Adalimumab (Pengobatan Uveitis)

Poin-poin penting sekilas

Ringkasan penyakit ini

• Adalimumab adalah antibodi monoklonal human yang mengikat TNF-α, digunakan secara global sebagai agen biologis lini pertama untuk uveitis non-infeksi.
• Disetujui pada tahun 2016 untuk uveitis intermediet, posterior, dan panuveitis pada dewasa, dan diperluas ke anak-anak pada tahun 2017.
• Dalam survei internasional, 97,7% spesialis melaporkan adalimumab sebagai pilihan pertama agen biologis.¹⁾
• Skrining tuberkulosis (misalnya Quantiferon) sebelum inisiasi dan pemantauan sistemik berkala sangat penting.¹⁾
• Ada risiko infeksi serius, demielinasi, dan keganasan; kontraindikasi pada pasien dengan multiple sclerosis.¹⁾
• Kombinasi dengan metotreksat (84,0%) adalah strategi pengobatan yang paling umum.¹⁾

1. Apa itu Adalimumab?

Adalimumab (nama dagang: Humira) adalah antibodi monoklonal IgG1 human rekombinan yang secara spesifik mengikat faktor nekrosis tumor alfa (TNF-α). Berat molekul 148 kDa, terdiri dari 1.330 asam amino.

Pertama kali disetujui oleh FDA AS pada tahun 2002 untuk artritis reumatoid. Indikasi kemudian diperluas ke artritis psoriatik, spondilitis ankilosa, penyakit Crohn, kolitis ulseratif, psoriasis plak, dan hidradenitis suppurativa. Di bidang oftalmologi, disetujui pada Juni 2016 untuk pengobatan uveitis intermediet, posterior, dan panuveitis pada dewasa. Perluasan ke anak-anak dilakukan pada tahun 2017.²⁾

Efikasi ditetapkan dalam uji VISUAL I untuk uveitis non-infeksi aktif dan uji VISUAL II untuk uveitis non-aktif⁴⁾⁵⁾. Untuk uveitis terkait artritis idiopatik juvenil, uji SYCAMORE menunjukkan efikasi kombinasi adalimumab plus metotreksat⁶⁾.

Dalam survei pola praktik klinis internasional (221 spesialis), adalimumab dipilih sebagai agen biologis lini pertama untuk semua 11 jenis uveitis non-infeksi, dengan tingkat pemilihan keseluruhan 97,7%.¹⁾

Q Untuk uveitis jenis apa adalimumab digunakan?

A

Indikasi utama adalah uveitis non-infeksi intermediet, posterior, dan panuveitis. Digunakan secara luas untuk penyakit seperti penyakit Behçet, sarkoidosis, uveitis terkait artritis idiopatik juvenil, terkait HLA-B27, dan penyakit Harada (Vogt-Koyanagi-Harada). Disetujui FDA pada tahun 2016, dan tersedia di Jepang sejak tahun yang sama.¹⁾²⁾

2. Gejala Utama dan Temuan Klinis

Gejala Subjektif

Pada uveitis non-infeksi yang menjadi indikasi adalimumab, gejala berikut dapat ditemukan.

• Penurunan penglihatan: Bervariasi dari ringan hingga berat tergantung lokasi dan derajat peradangan.
• Penglihatan kabur: Disebabkan oleh kekeruhan vitreus atau edema makula.
• Floater: Akibat kekeruhan vitreus. Menonjol pada uveitis intermediet dan posterior.
• Kemerahan: Injeksi siliar mencerminkan peradangan anterior.
• Nyeri mata: Ditemukan pada uveitis anterior (iridosiklitis).
• Fotofobia: Akibat iritasi sfingter pupil.

Temuan Klinis

Berikut adalah temuan okular pada penyakit utama yang menjadi indikasi adalimumab.

Penyakit Behçet

Pola peradangan: Uveitis rekuren-remisi. Paling sering berupa panuveitis.

Karakteristik: Sering bilateral, disertai hipopion, kekeruhan vitreus, dan vaskulitis retina. Serangan berulang memperburuk prognosis penglihatan.

