Birdshot Retinochoroidopathy

Poin Penting Sekilas

Birdshot retinochoroidopathy (BSCR) adalah uveitis posterior kronis bilateral yang ditandai dengan lesi fundus seperti tembakan senapan di kutub posterior hingga ekuator kedua mata.
Terkait dengan HLA-A29 pada 80-98% pasien, dengan risiko relatif 50-224 kali lipat dibandingkan populasi umum (sekitar 7%) ³⁾.
Positivitas HLA-A29 dilaporkan tinggi pada orang Kaukasia, namun pada orang Jepang, karena sedikitnya pembawa HLA-A29, signifikansinya sebagai alat bantu diagnosis terbatas ⁶⁾.
Tanpa pengobatan, fungsi penglihatan menurun secara progresif, dengan 16-22% mengalami ketajaman penglihatan 0,1 atau kurang dalam 10 tahun.
Manajemen jangka panjang didasarkan pada steroid dan obat imunosupresif (mikofenolat mofetil, metotreksat).
Keterlambatan ERG flicker 30 Hz adalah temuan elektrofisiologis yang paling sensitif untuk pemantauan.

1. Apa itu Birdshot Retinochoroidopathy?

Birdshot retinochoroidopathy (BSCR), juga disebut birdshot chorioretinitis, adalah uveitis posterior kronis bilateral. Namanya berasal dari lesi koroid multifokal berwarna krem hingga oranye-kuning yang tersebar seperti tembakan senapan dari kutub posterior hingga perifer. Juga disebut vitiliginous chorioretinitis.

Pertama kali dilaporkan oleh Dr. Franceschetti dan rekannya pada tahun 1949, dan dinamai “Birdshot Retinochoroidopathy” oleh Ryan dan Maumenee pada tahun 1980. Penyakit ini relatif jarang di Jepang, terjadi pada usia 40-60 tahun, dengan sedikit dominasi wanita.

Dalam Pedoman Praktik Klinis Uveitis (Jpn J Ophthalmol 2019;123(6):635-696) diklasifikasikan sebagai uveitis terkait HLA-A29 ⁶⁾. Terkait dengan HLA-A29 pada hampir semua kasus, sangat menunjukkan kemungkinan penyakit autoimun. Juga dilaporkan terkait dengan antigen S retina.

Positivitas HLA-A29 dilaporkan tinggi pada orang Kaukasia (80-98% ³⁾), namun pada orang Jepang, karena sedikitnya pembawa HLA-A29 ⁶⁾, signifikansinya sebagai alat bantu diagnosis mungkin terbatas.

Karakteristik Penyakit

Usia onset: 40-60 tahun

Jenis kelamin: Agak lebih sering pada wanita

Mata yang terkena: Kedua mata

Perjalanan penyakit: Kronis. Progresif dengan kekambuhan dan remisi berulang

Temuan Pemeriksaan Utama

HLA-A29: Positif pada 80-98% pasien (Kaukasia)

Fundus: Lesi koroid multifokal berwarna krem di kutub posterior

FA: Lesi menunjukkan hiperfluoresensi tanpa kebocoran

Elektroretinogram: Keterlambatan flicker 30 Hz yang dimediasi kerucut memiliki sensitivitas tinggi

Q Apa itu birdshot chorioretinopathy?

Ini adalah uveitis posterior kronis dengan lesi koroid multipel seperti tembakan senapan di kutub posterior kedua mata. Jarang terjadi di negara kita, lebih sering pada wanita usia 40-60 tahun. Terkait kuat dengan HLA-A29 dan dianggap sebagai penyakit autoimun. Tanpa pengobatan yang tepat, fungsi penglihatan menurun secara progresif, sehingga diperlukan penanganan jangka panjang.

2. Gejala Utama dan Temuan Klinis

Gejala Subjektif

Gejala paling umum adalah penurunan penglihatan (68%), diikuti floaters (29%), rabun senja (25%), kelainan penglihatan warna (20%), fotofobia (19%), dan fotopsia (17%). Gangguan penglihatan biasanya menjadi nyata pada tahap lanjut penyakit. Bahkan jika penglihatan sentral tetap baik, defek lapang pandang (penyempitan difus, skotoma sentral, pembesaran bintik buta) dapat mendahului, sehingga diagnosis sering tertunda.

