Birdshot retinochoroidopatia

Punti chiave in sintesi

Punti essenziali di questa malattia

• La birdshot retinochoroidopathy (BSCR) è un’uveite posteriore bilaterale cronica caratterizzata da lesioni del fondo oculare simili a pallini di fucile, localizzate dal polo posteriore all’equatore di entrambi gli occhi.
• L’associazione con HLA-A29 è riscontrata nell’80-98% dei pazienti, con un rischio relativo 50-224 volte superiore rispetto alla popolazione generale (circa 7%) ³⁾.
• La positività per HLA-A29 è riportata come elevata nei caucasici, ma in Giappone i portatori di HLA-A29 sono pochi, limitandone l’utilità come ausilio diagnostico ⁶⁾.
• Senza trattamento, la funzione visiva peggiora progressivamente e in 10 anni il 16-22% dei pazienti raggiunge un’acuità visiva ≤ 0,1.
• La gestione a lungo termine si basa su steroidi e immunosoppressori (micofenolato mofetile, metotrexato).
• Il ritardo dell’ERG al flicker a 30 Hz è il reperto elettrofisiologico più sensibile per il monitoraggio.

1. Cos’è la birdshot retinochoroidopathy?

La birdshot retinochoroidopathy (BSCR), anche chiamata corioretinite a pallini, è un’uveite posteriore bilaterale cronica. Lesioni coroidali multifocali color crema o giallo-arancione, disseminate dal polo posteriore alla periferia come pallini di fucile, sono all’origine del nome. È anche nota come corioretinite vitiliginoide.

Segnalata per la prima volta nel 1949 dal Dr. Franceschetti e collaboratori, è stata denominata «Birdshot Retinochoroidopathy» da Ryan e Maumenee nel 1980. In Giappone è una malattia relativamente rara, con esordio tra i 40 e i 60 anni, leggermente più frequente nelle donne.

Le linee guida per la diagnosi di uveite (Jpn J Ophthalmol 2019;123(6):635-696) la classificano come uveite associata a HLA-A29 ⁶⁾. L’associazione con HLA-A29 è riscontrata in quasi tutti i casi, suggerendo fortemente una malattia autoimmune. È stata anche riportata un’associazione con l’antigene S retinico.

La positività per HLA-A29 è elevata nei caucasici (80-98% ³⁾), ma in Giappone i portatori di HLA-A29 sono pochi ⁶⁾, pertanto la sua utilità come ausilio diagnostico può essere limitata.

Caratteristiche della malattia

Età di esordio: 40-60 anni

Sesso : leggermente più frequente nelle donne

Occhio colpito : bilaterale

Decorso : cronico. Progressione con recidive e remissioni

Principali reperti diagnostici

HLA-A29 : positivo nell’80-98% dei pazienti (caucasici)

Fondo oculare : lesioni coroideali multifocali color crema centrate sul polo posteriore

FA : le lesioni mostrano iperfluorescenza ma senza perdita

Elettroretinogramma : ritardo del flicker a 30 Hz mediato dai coni, alta sensibilità

Q Cos'è la corioretinopatia a pallini?

A

È un’uveite posteriore cronica caratterizzata da lesioni coroideali multifocali bilaterali simili a pallini di fucile, centrate sul polo posteriore. Rara in Giappone, colpisce leggermente più le donne di età compresa tra 40 e 60 anni. Fortemente associata all’HLA-A29, è considerata una malattia autoimmune. Senza un trattamento adeguato, la funzione visiva peggiora progressivamente, richiedendo una gestione a lungo termine.

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

Il sintomo più comune è la riduzione dell’acuità visiva (68%), seguito da miodesopsie (29%), cecità notturna (25%), anomalie della visione dei colori (20%), fotofobia (19%) e fotopsie (17%). Il deficit visivo diventa solitamente evidente nelle fasi avanzate della malattia. Anche se l’acuità visiva centrale rimane buona, possono verificarsi difetti del campo visivo (restringimento diffuso, scotoma centrale, ingrandimento della macchia cieca), che possono ritardare significativamente la diagnosi.

Le associazioni sistemiche riportate includono ipertensione, vitiligine, tumori maligni della pelle, perdita dell’udito e disturbi dell’umore.

