Otoimmün İlişkili Retinopati ve Optik Nöropati (Autoimmune-Related Retinopathy and Optic Neuropathy; ARRON), ağrısız, genellikle bilateral görme kaybı ile karakterize nadir bir otoimmün göz hastalığıdır. Tanımın temelini, hem retinopati hem de optik nöropati kanıtlarının bulunması ve neoplastik süreç kanıtının olmaması oluşturur. Diğer adları arasında otoimmün retinopati (AIR) veya non-paraneoplastik otoimmün retinopati ve optik nöropati bulunur.
ARRON’un epidemiyolojisi, nadir olması nedeniyle tam olarak bilinmemektedir. Keltner ve ark.‘nın raporuna göre, 12 ARRON hastası tanımlanmış olup, kadınlarda daha sık görülür ve ortalama başlangıç yaşı 50’dir (aralık 37-75 yaş).
ARRON’a benzer klinik tablo gösteren paraneoplastik hastalıklar arasında kanserle ilişkili retinopati (CAR) ve melanomla ilişkili retinopati (MAR) bulunur. CAR, tümör dokusunda ektopik olarak eksprese edilen retina spesifik antijeni (rekoverin) karşı otoantikorların retina fotoreseptör hücrelerine hasar vermesiyle oluşan bir paraneoplastik sendromdur. MAR, malign melanom ile ilişkilidir ve retina bipolar hücrelerine karşı otoantikorlar rol oynar. ARRON’da bunların aksine malign tümör bulunmaz.
ARRON tanısı için kötü huylu tümörün olmaması ön koşuldur. CAR bir paraneoplastik sendromdur ve kötü huylu tümör varlığı zorunludur. Klinik tabloları benzer olduğundan, ARRON tanısı için kapsamlı kötü huylu tümör taraması gereklidir. Ayrıntılar için «Tanı ve Test Yöntemleri» bölümüne bakın.
ARRON belirtileri sinsi ilerlediğinden, doktora başvuru genellikle gecikir.
GFAP astrositopatisi, ARRON ile ilişkili önemli bir hastalık kavramıdır. 592 kişilik büyük bir analizde %25’inde görsel sistem tutulumu saptanmıştır.
Semptomlar sıklıkla sinsi ilerler ve başvuru gecikebilir. Bilateral ve ağrısız seyir nedeniyle, anormallik fark edilse bile hafif olarak değerlendirilme eğilimi vardır. Fotopsi, gece körlüğü ve görme alanı defekti kombinasyonu varsa erken dönemde göz uzmanına başvurulması önerilir.
ARRON’un patofizyolojisinde, optik sinir ve retinaya karşı otoantikorların patojenik olduğu varsayılmaktadır. Bununla birlikte, bu otoantikorların patojenik olup olmadığı, bir epifenomen mi olduğu veya bağışıklık ayrıcalıklı bir bölge olan retinanın maruz kalmasından sonraki normal bir bağışıklık yanıtı mı olduğu hala tartışmalıdır.
ARRON tanısı, birden fazla testin birleştirilmesiyle yapılan kapsamlı bir değerlendirmeye dayanır.
ARRON’un kesin tanısı için aşağıdaki kriterler kullanılır.
Zorunlu 4 madde (tümü karşılanmalıdır)
| Madde | İçerik |
|---|---|
| 1 | Görme keskinliği ve görme alanı testleriyle kanıtlanmış görme bozukluğu |
| 2 | Kapsamlı değerlendirmede malign tümör saptanmaması |
| 3 | Optik sinir veya retinada anormallik kanıtı |
| 4 | Belirlenebilir bir nedenin olmaması |
Ayrıca aşağıdakilerden birini karşılamalıdır
Modifiye edici faktörler: Tip A (diğer otoimmün hastalıklarla birlikte) ve Tip B (birlikte olmayan) olarak sınıflandırılır.
BOS veya serumda GFAPα-IgG saptanması zorunludur. Menenjit, ensefalit, miyelit ve optik disk ödemi klinik tablosu ile birlikte tanı konur. Beyin MRG’sinde posterior talamusta bilateral hiperintens alanlar karakteristik bulgudur.
ARRON’dan ayırt edilmesi gereken önemli hastalıklar aşağıda verilmiştir.
CAR
Kanser ilişkili retinopati: Yaygın elektroretinogram düşüklüğü (hem a hem b dalgasında azalma).