Uveitis terkait Artritis Idiopatik Juvenil

Pola peradangan: Uveitis anterior kronis. Sering berlangsung tanpa gejala.

Karakteristik: Bilateral, sering pada anak-anak. Risiko tinggi komplikasi seperti degenerasi kornea pita, katarak subkapsular posterior, dan glaukoma sekunder.

Sarkoidosis

Frekuensi: Lesi mata terjadi pada 10-80% kasus, dengan uveitis sebagai gejala mata yang paling umum.

Karakteristik: Peradangan granulomatosa. Ditandai dengan endapan keratik seperti lemak, granuloma sudut, dan granuloma korioretina.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Uveitis non-infeksi yang menjadi target terapi adalimumab disebabkan oleh penyakit imun dengan produksi TNF-α berlebih. Penyebab utama meliputi:

• Penyakit Behçet: Uveitis panoftalmitis tipe remisi-relaps. Kerusakan saraf optik dan retina cenderung parah.
• Artritis Idiopatik Juvenil: Sering disertai uveitis anterior kronis yang dapat berkembang tanpa gejala.
• Sarkoidosis: Penyakit granulomatosa sistemik dengan frekuensi lesi mata yang tinggi.
• Penyakit terkait HLA-B27: Uveitis anterior akut yang menyertai spondilitis ankilosa dan artritis reaktif.
• Penyakit Harada (Vogt-Koyanagi-Harada): Uveitis granulomatosa bilateral.
• Korioretinopati Birdshot: Uveitis posterior yang umum pada individu HLA-A29 positif.

Dalam survei internasional, indikasi utama untuk memulai imunomodulator sistemik adalah kontrol yang buruk dengan prednisolon (94,1%), diagnosis spesifik (89,1%), dan intoleransi prednisolon (84,2%). ¹⁾

Penghambatan TNF-α diketahui terkait dengan demielinasi, sehingga adalimumab dikontraindikasikan pada pasien dengan sklerosis multipel. ¹⁾

Pencegahan dan Perawatan Sehari-hari

Selama pemberian adalimumab, fungsi imun menurun, sehingga perhatian terhadap infeksi sangat penting. Harap perhatikan hal-hal berikut:

• Pastikan untuk tidak melewatkan kunjungan rutin ke dokter mata dan dokter penyakit dalam.
• Jika muncul gejala infeksi seperti demam, batuk, atau kelelahan, segera konsultasikan dengan dokter yang merawat.
• Vaksinasi dengan vaksin hidup (seperti campak, rubella, cacar air, BCG) pada prinsipnya merupakan kontraindikasi. Konsultasikan jadwal vaksinasi dengan dokter terlebih dahulu.
• Jika Anda memiliki riwayat tuberkulosis atau kontak dengan penderita TBC, pastikan untuk memberi tahu dokter.

Q Kapan obat imunomodulator sistemik dimulai?

A

Indikasi utama untuk memulai adalah: uveitis yang tidak terkontrol dengan prednisolon (94,1%), adanya diagnosis spesifik (seperti penyakit Behçet atau artritis idiopatik juvenil terkait) (89,1%), dan intoleransi terhadap prednisolon (84,2%). ¹⁾ Lihat bagian “Metode Pengobatan Standar” untuk detailnya.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Bagian ini menjelaskan pemeriksaan skrining yang diperlukan sebelum memulai adalimumab dan sistem pemantauan selama pengobatan.

Skrining Sebelum Memulai

Dalam survei internasional, seluruh 221 peserta menjalani beberapa bentuk skrining. Pemeriksaan berikut sering dilakukan. ¹⁾

Berikut adalah tingkat pelaksanaan skrining sebelum memulai pengobatan.

Item Pemeriksaan	Tingkat Pelaksanaan
Skrining Kimia Darah	98,2%
Hitung darah lengkap	93.7%
Tes Quantiferon	88.7%

Skrining tuberkulosis (tes Quantiferon atau tes tuberkulin) sangat penting, dan jika infeksi tuberkulosis laten dikonfirmasi, pengobatan dimulai setelah kemoterapi profilaksis. Pemeriksaan virus hepatitis B juga wajib.