Kaitan sistemik meliputi hipertensi, vitiligo, tumor ganas kulit, gangguan pendengaran, dan gangguan mood.

Temuan Klinis

Segmen anterior: Peradangan bilik anterior ringan atau tidak ada, dan ciri khasnya adalah peradangan segmen anterior yang ringan ¹⁾. Sinekia posterior dan endapan di belakang kornea biasanya tidak ditemukan.

Segmen posterior: Vitritis bervariasi dari tidak ada hingga sedang, dengan kekeruhan seperti debu. Seiring perkembangan penyakit, lesi koroid multifokal berwarna krem hingga oranye-kuning berbentuk oval atau bulat mulai dari sekitar saraf optik, tersebar di lapisan koroid di sekitar ekuator. Ukuran masing-masing lesi sekitar 1/4 hingga 1/2 diameter papil, dan dapat menyatu. Lesi cenderung menyebar secara radial dari papil saraf optik ke arah perifer.

Komplikasi yang dapat terjadi meliputi: edema makula kistoid (CME), edema papil saraf optik, vaskulitis retina, dan neovaskularisasi subretina. Edema makula kistoid dilaporkan pada hingga 84% kasus birdshot retinochoroidopathy, lebih tinggi dibandingkan uveitis lainnya (sekitar 30%).

Temuan angiografi fluorescein: Pada angiografi fluorescein (FA), lesi koroid menunjukkan hiperfluoresensi pada fase awal dan akhir tanpa kebocoran, yang membedakannya dari penyakit Behçet ¹⁾. Edema makula dan hiperfluoresensi papil saraf optik juga terlihat. Pada angiografi hijau indosianin (ICGA), lesi aktif koroiditis tampak sebagai bintik hipofluoresen, dan sensitivitas deteksi lesi koroid lebih tinggi dibandingkan FA ¹⁾. Pada EDI-OCT, kadang ditemukan efusi suprakoroid.

Temuan elektrofisiologi: Elektroretinogram (ERG) menurun secara signifikan, dan rasio L/D elektrookulogram (EOG) menurun. Pada tahap awal, menunjukkan tipe negatif dengan penurunan amplitudo gelombang b yang tidak proporsional terhadap gelombang a. Seiring perkembangan penyakit, amplitudo gelombang a juga menurun. Deteksi keterlambatan flicker 30 Hz (kerucut) dianggap sebagai metode paling sensitif untuk evaluasi dan pemantauan birdshot retinochoroidopathy.

Q Seperti apa tampilan fundus pada birdshot retinochoroidopathy?

Dari kutub posterior hingga ekuator, tampak banyak lesi berwarna krem hingga oranye-kuning berbentuk bulat atau oval seukuran 1/4 hingga 1/2 diameter papil di lapisan koroid. Ciri khasnya adalah penyebaran radial dari papil saraf optik ke arah perifer, digambarkan seperti “bekas tembakan senapan”. Pada angiografi fluorescein, lesi ini menunjukkan hiperfluoresensi tanpa kebocoran.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Faktor Risiko Genetik

Hubungan antara birdshot retinochoroidopathy dan alel HLA-A29 adalah salah satu hubungan genetik terkuat yang diketahui untuk penyakit apa pun. Tingkat positif HLA-A29 pada pasien kulit putih adalah 80-98% ³⁾, dengan peningkatan risiko relatif 50-224 kali lipat. Mekanisme HLA-A29 dalam memicu autoimunitas masih belum diketahui, namun terdapat hipotesis bahwa ia mengaktifkan sel T melalui presentasi peptida diri spesifik alel atau stabilitas protein HLA ³⁾.