Segni clinici

Segmento anteriore: L’infiammazione della camera anteriore è lieve o assente, ed è caratteristico che l’infiammazione del segmento anteriore sia lieve ¹⁾. Le sinechie posteriori e i precipitati retrocorneali di solito non sono presenti.

Segmento posteriore: La vitrite varia da assente a moderata, con opacità polverulente. Con il progredire della malattia, compaiono lesioni coroidali multifocali di colore crema-giallo-arancio, ovali o rotonde, a livello della coroide, principalmente all’equatore, iniziando intorno al nervo ottico. La dimensione di ogni lesione è circa 1/4–1/2 del diametro papillare e possono confluire. Le lesioni tendono a diffondersi radialmente dalla papilla ottica verso la periferia.

Le complicanze possono includere edema maculare cistoide (CME), edema della papilla ottica, vasculite retinica e neovascolarizzazione sottoretinica. L’edema maculare cistoide è riportato fino all’84% dei casi di corioretinopatia a pallini, più frequente rispetto ad altre uveiti (circa il 30%).

Reperti angiografici con fluoresceina: All’angiografia con fluoresceina (FA), le lesioni coroidali mostrano iperfluorescenza sia in fase precoce che tardiva, ma senza perdita, il che le distingue dalla malattia di Behçet ¹⁾. Vengono visualizzati anche l’edema maculare e l’iperfluorescenza della papilla ottica. All’angiografia con verde indocianina (ICGA), le lesioni attive di coroidite appaiono come spot ipofluorescenti, con una sensibilità di rilevamento maggiore rispetto alla FA ¹⁾. L’EDI-OCT può mostrare un versamento sopracoroideale.

Reperti elettrofisiologici: L’elettroretinogramma è significativamente ridotto e il rapporto L/D dell’elettro-oculogramma (EOG) è diminuito. Nelle fasi iniziali, si osserva un tipo negativo con una riduzione sproporzionata dell’ampiezza dell’onda b rispetto all’onda a. Con la progressione della malattia, anche l’ampiezza dell’onda a diminuisce. Il rilevamento di un ritardo del flicker a 30 Hz, mediato dai coni, è considerato il metodo più sensibile per la valutazione e il monitoraggio della corioretinopatia a pallini.

Q Come appare il fondo oculare nella corioretinopatia a pallini?

A

Dal polo posteriore all’equatore, a livello della coroide, sono sparse numerose lesioni di colore crema-giallo-arancio, rotonde o ovali, di dimensioni circa 1/4–1/2 del diametro papillare. Si diffondono radialmente dalla papilla ottica verso la periferia, caratteristica descritta come «segni di pallini da fucile». All’angiografia con fluoresceina, queste lesioni mostrano iperfluorescenza senza perdita.

3. Cause e fattori di rischio

Fattori di rischio genetici

L’associazione tra corioretinopatia a pallini e l’allele HLA-A29 è una delle più forti associazioni genetiche conosciute per qualsiasi malattia. La positività per HLA-A29 è dell’80–98% nei pazienti bianchi ³⁾, con un rischio relativo aumentato di 50–224 volte. Come HLA-A29 inneschi l’autoimmunità è sconosciuto, ma si ipotizza che attivi le cellule T attraverso la presentazione allele-specifica di alcuni auto-peptidi o la stabilità della proteina HLA ³⁾.

Fattore di rischio	Contenuto
HLA-A29	Positivo nell’80–98% dei pazienti bianchi. Rischio relativo 50–224 volte rispetto alla popolazione generale (circa 7%) 3)
Sesso ed età	40-60 anni, leggermente più frequente nelle donne
Etnia	Segnalato più frequentemente in famiglie di origine nordica
Antigene S retinico	Associazione suggerita ma meccanismo non chiarito

La positività per HLA-A29 è riportata alta nei bianchi, ma nei giapponesi i portatori di HLA-A29 sono pochi⁶⁾, quindi l’utilità del test HLA-A29 come ausilio diagnostico è limitata. Nei pazienti giapponesi è importante fare affidamento sui criteri diagnostici clinici senza HLA-A29 (SUN 2021)⁵⁾.

Q I giapponesi possono contrarre la corioretinopatia a pallini di fucile?

