La retinopatia e neuropatia ottica autoimmuni (Autoimmune-Related Retinopathy and Optic Neuropathy; ARRON) è una rara malattia oculare autoimmune caratterizzata da una perdita visiva solitamente bilaterale e indolore. La presenza di evidenze sia di retinopatia che di neuropatia ottica, senza prove di un processo neoplastico, costituisce il fondamento della definizione. È anche chiamata retinopatia autoimmune (AIR) o retinopatia e neuropatia ottica autoimmuni non paraneoplastiche.
L’epidemiologia dell’ARRON non è nota con precisione a causa della sua rarità. Secondo il rapporto di Keltner et al., sono stati descritti 12 pazienti con ARRON, con una prevalenza nel sesso femminile e un’età media di 50 anni (range 37-75 anni).
Le malattie paraneoplastiche che presentano un quadro clinico simile all’ARRON includono la retinopatia associata a cancro (CAR) e la retinopatia associata a melanoma (MAR). La CAR è una sindrome paraneoplastica in cui autoanticorpi contro un antigene retinico specifico (recoverina) espresso ectopicamente nel tessuto tumorale danneggiano i fotorecettori retinici. La MAR è associata al melanoma maligno cutaneo e coinvolge autoanticorpi contro le cellule bipolari retiniche. A differenza di queste, nell’ARRON non si riscontra alcun tumore maligno.
La diagnosi di ARRON presuppone l’assenza di tumore maligno. La CAR è una sindrome paraneoplastica in cui la presenza di un tumore maligno è un requisito essenziale. Poiché i quadri clinici sono simili, per la diagnosi di ARRON è necessario uno screening approfondito per tumori maligni. Per i dettagli, vedere la sezione «Diagnosi e metodi di esame».
I sintomi dell’ARRON progrediscono in modo insidioso, ritardando spesso la consultazione medica.
La GFAP astrocitopatia è un importante concetto patologico correlato all’ARRON. In una grande analisi su 592 persone, è stato riscontrato un coinvolgimento del sistema visivo nel 25%.
I sintomi spesso progrediscono in modo subdolo, ritardando la consultazione. A causa del decorso bilaterale e indolore, anche se si percepisce un’anomalia, viene spesso giudicata lieve. In caso di combinazione di fotopsie, cecità notturna e difetti del campo visivo, è opportuno un consulto precoce con un oculista.
La fisiopatologia dell’ARRON presuppone che gli autoanticorpi contro il nervo ottico e la retina siano patogeni. Tuttavia, resta dibattuto se questi autoanticorpi siano patogeni, un fenomeno concomitante o una normale risposta immunitaria dopo l’esposizione della retina, un sito immunologicamente privilegiato.
La diagnosi di ARRON si basa su una valutazione complessiva che combina più esami.
Per la diagnosi definitiva di ARRON si utilizzano i seguenti criteri.
4 criteri obbligatori (tutti devono essere soddisfatti)
| Criterio | Contenuto |
|---|---|
| 1 | Deficit visivo dimostrato da test di acuità visiva e campo visivo |
| 2 | Assenza di tumore maligno dopo valutazione estesa |
| 3 | Evidenza di anomalia del nervo ottico o della retina |
| 4 | Nessuna causa identificabile |
Inoltre, deve essere soddisfatto uno dei seguenti criteri
Fattori modificanti: classificati in tipo A (associato ad altre malattie autoimmuni) e tipo B (non associato).
La rilevazione di GFAPα-IgG nel liquido cerebrospinale o nel siero è obbligatoria. La diagnosi viene posta in combinazione con il quadro clinico di meningite, encefalite, mielite o edema della papilla ottica. Alla RM cerebrale, le iperintensità bilaterali della regione posteriore del talamo sono un reperto caratteristico.
Le malattie importanti da differenziare dall’ARRON sono elencate di seguito.
CAR
Retinopatia associata a cancro: riduzione diffusa dell’elettroretinogramma (riduzione sia dell’onda a che dell’onda b).