Primer tümör: Akciğer kanseri (küçük hücreli) en sıktır. Göz semptomları sıklıkla primer tümörün keşfinden önce ortaya çıkar.
Otoantikor: Anti-recoverin antikoru tipiktir.
MAR
Melanom ilişkili retinopati: Negatif elektroretinogram (a dalgası hemen hemen normal, b dalgası kaybolmuş) karakteristiktir ve bipolar hücre hasarını gösterir.
Altta yatan hastalık: Çoğu vakada daha önce tanı konmuş deri melanomu öyküsü vardır. Erkeklerde daha sıktır.
Otoantikor: TRPM1 hedeftir.
Optik Nörit ve İlişkili Hastalıklar
Tipik optik nörit: Akut başlangıçlı, göz hareketlerinde ağrı eşlik eder. 15-45 yaş arası kadınlarda sık görülür.
MOG-ON: Bilateral optik nörit ve optik disk şişmesi. Vakaların %31-84’ünde bilateral.
NMOSD (AQP4 antikoru): Uzunlamasına yaygın optik nörit ve transvers miyelit ile birlikte.
Nonarteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION): Akut tek taraflı ağrısız görme kaybı. Altta yatan riskli disk.
Diğer ayırıcı tanılar arasında AZOOR (ani görme azalması, görme alanı defekti ve fotopsi ile seyreden, miyop genç kadınlarda sık) da akılda tutulmalıdır.
Otoantikor saptanması yalnızca tanıya yardımcıdır, kesin tanı koydurmaz. Antikorun patojenik mi yoksa epifenomen mi olduğu hala tartışmalıdır ve kesin tanı için Oyama ve arkadaşlarının tanı kriterlerinin karşılanması gerekir. Ayrıca antikor titresi hastalık aktivitesine göre değiştiğinden, en az üç kez ölçülerek değerlendirilmelidir.
ARRON tedavisi konusunda fikir birliği yoktur. Aşağıdakiler mevcut tipik tedavi seçenekleridir.
| Tedavi Yöntemi | Yeri | Açıklama |
|---|---|---|
| Sistemik steroid | Birinci basamak | Sadece ARRON için |
| Metotreksat | İmmünomodülatör | Steroid dirençli vakalarda düşünülür |
| Siklofosfamid | İmmünomodülatör ilaç | Steroid dirençli vakalarda düşünülür |
| Rituksimab | Biyolojik ajan | Vaka raporu düzeyinde etkinlik gösterilmiştir |
| IVIG (intravenöz immünoglobulin) | Dirençli vakalarda düşünülür | Steroid ve immünomodülatör dirençli vakalar |
| PLEX (plazma değişimi) | Dirençli vakalarda düşünülür | Steroid ve immünomodülatör dirençli vakalar |
| Otolog hematopoietik kök hücre nakli | Son çare | Bir vaka raporu mevcuttur |
Eşlik eden bir otoimmün hastalık varsa, öncelikle o hastalığın tedavisi yapılır.
GFAP Astrositopati Tedavisi: Yaklaşık %70’i yüksek doz steroidlere hızlı yanıt verir ve tek fazlı bir seyir izler. NMDA-R-IgG veya kanser birlikteliği olan vakalar birinci basamak tedaviye yanıt vermeme eğilimindedir. Takip verileri olan hastaların yaklaşık %18’inde nüks bildirilmiştir.
Yerleşik bir tedavi konsensüsü olmadığı için etkinlik vakadan vakaya değişir. İmmünsüpresif tedavinin etkili olduğu vakalar olduğu gibi, tedaviye dirençli vakalar da bildirilmiştir. Oyama ve arkadaşlarının tanı kriterlerinde “immünomodülatör tedaviye yanıt” yardımcı tanı kriterlerinden biridir ve tedaviye yanıt verme durumu tanıya katkıda bulunabilir.
ARRON’da otoantikorların rolü hala tartışmalıdır. Patojenik mi oldukları, bir epifenomen mi oldukları, yoksa immün ayrıcalıklı bir bölge olan retinanın maruz kalmasından sonra ortaya çıkan normal bir immün yanıt mı olduğu henüz belirlenmemiştir.
CAR’ın Oluşum Mekanizması
Tümöre özgü antijenin ektopik ekspresyonu → edinsel immün mekanizmaların aktivasyonu → retinaya özgü antijenlere (rekoverin) karşı otoantikor üretimi → retinal fotoreseptör hasarı yolu varsayılmaktadır. CAR’da başlıca otoantikor hedefleri rekoverin (Ca²⁺ bağlayıcı protein), hsc70 (heat-shock-cognate-protein 70) ve enolazdır.