A

L’incidenza è rara ma riportata. La positività per HLA-A29 è dell’80-98% nei bianchi³⁾, mentre in Giappone i portatori di HLA-A29 sono pochi⁶⁾. Pertanto, nella diagnosi non bisogna fare eccessivo affidamento sul test HLA-A29, ma dare importanza ai reperti clinici dei criteri di classificazione SUN 2021. Un’uveite posteriore bilaterale in una persona di 40-60 anni non può escludere questa malattia anche se HLA-A29 è negativo.

Precauzioni nella vita quotidiana

La corioretinopatia a pallini di fucile è una malattia che, senza trattamento, porta a un progressivo deterioramento della funzione visiva. Anche se l’acuità visiva centrale è buona, il campo visivo può restringersi, quindi è importante continuare regolari esami del campo visivo e monitoraggio con ERG. Durante l’uso di immunosoppressori, occorre prestare attenzione alle infezioni; in caso di febbre o affaticamento persistenti, consultare tempestivamente il medico curante.

4. Diagnosi e metodi di esame

Criteri diagnostici (revisione SUN 2021)

Nel 2021, il gruppo di lavoro SUN (Standardization of Uveitis Nomenclature) ha pubblicato criteri di classificazione basati su un modello di apprendimento automatico⁵⁾.

La classificazione viene effettuata se tutti i criteri 1-3 sono soddisfatti, oppure se il criterio 4 è soddisfatto:

1. Coroidite multifocale bilaterale caratteristica all’esame del fondo oculare (lesioni ovali o rotonde color crema o giallo-arancio)
2. Infiammazione della camera anteriore assente o minima (cellule in camera anteriore assenti o minime, nessun KP, nessuna sinechia posteriore)
3. Opacità vitreali assenti o moderate
4. Oppure, in aggiunta alla coroidite multifocale, HLA-A29 positivo e reperti caratteristici al fondo oculare o all’ICG

Sono esclusi: sierologia sifilitica positiva, evidenza di sarcoidosi (linfoadenopatia ilare bilaterale, granuloma non caseoso), evidenza di linfoma intraoculare.

Esami necessari

Esami di laboratorio (per escludere altre malattie):

• Emocromo completo (CBC), test per la sifilide (RPR/FTA-ABS)
• ACE e lisozima (per escludere la sarcoidosi)
• Radiografia del torace e TC del torace (per escludere la sarcoidosi)
• Test tubercolinico o Quantiferon (per escludere la tubercolosi)
• Test HLA-A29

Esami complementari:

• FAF (autofluorescenza del fondo oculare) : ipoautofluorescenza confluente peripapillare nel 73% dei casi, associata a cronicità e gravità
• FA (angiografia con fluoresceina) : valutazione di iperfluorescenza delle lesioni, edema maculare, iperfluorescenza del disco ottico e perdita vascolare¹⁾
• ICGA (angiografia con verde indocianina) : eccellente per valutare l’attività delle lesioni coroidali (elevata sensibilità già nelle fasi iniziali della malattia) ¹⁾
• Tomografia a coerenza ottica (OCT) : valuta lesioni coroidali, edema maculare cistoide e assottigliamento retinico. La scomparsa della zona ellissoidale è associata a una prognosi visiva sfavorevole
• OCTA : identificazione di segnali di flusso sanguigno anomali
• Esame del campo visivo : anche con buona acuità visiva centrale, si verificano frequentemente restringimento diffuso, scotoma centrale e allargamento della macchia cieca
• Elettroretinogramma : il ritardo del flicker a 30 Hz è il più sensibile per il monitoraggio

Diagnosi differenziale

Malattia differenziale	Punti chiave per la diagnosi differenziale
Sarcoidosi	La più importante. Anomalie degli esami sistemici (aumento dell’ACE, linfoadenopatia ilare bilaterale), periflebite
Sindrome dei punti bianchi evanescenti multipli (MEWDS)	Unilaterale, acuto, risoluzione spontanea, infiammazione della camera anteriore minima
Epiteliopatia pigmentaria placoida posteriore acuta multifocale (APMPPE)	Esordio acuto, bilaterale, prognosi relativamente buona
Uveite sifilitica	Sierologia sifilitica positiva
Uveite tubercolare	QuantiFERON positivo, anomalie toraciche

5. Trattamento standard

Panoramica del trattamento

Il trattamento principale della corioretinopatia di Birdshot è una combinazione di corticosteroidi e terapia immunosoppressiva. Senza trattamento, la funzione visiva peggiora progressivamente nella maggior parte dei pazienti e il 16-22% dei pazienti raggiunge un’acuità visiva di 0,1 o inferiore in 10 anni (contro il 4% per altre uveiti).