Faktor Risiko	Konten
HLA-A29	Positif pada 80-98% pasien kulit putih. Risiko relatif 50-224 kali lipat dibandingkan populasi umum (sekitar 7%) ³⁾
Jenis kelamin dan usia	Usia 40–60 tahun, sedikit lebih sering pada wanita
Ras	Sering dilaporkan pada keluarga keturunan Eropa Utara
Antigen S retina	Telah dikaitkan tetapi mekanismenya belum diketahui

Tingkat positif HLA-A29 dilaporkan tinggi pada orang Kaukasia, tetapi karena pembawa HLA-A29 jarang pada orang Jepang⁶⁾, manfaat tes HLA-A29 sebagai alat bantu diagnostik terbatas. Pada kasus Jepang, penting untuk mengandalkan kriteria diagnostik klinis yang tidak menggunakan HLA-A29 (SUN 2021)⁵⁾.

Q Apakah orang Jepang bisa terkena birdshot chorioretinopathy?

Meskipun jarang terjadi, telah dilaporkan. Tingkat positif HLA-A29 adalah 80–98% pada orang Kaukasia³⁾, sedangkan pembawa HLA-A29 jarang pada orang Jepang⁶⁾, sehingga saat diagnosis, jangan terlalu bergantung pada tes HLA-A29, tetapi tekankan pada temuan klinis kriteria klasifikasi SUN 2021. Penyakit ini tidak dapat dikesampingkan meskipun HLA-A29 negatif pada uveitis posterior bilateral usia 40–60 tahun.

4. Diagnosis dan metode pemeriksaan

Kriteria diagnosis (Revisi SUN 2021)

Pada tahun 2021, kelompok kerja Standardisasi Nomenklatur Uveitis (SUN) menerbitkan kriteria klasifikasi menggunakan model pembelajaran mesin⁵⁾.

Diklasifikasikan jika memenuhi semua kriteria 1–3 di bawah, atau jika memenuhi kriteria 4:

Koroiditis multifokal bilateral yang khas (lesi oval atau bulat berwarna krem atau oranye-kuning) pada pemeriksaan fundus
Peradangan bilik mata depan menghilang atau minimal (sel bilik mata depan menghilang atau minimal, tidak ada keratic precipitate atau sinekia posterior)
Kekeruhan vitreus menghilang atau sedang
Atau, selain koroiditis multifokal, HLA-A29 positif dan ditemukan temuan khas pada fundus atau ICG

Berikut ini dieksklusi: serologi sifilis positif, bukti sarkoidosis (limfadenopati hilus bilateral, granuloma non-kaseosa), bukti limfoma intraokular.

Pemeriksaan yang diperlukan

Pemeriksaan laboratorium (untuk menyingkirkan penyakit lain):

Darah lengkap (CBC), tes sifilis (RPR/FTA-ABS)
ACE dan lisozim (menyingkirkan sarkoidosis)
Foto toraks atau CT toraks (menyingkirkan sarkoidosis)
Tes tuberkulin atau Quantiferon (menyingkirkan tuberkulosis)
Tes HLA-A29

Pemeriksaan penunjang:

FAF (Fundus Autofluoresensi): Hipoautofluoresensi konfluen peripapiler ditemukan pada 73% kasus, terkait dengan kronisitas dan keparahan
FA (Fluorescein Angiografi): Menilai hiperfluoresensi lesi, edema makula, hiperfluoresensi diskus optikus, dan kebocoran vaskular ¹⁾
ICGA (Indocyanine Green Angiography): Unggul dalam menilai aktivitas lesi koroid (sensitivitas tinggi sejak tahap awal) ¹⁾
Optical Coherence Tomography (OCT): Menilai lesi koroid, edema makula kistoid, dan penipisan retina. Hilangnya ellipsoid zone terkait dengan prognosis penglihatan yang buruk
OCTA: Identifikasi sinyal aliran darah abnormal
Tes lapang pandang: Meskipun ketajaman penglihatan sentral baik, sering terjadi penyempitan difus, skotoma sentral, dan pembesaran bintik buta
Elektroretinografi: Keterlambatan flicker 30 Hz paling sensitif untuk pemantauan