MAR’ın Oluşum Mekanizması
Retina bipolar hücrelerine karşı otoantikorlar rol oynar ve TRPM1 (Transient receptor potential cation channel, subfamily M, member 1) ilişkisi öne sürülmüştür. Negatif elektroretinogram paterni (b dalgasında belirgin azalma) bu bipolar hücre hasarını yansıtır.
GFAP Astrositopatinin Oluşum Mekanizması
GFAPα-IgG hücre içinde bulunduğu için antikorun kendisinin doğrudan patojenik olma olasılığı düşüktür. Astrositlere karşı T hücre aracılı immün yanıtın ana hasar mekanizması olduğu tahmin edilmektedir. Hastalık tetikleyicisi over teratomu (ektopik GFAPα salgılanması) veya idiyopatiktir.
ICI ile İlişkili Oluşum Mekanizması
İmmün kontrol noktası inhibitörlerine (ICI) bağlı Tip 3 reaksiyon olarak, T hücre aktivasyonu → B hücre klonal proliferasyonu → otoantikor üretimi → AIR, CAR ve MAR’a ilerleme öngörülmektedir. CTLA-4 inhibisyonu, nonspesifik T hücre proliferasyonu, Treg baskılanması ve B hücre aktivasyonuna neden olurken, PD-1 inhibisyonu hedef dokuda oligoklonal T hücre popülasyonlarını uyarır.
İmmün kontrol noktası inhibitörlerinin (ICI) yaygınlaşmasıyla birlikte, ICI kullanımı sonrası AIR, CAR ve MAR gelişen vakalar rapor edilmeye başlanmıştır. ICI tedavisi alan hastalarda oftalmolojik düzenli takip gelecekte bir zorluk oluşturacaktır.
Anti-rekoverin antikoru ve anti-hsc70 antikoru kullanılan CAR modeli sıçanlarda, kalsiyum antagonistlerinin etkili olabileceği öne sürülmüştür. Klinik uygulama için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
592 kişilik büyük bir derleme, yalnızca serum pozitif hastalarda erişkinlik ve çocukluk dönemleri arasında fenotipte büyük bir fark olmadığını göstermiştir. AQP4 antikoru negatif, şiddetli bilateral optik nörit vakalarında GFAP beyin omurilik sıvısı antikor testinin yapılmasının önerildiği bir uzman görüşü sunulmuştur.
Oyama Y, Burt RK, Thirkill C, Hanna E, Merrill K, Keltner J. A case of autoimmune-related retinopathy and optic neuropathy syndrome treated by autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation. Journal of Neuroophthalmology. 2009;29(1):43-49. PMID: 19458576
Modjtahedi BS, Palestine AG, Jampol LM, et al. Guidelines for the Diagnosis, Management, and Study of Autoimmune Retinopathy from the American Academy of Ophthalmology’s Task Force. Ophthalmology Retina. 2025. PMID: 40180315
Kalogeropoulos D, Lotery AJ, Pavesio C, et al. Diagnosis and treatment of autoimmune retinopathy: review of current approaches. International Ophthalmology. 2025;45:341. PMID: 40824502
Braithwaite T, Vugler A, Tufail A. Autoimmune retinopathy. Ophthalmologica. 2012;228(3):131-142. PMID: 22846442
Almarzouqi SJ, Morgan ML, Carvounis PE, Lee AG. Autoimmune-Related Retinopathy and Optic Neuropathy Accompanied by Anti-GAD Antibodies. Neuroophthalmology. 2015;39(6):288-292. PMID: 27928356
Greco G, Masciocchi S, Diamanti L, et al. Visual System Involvement in Glial Fibrillary Acidic Protein Astrocytopathy: Two Case Reports and a Systematic Literature Review. Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation. 2023;10(5):e200146. PMID: 37582612
Maleki A, Lamba N, Ma L, Lee S, Schmidt A, Foster CS. Rituximab as a monotherapy or in combination therapy for the treatment of non-paraneoplastic autoimmune retinopathy. Clinical Ophthalmology. 2017;11:377-385. PMID: 28255228
Frohman L, Dellatorre K, Turbin R, Bielory L. Clinical characteristics, diagnostic criteria and therapeutic outcomes in autoimmune optic neuropathy. British Journal of Ophthalmology. 2009;93(12):1660-1666. PMID: 19692378