Terapia steroidea

Il prednisolone viene iniziato per via sistemica a 0,5-1 mg/kg/die. Esempio di prescrizione: prednisolone 5 mg × 8 compresse (40 mg) in due dosi (6 compresse dopo colazione, 2 dopo pranzo). Meno del 15% dei pazienti può essere mantenuto asintomatico a lungo termine con soli steroidi orali (<20 mg/die), pertanto si raccomanda l’associazione con immunosoppressori. Se l’edema maculare persiste nonostante la terapia sistemica, si possono utilizzare anche iniezioni locali di steroidi (iniezione sottotenoniana, impianto intraoculare). In caso di recidiva, considerare la terapia pulsata con steroidi e ciclosporina orale.

Avvertenze sugli impianti steroidei

Nella corioretinopatia di Birdshot, gli impianti steroidei sono associati a un aumento della pressione intraoculare più marcato rispetto ad altre uveiti, con fino al 40% dei pazienti che necessita di trabeculectomia e tutti i pazienti che necessitano di chirurgia della cataratta. Il rapporto rischio-beneficio deve essere attentamente valutato prima dell’uso.

Terapia immunosoppressiva (per ridurre gli steroidi)

Per ridurre al minimo gli effetti collaterali degli steroidi, gli immunosoppressori vengono associati precocemente.

• Micofenolato mofetile : considerato più efficace di altri antimetaboliti nelle uveiti posteriori e panuveiti, ampiamente utilizzato come prima linea nella corioretinopatia di Birdshot⁴⁾
• Metotrexato : uno studio randomizzato controllato ha mostrato un tasso di successo terapeutico leggermente superiore al micofenolato mofetile nelle uveiti posteriori e panuveiti (non statisticamente significativo).
• Ciclosporina (Neoral®) : da considerare come immunosoppressore in caso di recidiva.
• Azatioprina : talvolta utilizzata in combinazione con corticosteroidi o altri immunosoppressori⁴⁾

Il tasso di successo della terapia immunosoppressiva a un anno è stimato tra il 67 e il 90%.

Le linee guida cliniche per l’uveite raccomandano una strategia terapeutica simile con farmaci immunosoppressori⁶⁾.

Farmaci biologici

Nei casi refrattari che non rispondono ai convenzionali immunosoppressori, è indicato il passaggio ai farmaci biologici.

• Adalimumab: il biologico di prima linea più utilizzato nella corioretinopatia di Birdshot (93,2%)⁴⁾. Ha dimostrato di migliorare l’acuità visiva e di consentire la riduzione della terapia immunomodulante associata, ma la remissione completa in monoterapia è difficile.
• Infliximab: inibitore del TNF-α efficace nell’uveite refrattaria.
• Tocilizumab (anticorpo anti-recettore dell’IL-6): sono stati riportati casi di successo, ma l’evidenza del suo utilizzo nella corioretinopatia di Birdshot è attualmente limitata.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati

Autoimmunità mediata da linfociti T

La fisiopatologia della corioretinopatia di Birdshot è in gran parte sconosciuta, ma è ampiamente considerata una malattia autoimmune mediata da linfociti T. L’esame istopatologico degli occhi HLA-A29 positivi rivela focolai multifocali di infiltrazione linfocitaria a vari livelli della coroide, attorno ai vasi retinici e all’interno della testa del nervo ottico prelaminare.

Il meccanismo con cui le molecole HLA scatenano l’autoimmunità è sconosciuto, ma si ipotizza che attivino i linfociti T attraverso la presentazione allele-specifica di specifici peptidi autoantigenici o attraverso la stabilità delle proteine HLA³⁾. Un’altra teoria suggerisce che un’infezione stimoli i linfociti T, che poi esprimono peptidi autoantigenici.