Pemantauan setelah memulai pengobatan

• Frekuensi evaluasi pasien stabil: Setiap 6–12 minggu (72,9%)¹⁾
• Pemantauan toksisitas: Kimia darah (96,4%) dan hitung darah lengkap (88,2%) setiap 12 minggu (52,5%)¹⁾
• Penggunaan steroid bersamaan pada fase induksi: 97,7% menggunakan prednisolon oral sampai efek obat muncul¹⁾

Karena risiko infeksi serius, pemantauan sistemik berdasarkan pedoman Perhimpunan Oftalmologi Inflamasi Jepang sangat penting.

5. Terapi standar

Cara pemberian dan dosis

Dosis standar untuk dewasa dan anak-anak ditunjukkan di bawah ini.

Dewasa

Dosis standar: 40 mg subkutan setiap dua minggu

Interval pemberian: Meskipun ada laporan pemberian seminggu sekali, standarnya adalah pemberian dua minggu sekali.

Anak (terkait artritis idiopatik juvenil)

10 kg hingga kurang dari 15 kg: 10 mg setiap dua minggu

15 kg hingga kurang dari 30 kg: 20 mg setiap dua minggu

30 kg atau lebih: 40 mg setiap dua minggu

Pada uveitis anak, dilaporkan pemberian 24 mg/m² setiap dua minggu dengan dosis maksimal 40 mg.

Strategi pengobatan (pola praktik klinis internasional)

• Pilihan pertama obat konvensional: Metotreksat (57,0%) ¹⁾
• Pilihan pertama obat biologis: Adalimumab (97,7%) ¹⁾
• Regimen kombinasi paling umum: Metotreksat + Adalimumab (84,0%) ¹⁾
• Kriteria ketidakefektifan: Beralih ke obat alternatif setelah periode percobaan 3–6 bulan tanpa efek (81,9%) ¹⁾
• Penggunaan awal obat biologis: 60,2% spesialis pernah menggunakan adalimumab sebelum obat konvensional. Alasan: diagnosis uveitis spesifik (91,0%), kontraindikasi obat konvensional (71,4%) ¹⁾

Pengobatan umumnya perlu dilanjutkan selama 2 tahun atau lebih, dengan tujuan mempertahankan kontrol peradangan. ¹⁾

Pilihan pengobatan berdasarkan penyakit

Berikut adalah tingkat pemilihan pertama adalimumab berdasarkan penyakit. ¹⁾

Jenis uveitis	Tingkat penggunaan
Terkait artritis idiopatik juvenil	97.3%
Terkait HLA-B27	96.4%
Sarkoidosis	92.8%
Penyakit Behçet	72.4%

Pada uveitis terkait artritis idiopatik juvenil, pemberian adalimumab secara bersamaan merupakan pilihan penting untuk kasus yang masih aktif meskipun dengan metotreksat. Uji SYCAMORE telah menetapkan efektivitas adalimumab plus metotreksat ⁶⁾.

Pada penyakit Behçet okular, American Academy of Ophthalmology sangat merekomendasikan infliximab atau adalimumab sebagai obat penghemat steroid lini pertama atau kedua. Pada penyakit Behçet, azatioprin dipilih sebagai obat konvensional lini pertama sebesar 52,0% ¹⁾.

Pada koroidoretinitis birdshot, mikofenolat dipilih sebagai obat konvensional lini pertama sebesar 39,8% ¹⁾.

Pedoman pengobatan di Jepang

Adalimumab digunakan untuk uveitis non-infeksi yang resisten terhadap pengobatan yang ada (steroid dan obat imunomodulator konvensional), dan efektivitasnya termasuk efek pengurangan steroid telah dilaporkan. Japanese Society for Ocular Inflammation telah mengeluarkan pedoman yang memerlukan skrining pra-inisiasi dan pemantauan selama pemberian dengan mempertimbangkan risiko infeksi serius.

Hubungan dengan Operasi Katarak

Lebih dari 90% spesialis meminta peradangan diredakan selama 3 bulan atau lebih sebelum operasi katarak pada pasien uveitis. ¹⁾ Pada penyakit Behçet, periode bebas serangan selama 6 bulan atau lebih lebih diinginkan.