Tumore primario: il cancro del polmone (a piccole cellule) è il più frequente. I sintomi oculari spesso precedono la scoperta del tumore primario.
Autoanticorpi: l’anticorpo anti-recoversina è rappresentativo.
MAR
Retinopatia associata a melanoma: elettroretinogramma negativo (onda a quasi normale, onda b assente) è caratteristico e indica un danno alle cellule bipolari.
Malattia di base: frequente precedente diagnosi di melanoma cutaneo. Più comune negli uomini.
Autoanticorpi: il bersaglio è TRPM1.
Neurite ottica e malattie correlate
Neurite ottica tipica: esordio acuto, dolore ai movimenti oculari. Predilige le donne di età compresa tra 15 e 45 anni.
MOG-ON: neurite ottica bilaterale, edema della papilla ottica. Bilaterale nel 31-84% dei casi.
NMOSD (anticorpi anti-AQP4): neurite ottica longitudinale estesa, mielite trasversa.
Neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION): perdita visiva acuta unilaterale indolore. Disco a rischio come background.
Altra diagnosi differenziale: AZOOR (calo visivo improvviso, difetto del campo visivo, fotopsie, frequente in giovani donne miopi) va tenuta in considerazione.
La rilevazione di autoanticorpi è solo un ausilio diagnostico e non costituisce una diagnosi definitiva. Se gli anticorpi siano patogeni o un fenomeno concomitante è ancora in discussione, e la diagnosi definitiva richiede il soddisfacimento dei criteri diagnostici di Oyama et al. Inoltre, il titolo anticorpale varia con l’attività di malattia, pertanto è necessaria una valutazione con almeno tre misurazioni.
Non esiste un consenso sul trattamento dell’ARRON. Di seguito sono riportate le attuali opzioni terapeutiche rappresentative.
| Trattamento | Ruolo | Note |
|---|---|---|
| Steroidi sistemici | Prima linea | Solo per ARRON |
| Metotrexato | Immunomodulatore | Da considerare in caso di resistenza agli steroidi |
| Ciclofosfamide | Immunomodulatore | Da considerare nei casi resistenti agli steroidi |
| Rituximab | Farmaco biologico | Efficacia dimostrata a livello di case report |
| IVIG (immunoglobulina endovenosa) | Da considerare nei casi refrattari | Casi resistenti a steroidi e immunomodulatori |
| PLEX (plasmaferesi) | Da considerare nei casi refrattari | Casi resistenti a steroidi e immunomodulatori |
| Trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche | Ultima risorsa | Segnalato un caso |
In caso di malattia autoimmune concomitante, il trattamento di tale malattia ha la priorità.
Trattamento della GFAP-astrocitopatia: Circa il 70% risponde rapidamente a steroidi ad alto dosaggio e ha un decorso monofasico. I casi con NMDA-R-IgG o cancro concomitante tendono a non rispondere alla terapia di prima linea. Le recidive sono state riportate in circa il 18% dei pazienti con dati di follow-up.
Poiché non esiste un consenso terapeutico stabilito, l’efficacia varia da caso a caso. In alcuni pazienti la terapia immunosoppressiva è efficace, mentre in altri si osserva resistenza al trattamento. Secondo i criteri diagnostici di Oyama, la ‘risposta al trattamento immunomodulante’ è uno dei criteri diagnostici ausiliari e la risposta al trattamento stessa può contribuire alla diagnosi.
Il ruolo degli autoanticorpi nell’ARRON è ancora dibattuto. Non è stabilito se siano patogeni, un fenomeno concomitante o una normale risposta immunitaria dopo l’esposizione della retina, un sito immunologicamente privilegiato.
Meccanismo del CAR
Si ipotizza una via: espressione ectopica di antigeni tumorali specifici → attivazione dell’immunità adattativa → produzione di autoanticorpi contro antigeni retinici specifici (recoverina) → danno ai fotorecettori retinici. I principali bersagli degli autoanticorpi nel CAR sono la recoverina (proteina legante il Ca²⁺), la hsc70 (heat-shock-cognate-protein 70) e l’enolasi.