Diagnosis Banding

Penyakit Banding	Poin Pembeda
Sarkoidosis	Paling penting. Kelainan pemeriksaan sistemik (peningkatan ACE, limfadenopati hilus bilateral), periflebitis
Multiple Evanescent White Dot Syndrome (MEWDS)	Unilateral, akut, membaik spontan, peradangan bilik anterior minimal
Acute Posterior Multifocal Placoid Pigment Epitheliopathy (APMPPE)	Awitan akut, bilateral, prognosis relatif baik
Uveitis Sifilis	Serologi sifilis positif
Uveitis tuberkulosis	Quantiferon positif dan temuan abnormal pada dada

5. Terapi Standar

Gambaran Umum Terapi

Terapi utama untuk koroiditis dan retinitis Birdshot adalah kombinasi kortikosteroid dan terapi imunosupresif. Tanpa pengobatan, fungsi penglihatan menurun secara progresif pada sebagian besar pasien, dan 16-22% pasien mengalami penurunan ketajaman penglihatan menjadi 0,1 atau kurang dalam 10 tahun (dibandingkan dengan 4% pada uveitis lainnya).

Terapi Steroid

Terapi sistemik dimulai dengan prednisolon 0,5-1 mg/kg/hari. Contoh resep: prednisolon 5 mg × 8 tablet (40 mg) dibagi dua (6 tablet setelah sarapan, 2 tablet setelah makan siang). Kurang dari 15% pasien dapat mempertahankan dosis rendah (<20 mg/hari) tanpa gejala dengan steroid oral saja, sehingga terapi kombinasi dengan imunosupresan dianjurkan. Jika edema makula menetap meskipun terapi sistemik, injeksi steroid lokal (sub-Tenon atau implan intraokular) dapat digunakan. Pada kekambuhan, pertimbangkan terapi steroid pulsa dan siklosporin oral.

Terapi Imunosupresif (untuk Mengurangi Dosis Steroid)

Untuk meminimalkan efek samping steroid, obat imunosupresif ditambahkan sejak dini.

Mikofenolat mofetil: Dianggap lebih efektif dibandingkan antimetabolit lain pada uveitis posterior dan panuveitis, dan sering digunakan sebagai pilihan pertama pada koroiditis dan retinitis Birdshot⁴⁾
Metotreksat: Uji coba acak terkontrol menunjukkan tingkat keberhasilan pengobatan sedikit lebih tinggi daripada mikofenolat mofetil pada uveitis posterior dan panuveitis secara umum (tanpa signifikansi statistik)
Siklosporin (Neoral®): Dipertimbangkan sebagai imunosupresan pada kekambuhan
Azatioprin: Kadang digunakan bersama kortikosteroid atau imunosupresan lain⁴⁾

Tingkat keberhasilan pengobatan selama satu tahun dengan terapi imunosupresif diperkirakan 67–90%.

Pedoman penanganan uveitis menyebutkan pendekatan pengobatan yang sama dengan obat imunosupresif⁶⁾.

Agen Biologis

Pada kasus refrakter yang tidak responsif terhadap obat imunosupresif konvensional, eskalasi ke agen biologis diindikasikan.

Adalimumab: Agen biologis lini pertama yang paling sering digunakan pada birdshot retinochoroidopathy (93,2%)⁴⁾. Telah menunjukkan perbaikan visus dan keberhasilan pengurangan terapi imunomodulator bersamaan, namun remisi lengkap dengan monoterapi sulit.
Infliximab: Sebagai penghambat TNF-α, menunjukkan efektivitas pada uveitis refrakter.
Tocilizumab (antibodi anti-reseptor IL-6): Kasus berhasil telah dilaporkan, namun bukti penggunaannya pada birdshot retinochoroidopathy saat ini masih terbatas.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Autoimunitas yang Dimediasi Sel T

Patofisiologi birdshot retinochoroidopathy sebagian besar tidak diketahui, namun secara luas dianggap sebagai penyakit autoimun yang dimediasi sel T. Pada pemeriksaan histopatologi mata HLA-A29 positif, ditemukan fokus multifokal infiltrasi limfosit di berbagai tingkat koroid, perivaskular retina, dan di dalam diskus optikus prelaminar.

