggu 0/2/6 kemudian setiap 8 minggu (infus)	Pilihan untuk kasus refrakter
Tosilizumab (penghambat IL-6)	Disetujui untuk artritis JIA	Bukti untuk uveitis masih terkumpul
Etanersept	—	Tidak efektif untuk uveitis (karena penghambat reseptor TNF)

Metotreksat (MTX) adalah pilihan pertama terapi imunomodulator untuk uveitis terkait artritis idiopatik juvenil. ⁵⁾ Efek mulai terlihat dalam 4–12 minggu. Pada 27–48% kasus, MTX saja tidak cukup mengontrol peradangan, dan 20% mengalami efek samping (muntah, gangguan fungsi hati). ²⁾

Adalimumab adalah pilihan kedua untuk kasus yang tidak responsif terhadap MTX. Uji SYCAMORE (Ramanan 2017) adalah RCT tersamar ganda yang menunjukkan penurunan signifikan angka kegagalan terapi dari 60% pada kelompok MTX saja menjadi 27% pada kelompok MTX+adalimumab (P<0.0001). ⁶⁾ Memiliki persetujuan asuransi untuk uveitis non-infeksi pada anak. Sebagai antibodi monoklonal TNF, ia memberikan efek protektif terhadap uveitis, berbeda dengan etanercept (penghambat reseptor TNF). ³⁾

Uji ADJUVITE (Quartier 2018) adalah RCT tersamar ganda adalimumab untuk uveitis anterior terkait JIA kronis dini. ⁷⁾ Studi ini menunjukkan manfaat inisiasi dini.

Sebelum memulai penghambat TNF, skrining TB, HBV, dan evaluasi infeksi harus dilakukan terlebih dahulu. Diperlukan koordinasi dengan dokter mata anggota Perhimpunan Oftalmologi Inflamasi untuk manajemen pemberian. ⁹⁾

Terapi Komplikasi

Degenerasi pita kornea: Khelasi EDTA atau ablasi laser eksimer.
Katarak komplikata: Fakoemulsifikasi + implantasi lensa intraokular (dilakukan setelah peradangan terkontrol). Pada anak kecil, lensa intraokular mungkin tidak dipasang dan koreksi dengan lensa kontak dipilih. Untuk mencegah ambliopia, dilakukan kapsulotomi posterior dan vitrektomi anterior pasca operasi.
Glaukoma sekunder: Tetes mata penekan produksi humor akuos. Pada kasus refrakter, pertimbangkan trabekulektomi atau implan Baerveldt.

Q Apakah adalimumab harus selalu digunakan?

Tidak selalu, tetapi ada bukti kuat dari uji SYCAMORE (Ramanan 2017) yang menunjukkan penurunan angka kegagalan terapi dari 60% dengan MTX saja menjadi 27% dengan penambahan adalimumab. ⁶⁾ Pendekatan standar saat ini adalah memulai dengan MTX, kemudian mempertimbangkan adalimumab jika kontrol peradangan tidak memadai. Untuk melindungi penglihatan anak di masa depan, terapi agresif dianjurkan jika diperlukan.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Patofisiologi uveitis terkait artritis idiopatik juvenil belum sepenuhnya dipahami, tetapi diduga mekanisme imunologi berperan utama.

Imunitas Seluler: Sel T CD4+ (dominan Th17) menginfiltrasi jaringan uvea dan memproduksi IL-17, IL-6, dan TNF-α. Produksi sitokin inflamasi yang berlebihan meningkatkan permeabilitas endotel vaskular, menyebabkan edema iris dan badan siliaris serta infiltrasi sel inflamasi yang menetap. Pada sinovium sendi, terjadi pembentukan pannus → destruksi tulang rawan dan tulang, serta gejala sistemik seperti demam, kelelahan, anemia, dan gangguan pertumbuhan.

Hubungan dengan Autoantibodi: Positivitas antibodi antinuklear (ANA) ditemukan pada sekitar 80% kasus uveitis yang menyertai. Hubungan dengan HLA-DR5 (DRB1*1101) dan HLA-DR11 telah dilaporkan pada tipe oligoartikular. Reaksi sel T spesifik antigen diri dan aktivasi jalur klasik komplemen juga berperan.

Disosiasi Patologis dengan Artritis: Uveitis dapat menetap secara independen bahkan setelah gejala artritis mereda. Karena berlanjut melalui jalur inflamasi yang berbeda, pemantauan oftalmologis berkelanjutan diperlukan meskipun artritis sudah tenang.