Catatan dan Efek Samping dalam Pengobatan

Pemberian adalimumab memiliki risiko efek samping serius berikut:

• Infeksi berat: TBC (termasuk reaktivasi), sepsis bakteri, infeksi jamur invasif, infeksi oportunistik
• Reaktivasi hepatitis B: Skrining wajib dilakukan sebelum inisiasi
• Risiko keganasan: Dilaporkan limfoma, leukemia, dan limfoma sel T hepatosplenik
• Reaksi alergi berat: Anafilaksis, edema angioneurotik
• Efek samping lainnya: Sakit kepala, hiperglikemia, mual, pusing, psoriasis, kardiotoksisitas, hepatotoksisitas ³⁾
• Risiko demielinasi: Kontraindikasi pada pasien multiple sclerosis ¹⁾

Q Bagaimana membedakan penggunaan adalimumab dan metotreksat?

A

Metotreksat adalah pilihan pertama imunosupresan konvensional (57,0%), dan adalimumab adalah pilihan pertama agen biologis (97,7%). Kombinasi keduanya (84,0%) adalah strategi pengobatan yang paling umum. ¹⁾ Tergantung pada jenis dan keparahan penyakit, adalimumab dapat digunakan lebih awal.

Q Pemantauan pemeriksaan apa yang diperlukan selama pemberian adalimumab?

A

Pemeriksaan kimia darah (96,4%) dan hitung darah lengkap (88,2%) setiap 12 minggu adalah standar. Pada pasien stabil, evaluasi oftalmologi dilakukan setiap 6-12 minggu. Sebelum memulai pengobatan, skrining TBC (Quantiferon 88,7%) dan pemeriksaan hepatitis B wajib dilakukan. ¹⁾

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terjadinya yang Detail

Peran TNF-α

TNF-α (faktor nekrosis tumor alfa) adalah sitokin inflamasi multifungsi. Diproduksi oleh makrofag, sel T, sel mast, granulosit, dan sel NK.

Fungsi utamanya adalah sebagai berikut:

• Mendorong produksi NF-κB: Mengaktifkan faktor transkripsi inti dan menginduksi ekspresi gen inflamasi.
• Aktivasi sel: Mendorong aktivasi sel imun, migrasi, dan infiltrasi ke jaringan.
• Induksi apoptosis: Berperan dalam eliminasi sel yang terinfeksi.
• Induksi sitokin hilir: Memperkuat produksi sitokin inflamasi seperti IL-1, IFN-γ, dan IL-2.

Peran fisiologis TNF-α bergantung pada dosis. Pada dosis rendah, meningkatkan respons imun terhadap infeksi; pada dosis tinggi, menyebabkan peradangan berlebihan dan kerusakan organ. Pelepasan mendadak dalam jumlah besar menyebabkan syok septik.

Mekanisme Kerja Adalimumab

Adalimumab menghambat TNF-α melalui dua mekanisme:

1. Menghalangi sinyal reseptor: Berikatan secara spesifik dengan TNF-α larut dan terikat membran, mencegah interaksi dengan reseptor TNF p55/p75.
2. Lisis sel pengekspres TNF: Menginduksi lisis sel yang mengekspresikan TNF-α terikat membran dengan adanya komplemen.

Melalui mekanisme ini, TNF-α dihambat dan kaskade sitokin inflamasi ditekan. ³⁾

Signifikansi pada Uveitis Non-Infeksi

Sebagian besar uveitis non-infeksi melibatkan mekanisme autoimun yang dimediasi sel T, dengan TNF-α memainkan peran sentral dalam amplifikasi inflamasi. Untuk kasus yang tidak terkontrol dengan baik dengan obat imunosupresif konvensional, uji VISUAL I/II menetapkan efektivitas penghambatan TNF-α ⁴⁾⁵⁾.