Bagaimana molekul HLA memicu autoimunitas tidak diketahui, namun terdapat hipotesis bahwa aktivasi sel T terjadi melalui presentasi alel-spesifik peptida diri tertentu atau melalui stabilitas protein HLA³⁾. Telah dikemukakan pula bahwa infeksi dapat menjadi pemicu yang merangsang limfosit T dan mengekspresikan peptida diri.

Mekanisme Pembentukan Lesi Koroid

Dipercaya bahwa eksudat inflamasi menginfiltrasi bidang diseksi koroid, menyebabkan fibrosis yang merekatkan stroma koroid dan menghasilkan lesi atrofi. Keterlibatan koroid terjadi secara independen dari retina, dan penyebaran ke retina menyebabkan vaskulitis retina dan edema makula kistik¹⁾. OCT-A menunjukkan aliran darah abnormal pada tingkat stroma koroid, sedangkan kapiler koroid relatif dipertahankan pada tahap awal¹⁾.

Pengaruh pada Elektroretinografi

Penurunan fungsi sistem kerucut dan batang tercermin pada elektroretinografi. Tipe negatif awal menunjukkan efek inflamasi pada retina lapisan dalam (sel bipolar dan ganglion) pada tahap ketika fungsi fotoreseptor relatif dipertahankan. Keterlambatan flicker 30 Hz (yang dimediasi kerucut) yang diamati sejak dini menunjukkan bahwa penyakit ini sangat memengaruhi sistem kerucut.

7. Penelitian Terbaru dan Prospek ke Depan

Penyempurnaan Kriteria Diagnosis

Pembaruan kriteria klasifikasi menggunakan pembelajaran mesin oleh SUN Working Group pada tahun 2021 telah meningkatkan akurasi diagnosis dini ⁵⁾. Pemanfaatan tes HLA-A29 dan ICGA memungkinkan diagnosis pada tahap awal ketika lesi fundus belum jelas.

Kemajuan dalam Pencitraan Multimodal

Dengan diperkenalkannya OCT angiography (OCTA), penilaian abnormalitas aliran darah koroid secara non-invasif menjadi mungkin. Pola hipoautofluoresensi peripapiler pada FAF (ditemukan pada 73% kasus) diperhatikan sebagai indikator kronisitas dan keparahan. Kuantifikasi hilangnya zona ellipsoid pada OCT telah meningkatkan prediksi prognosis visual ²⁾.

Kemajuan dalam Agen Biologis

Adalimumab telah banyak digunakan sebagai agen biologis lini pertama untuk birdshot retinochoroidopathy ⁴⁾, berkontribusi pada pemeliharaan fungsi visual pada kasus yang tidak responsif terhadap imunosupresan konvensional. Laporan efektivitas kelas agen biologis baru seperti tocilizumab juga mulai terkumpul.

Tantangan dan Prospek

Penjelasan perbedaan pada individu yang memiliki HLA-A29 tetapi tidak mengembangkan penyakit
Pengembangan penanda diagnostik untuk pasien HLA-A29 negatif, termasuk di Jepang ⁶⁾
Penetapan biomarker objektif untuk aktivitas penyakit
Standarisasi protokol optimal untuk waktu mulai, durasi, dan pengurangan dosis pengobatan

8. Referensi

Testi I, Mahajan S, Napolitano P, et al. Multimodal imaging in posterior uveitis – a review. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2021;11:32.
Wakefield D, et al. Birdshot Chorioretinopathy. Cureus. 2024;16:e58867.
Agrawal R, et al. The role of HLA-A29 in birdshot chorioretinopathy and immune checkpoint inhibitor-related uveitis. Am J Ophthalmol. 2025. doi:10.1016/j.ajo.2024.01.007
Tomkins-Netzer O, et al. Treatment of non-infectious uveitis with biologics: a survey of the International Ocular Inflammation Society. Br J Ophthalmol. 2022;106:482-488.
Standardization of Uveitis Nomenclature (SUN) Working Group. Classification criteria for birdshot chorioretinitis. Am J Ophthalmol. 2021;228:65-71.
日本眼炎症学会・日本眼科学会. ぶどう膜炎診療ガイドライン（HLA-A29・脈絡網膜症記述）. 日本眼科学会雑誌. 2019;123(6):635-696.