Perubahan jaringan utama akibat inflamasi kronis:

Degenerasi kornea pita (32%): Deposit kalsium di lapisan Bowman di bawah epitel kornea.
Sinekia posterior (28%): Perlengketan fibrosa antara iris dan lensa menyebabkan blok pupil.
Katarak sekunder (22%): Inflamasi dan steroid sama-sama menyebabkan kekeruhan lensa.
Glaukoma sekunder (15%): Obstruksi aliran humor akuos akibat sinekia posterior sirkumferensial, glaukoma steroid.
Edema makula kistoid (3%): Komplikasi serius yang mempengaruhi prognosis penglihatan.

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Hasil Uji Coba SYCAMORE

Uji coba acak tersamar ganda oleh Ramanan dkk. (2017) menunjukkan bahwa kelompok MTX+adalimumab menekan tingkat kegagalan pengobatan menjadi 27% dibandingkan 60% pada kelompok MTX saja (P<0,0001). ⁶⁾ Uji coba ini menjadi dasar persetujuan adalimumab untuk uveitis non-infeksi pada anak. Kriteria penghentian uji coba ditetapkan dan data tindak lanjut jangka panjang telah terkumpul.

Prognosis penglihatan di era agen biologis

Dalam studi retrospektif dari wilayah Bristol oleh Cann dkk. (2018) pada 166 pasien anak dengan uveitis non-infeksi, tingkat penggunaan agen biologis mencapai 35%, insidensi kehilangan penglihatan (logMAR>0.3) adalah 0,05 per mata-tahun, dan kehilangan penglihatan berat (logMAR≥1,0) adalah 0,01 per mata-tahun. ²⁾ Ini lebih baik dari 0,10 per mata-tahun sebelum pengenalan agen biologis, menunjukkan kemajuan terapi.

Rekomendasi revisi MIWGUC 2023

Rekomendasi terbaru dari kelompok kerja multinasional (MIWGUC) oleh Foeldvari dkk. (2023) secara jelas merekomendasikan pengenalan awal adalimumab pada uveitis terkait JIA yang refrakter terhadap MTX, dan tidak memilih etanercept sebagai terapi uveitis. ¹⁰⁾

Inhibitor JAK dan agen baru

Efektivitas inhibitor JAK seperti ruxolitinib dan tofacitinib pada uveitis terkait JIA refrakter telah dilaporkan dalam laporan kasus dan seri kecil, namun belum ada bukti definitif saat ini.

Tantangan masa transisi ke dewasa

Dalam kohort Nordik, kasus baru dikonfirmasi setelah transisi ke dewasa pada usia di atas 16 tahun (12 dari 434 kasus baru pada usia 23 tahun), sehingga koordinasi yang mulus dari masa anak ke dewasa menjadi tantangan. ³⁾ Karena MTX dan MMF bersifat teratogenik, adalimumab dianggap sebagai pilihan yang relatif aman untuk wanita usia subur.

8. Referensi

Clarke SLN, Sen ES, Ramanan AV. Juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis. Pediatr Rheumatol. 2016;14:27.
Cann M, Ramanan AV, Crawford A, et al. Outcomes of non-infectious Paediatric uveitis in the era of biologic therapy. Pediatr Rheumatol Online J. 2018;16(1):51. doi:10.1186/s12969-018-0266-5. PMID:30081917; PMCID:PMC6080499.
Leinonen S. A Nordic screening guideline for juvenile idiopathic arthritis-related uveitis. Acta Ophthalmologica. 2023;101:465-468.
Angeles-Han ST, Ringold S, Beukelman T, et al. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Screening, Monitoring, and Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis-Associated Uveitis. Arthritis Care Res. 2019;71(6):703-716.
Heiligenhaus A, Michels H, Schumacher C, et al. Evidence-based, interdisciplinary guidelines for anti-inflammatory treatment of uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis. Rheumatol Int. 2012;32(5):1121-1133.
Ramanan AV, Dick AD, Jones AP, et al. Adalimumab plus Methotrexate for Uveitis in Juvenile Idiopathic Arthritis (SYCAMORE). N Engl J Med. 2017;376(17):1637-1646.
Quartier P, Baptiste A, Despert V, et al. ADJUVITE: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial of adalimumab in early onset, chronic, juvenile idiopathic arthritis-associated anterior uveitis. Ann Rheum Dis. 2018;77(7):1003-1011.
日本眼炎症学会. ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
日本眼炎症学会 TNF阻害薬使用検討委員会. 非感染性ぶどう膜炎に対するTNF阻害薬使用指針および安全対策マニュアル（改訂第2版、2019年版）. 日眼会誌. 2019.
Foeldvari I, Maccora I, Petrushkin H, et al. New and updated recommendations for the treatment of JIA associated uveitis (MIWGUC). Arthritis Care Res. 2023;75(5):975-982.