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Dibaca

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi untuk para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Kemajuan Pengobatan Anak pada Uveitis Terkait Artritis Idiopatik Juvenil

Metotreksat secara tradisional digunakan sebagai obat konvensional standar untuk uveitis terkait artritis idiopatik juvenil pada anak. Namun, 27-48% anak mengalami kontrol peradangan yang buruk, dan 20% mengalami efek samping. ²⁾

Uji SYCAMORE (2017, diterbitkan di NEJM) membandingkan kelompok adalimumab + metotreksat dengan kelompok plasebo + metotreksat pada anak dengan uveitis terkait artritis idiopatik juvenil. Kelompok adalimumab kombinasi menunjukkan superioritas signifikan dibandingkan kelompok plasebo dalam hal waktu hingga kegagalan pengobatan, sehingga menetapkan efektivitas adalimumab pada uveitis terkait artritis idiopatik juvenil ⁶⁾.

Data Keamanan Jangka Panjang

Uji VISUAL III (uji perpanjangan label terbuka jangka panjang) telah mengumpulkan data keamanan dan efektivitas jangka panjang ⁷⁾. Evaluasi keamanan jangka panjang termasuk data dunia nyata masih menjadi tantangan yang berkelanjutan.

Penelitian Obat Biosimilar

Biosimilar adalimumab (obat biologis pengikut) telah ditunjukkan dalam penelitian memiliki keamanan dan efektivitas yang setara dengan produk asli. Akumulasi bukti lebih lanjut masih berlangsung.

Eksplorasi Injeksi Intravitreal

Dengan tujuan menghindari pemberian sistemik, terdapat laporan kecil tentang injeksi intravitreal adalimumab (1,5 mg, awal, setelah 2 minggu, kemudian setiap 4 minggu, total 26 minggu) ⁸⁾. Namun, saat ini masih dalam tahap penelitian.

Q Apakah obat biosimilar sama efektifnya dengan yang asli?

A

Penelitian menunjukkan bahwa obat biosimilar setara dengan obat asli dalam hal keamanan dan efektivitas. Namun, akumulasi bukti lebih lanjut masih berlangsung, dan penting untuk berkonsultasi secara memadai dengan dokter yang merawat saat beralih.

---

8. Referensi

1. Branford JA, et al. Practice patterns of systemic immunomodulatory drug treatment of non-infectious uveitis: an international study. Br J Ophthalmol. 2025;109:482-489.
2. Cann M, et al. Childhood uveitis in a tertiary centre: outcomes in the era of biologic treatment. Pediatric Rheumatology. 2018;16:51.
3. Purdy R, et al. Immunosuppression for retinal gene therapy. Prog Retin Eye Res. 2025;106:101354.
4. Jaffe GJ, Dick AD, Brezin AP, Nguyen QD, Thorne JE, Kestelyn P, et al. Adalimumab in patients with active noninfectious uveitis. N Engl J Med. 2016;375(10):932-943. doi:10.1056/NEJMoa1509852.
5. Nguyen QD, Merrill PT, Jaffe GJ, Dick AD, Kurup SK, Sheppard J, et al. Adalimumab for prevention of uveitic flare in patients with inactive non-infectious uveitis controlled by corticosteroids (VISUAL II): a multicentre, double-masked, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016;388(10050):1183-1192. doi:10.1016/S0140-6736(16)31339-3.
6. Ramanan AV, Dick AD, Jones AP, McKay A, Williamson PR, Compeyrot-Lacassagne S, et al. Adalimumab plus methotrexate for uveitis in juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 2017;376(17):1637-1646. doi:10.1056/NEJMoa1614160.
7. Suhler EB, Adan A, Brezin AP, Fortin E, Goto H, Jaffe GJ, et al. Safety and efficacy of adalimumab in patients with noninfectious uveitis in an ongoing open-label study: VISUAL III. Ophthalmology. 2018;125(7):1075-1087. doi:10.1016/j.ophtha.2017.12.039.
8. Hamam RN, Barikian AW, Antonios RS, Abdulaal MR, Alameddine RM, El Mollayess G, et al. Intravitreal adalimumab in active noninfectious uveitis: a pilot study. Ocul Immunol Inflamm. 2016;24(3):319-326. doi:10.3109/09273948.2014.990041.