Meccanismo del MAR
Sono coinvolti autoanticorpi contro le cellule bipolari retiniche e si suggerisce un ruolo di TRPM1 (Transient receptor potential cation channel, subfamily M, member 1). Il pattern elettroretinografico negativo (marcata riduzione dell’onda b) riflette questo danno alle cellule bipolari.
Meccanismo della GFAP-astrocitopatia
Poiché GFAPα-IgG è intracellulare, è probabile che l’anticorpo stesso non abbia una patogenicità diretta. Si ritiene che una reazione immunitaria mediata da linfociti T contro gli astrociti sia il principale meccanismo di danno. Il trigger della malattia è un teratoma ovarico (secrezione ectopica di GFAPα) o idiopatico.
Meccanismo correlato agli ICI
Come reazione di tipo 3 agli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI), si ipotizza una progressione: attivazione delle cellule T → proliferazione clonale delle cellule B → produzione di autoanticorpi → AIR, CAR, MAR. L’inibizione di CTLA-4 provoca proliferazione aspecifica delle cellule T, soppressione dei Treg e attivazione delle cellule B, mentre l’inibizione di PD-1 stimola popolazioni di cellule T oligoclonali nei tessuti bersaglio.
Con la diffusione degli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI), sono stati riportati casi di insorgenza di AIR, CAR e MAR dopo l’uso di ICI. Il monitoraggio oftalmologico regolare dei pazienti in trattamento con ICI diventerà una sfida futura.
In ratti con modello CAR utilizzando anticorpi anti-recoverina e anti-hsc70, è stata suggerita la possibile efficacia dei calcio-antagonisti. Sono necessarie ulteriori ricerche per l’applicazione clinica.
Una revisione su larga scala di 592 persone ha mostrato che nei pazienti con solo siero positivo non vi è una grande differenza fenotipica tra età adulta e infanzia. Nei casi di neurite ottica bilaterale grave con anticorpi AQP4 negativi, si raccomanda l’esecuzione del test degli anticorpi GFAP nel liquido cerebrospinale, secondo un parere di esperti.
Oyama Y, Burt RK, Thirkill C, Hanna E, Merrill K, Keltner J. A case of autoimmune-related retinopathy and optic neuropathy syndrome treated by autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation. Journal of Neuroophthalmology. 2009;29(1):43-49. PMID: 19458576
Modjtahedi BS, Palestine AG, Jampol LM, et al. Guidelines for the Diagnosis, Management, and Study of Autoimmune Retinopathy from the American Academy of Ophthalmology’s Task Force. Ophthalmology Retina. 2025. PMID: 40180315
Kalogeropoulos D, Lotery AJ, Pavesio C, et al. Diagnosis and treatment of autoimmune retinopathy: review of current approaches. International Ophthalmology. 2025;45:341. PMID: 40824502
Braithwaite T, Vugler A, Tufail A. Autoimmune retinopathy. Ophthalmologica. 2012;228(3):131-142. PMID: 22846442
Almarzouqi SJ, Morgan ML, Carvounis PE, Lee AG. Autoimmune-Related Retinopathy and Optic Neuropathy Accompanied by Anti-GAD Antibodies. Neuroophthalmology. 2015;39(6):288-292. PMID: 27928356
Greco G, Masciocchi S, Diamanti L, et al. Visual System Involvement in Glial Fibrillary Acidic Protein Astrocytopathy: Two Case Reports and a Systematic Literature Review. Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation. 2023;10(5):e200146. PMID: 37582612
Maleki A, Lamba N, Ma L, Lee S, Schmidt A, Foster CS. Rituximab as a monotherapy or in combination therapy for the treatment of non-paraneoplastic autoimmune retinopathy. Clinical Ophthalmology. 2017;11:377-385. PMID: 28255228
Frohman L, Dellatorre K, Turbin R, Bielory L. Clinical characteristics, diagnostic criteria and therapeutic outcomes in autoimmune optic neuropathy. British Journal of Ophthalmology. 2009;93(12):1660-1666. PMID: 19692378