Meccanismo di formazione delle lesioni coroidali

Si ritiene che l’essudato infiammatorio infiltri il piano di clivaggio della coroide, causando fibrosi che aderisce allo stroma coroidale e porta a lesioni atrofiche. Il coinvolgimento coroidale avviene indipendentemente dalla retina, e l’estensione alla retina provoca vasculite retinica ed edema maculare cistoide¹⁾. L’OCT-A mostra anomalie del flusso sanguigno a livello dello stroma coroidale, mentre la coriocapillare è relativamente preservata nelle fasi iniziali¹⁾.

Effetti sull’elettroretinogramma

La ridotta funzionalità dei sistemi conico e bastoncellare si riflette nell’elettroretinogramma. Il tipo negativo precoce suggerisce un effetto infiammatorio sulla retina interna (cellule bipolari e gangliari) mentre la funzione dei fotorecettori è ancora relativamente preservata. Il ritardo precoce del flicker a 30 Hz (mediato dai coni) indica che la malattia colpisce fortemente il sistema conico.

7. Ricerche recenti e prospettive future

Affinamento dei criteri diagnostici

L’aggiornamento dei criteri di classificazione da parte del gruppo di lavoro SUN nel 2021, utilizzando l’apprendimento automatico, ha migliorato la precisione della diagnosi precoce ⁵⁾. L’uso del test HLA-A29 e dell’ICGA consente la diagnosi in stadi precoci in cui le lesioni del fondo oculare sono ancora poco chiare.

Progressi nell’imaging multimodale

L’introduzione dell’angiografia OCT (OCTA) ha permesso una valutazione non invasiva delle anomalie del flusso sanguigno coroidale. Il pattern di ipoautofluorescenza peripapillare osservato alla FAF (presente nel 73% dei casi) è considerato un indicatore di cronicità e gravità. La quantificazione della scomparsa della zona ellissoidale all’OCT migliora la previsione della prognosi visiva ²⁾.

Progressi nei farmaci biologici

L’adalimumab è diventato ampiamente utilizzato come farmaco biologico di prima linea per la corioretinopatia a pallini ⁴⁾, contribuendo al mantenimento della funzione visiva nei pazienti con risposta insufficiente agli immunosoppressori convenzionali. Si accumulano anche segnalazioni di efficacia per nuove classi di farmaci biologici, come il tocilizumab.

Sfide e prospettive

• Chiarimento delle differenze con gli individui portatori di HLA-A29 che non sviluppano la malattia
• Sviluppo di marcatori diagnostici per pazienti HLA-A29 negativi, inclusi i giapponesi ⁶⁾
• Istituzione di biomarcatori oggettivi dell’attività di malattia
• Standardizzazione del momento ottimale di inizio del trattamento, della durata e dei protocolli di riduzione

Per i pazienti: leggere attentamente

Questo articolo ha lo scopo di fornire informazioni mediche e non costituisce un’istruzione per diagnosi o trattamenti individuali. Le decisioni terapeutiche devono sempre seguire le indicazioni di un medico specialista. Il dosaggio e la modalità d’uso dei farmaci variano in base alle condizioni individuali; si prega di consultare il proprio medico curante per la prescrizione effettiva.

---

8. Riferimenti bibliografici

1. Testi I, Mahajan S, Napolitano P, et al. Multimodal imaging in posterior uveitis – a review. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2021;11:32.
2. Wakefield D, et al. Birdshot Chorioretinopathy. Cureus. 2024;16:e58867.
3. Agrawal R, et al. The role of HLA-A29 in birdshot chorioretinopathy and immune checkpoint inhibitor-related uveitis. Am J Ophthalmol. 2025. doi:10.1016/j.ajo.2024.01.007
4. Tomkins-Netzer O, et al. Treatment of non-infectious uveitis with biologics: a survey of the International Ocular Inflammation Society. Br J Ophthalmol. 2022;106:482-488.
5. Standardization of Uveitis Nomenclature (SUN) Working Group. Classification criteria for birdshot chorioretinitis. Am J Ophthalmol. 2021;228:65-71.
6. 日本眼炎症学会・日本眼科学会. ぶどう膜炎診療ガイドライン（HLA-A29・脈絡網膜症記述）. 日本眼科学会雑誌. 2019;123(6):635-696.