La rétinopathie et neuropathie optique auto-immunes (Autoimmune-Related Retinopathy and Optic Neuropathy ; ARRON) est une maladie oculaire auto-immune rare caractérisée par une perte de vision généralement bilatérale et indolore. La présence de signes à la fois de rétinopathie et de neuropathie optique, sans preuve de processus tumoral, constitue le fondement de la définition. Elle est également appelée rétinopathie auto-immune (AIR) ou rétinopathie et neuropathie optique auto-immunes non paranéoplasiques.
L’épidémiologie de l’ARRON est si rare qu’elle n’est pas précisément connue. Selon le rapport de Keltner et al., 12 patients atteints d’ARRON ont été décrits, avec une prédominance féminine et un âge moyen de 50 ans (extrêmes 37-75 ans).
Les maladies paranéoplasiques présentant un tableau clinique similaire à l’ARRON comprennent la rétinopathie associée au cancer (CAR) et la rétinopathie associée au mélanome (MAR). La CAR est un syndrome paranéoplasique dans lequel des auto-anticorps dirigés contre un antigène rétinien spécifique (récovérine) exprimé de manière ectopique dans le tissu tumoral endommagent les photorécepteurs rétiniens. La MAR est associée au mélanome malin cutané et implique des auto-anticorps dirigés contre les cellules bipolaires rétiniennes. Contrairement à ces affections, l’ARRON n’est pas associée à une tumeur maligne.
L’ARRON est diagnostiqué en l’absence de tumeur maligne. La CAR est un syndrome paranéoplasique nécessitant la présence d’une tumeur maligne. Comme les tableaux cliniques sont similaires, un dépistage approfondi des tumeurs malignes est nécessaire pour le diagnostic d’ARRON. Voir la section « Diagnostic et méthodes d’examen » pour plus de détails.
Les symptômes de l’ARRON progressent de manière insidieuse, ce qui retarde souvent la consultation.
La GFAP astrocytopathie est un concept pathologique important lié à l’ARRON. Dans une grande analyse de 592 personnes, une atteinte visuelle a été observée dans 25 % des cas.
Les symptômes évoluent souvent de manière insidieuse, ce qui retarde la consultation. En raison de l’évolution bilatérale et indolore, même si une anomalie est perçue, elle est souvent jugée mineure. En cas d’association de photopsies, de cécité nocturne et de déficit du champ visuel, une consultation précoce chez un ophtalmologiste est souhaitable.
La physiopathologie de l’ARRON suppose que les auto-anticorps dirigés contre le nerf optique et la rétine sont pathogènes. Cependant, il reste débattu de savoir si ces auto-anticorps sont pathogènes, s’il s’agit d’un phénomène concomitant, ou d’une réponse immunitaire normale après l’exposition de la rétine, un site privilégié immunitaire.
Le diagnostic de l’ARRON repose sur une combinaison de plusieurs examens.
Le diagnostic définitif de l’ARRON repose sur les critères suivants.
4 critères obligatoires (tous doivent être remplis)
| Critère | Description |
|---|---|
| 1 | Déficit visuel objectivé par des tests de l’acuité visuelle et du champ visuel |
| 2 | Absence de tumeur maligne après une évaluation approfondie |
| 3 | Preuve d’anomalie du nerf optique ou de la rétine |
| 4 | Absence de cause identifiable |
De plus, au moins un des critères suivants doit être rempli
Facteurs modificateurs : classés en type A (associé à d’autres maladies auto-immunes) et type B (non associé).
La détection des IgG anti-GFAPα dans le liquide céphalorachidien ou le sérum est indispensable. Le diagnostic est posé en association avec les manifestations cliniques de méningite, encéphalite, myélite ou œdème papillaire. À l’IRM cérébrale, des hypersignaux bilatéraux de la région postérieure du thalamus sont caractéristiques.
Les maladies importantes à distinguer de l’ARRON sont présentées ci-dessous.
CAR
Rétinopathie associée au cancer : diminution diffuse de l’électrorétinogramme (diminution des ondes a et b).
Tumeur primitive : le cancer du poumon (à petites cellules) est le plus fréquent. Les symptômes oculaires précèdent souvent la découverte de la tumeur primitive.
Auto-anticorps : l’anticorps anti-récovérine est représentatif.
MAR
Rétinopathie associée au mélanome : électrorétinogramme négatif (onde a quasi normale, onde b absente) caractéristique, indiquant une atteinte des cellules bipolaires.
Maladie sous-jacente : antécédents de mélanome cutané fréquents. Plus fréquent chez les hommes.
Auto-anticorps : ciblant TRPM1.
Névrite optique et maladies apparentées
Névrite optique typique : début aigu, douleur aux mouvements oculaires. Survient surtout chez les femmes de 15 à 45 ans.
MOG-ON : névrite optique bilatérale, œdème papillaire. Bilatérale dans 31 à 84 % des cas.
NMOSD (anticorps anti-AQP4) : névrite optique longitudinale extensive, myélite transverse.
Neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NAION) : perte visuelle aiguë, unilatérale, indolore. Disque à risque en arrière-plan.
Autre diagnostic différentiel : AZOOR (baisse brutale de l’acuité visuelle, déficit du champ visuel, photopsie, survenant chez les jeunes femmes myopes) est également à considérer.
La détection d’auto-anticorps n’est qu’une aide au diagnostic et ne constitue pas un diagnostic définitif. On discute encore de savoir si les anticorps sont pathogènes ou un phénomène concomitant, et le diagnostic définitif nécessite de remplir les critères diagnostiques d’Oyama et al. De plus, le titre d’anticorps varie selon l’activité de la maladie, il est donc nécessaire de l’évaluer par au moins trois mesures.
Il n’existe pas de consensus sur le traitement de l’ARRON. Voici les options thérapeutiques représentatives actuelles.
| Traitement | Place | Remarques |
|---|---|---|
| Corticothérapie systémique | Première intention | Réservé à l’ARRON |
| Méthotrexate | Immunomodulateur | Envisagé en cas de résistance aux stéroïdes |
| Cyclophosphamide | Immunomodulateur | Envisagé en cas de résistance aux stéroïdes |
| Rituximab | Agent biologique | Efficacité démontrée au niveau de rapports de cas |
| IVIG (immunoglobuline intraveineuse) | Envisagé pour les cas réfractaires | Cas résistants aux stéroïdes et immunomodulateurs |
| PLEX (échange plasmatique) | Envisagé pour les cas réfractaires | Cas résistants aux stéroïdes et immunomodulateurs |
| Transplantation autologue de cellules souches hématopoïétiques | Dernier recours | Un cas rapporté |
En cas de maladie auto-immune concomitante, le traitement de cette maladie est prioritaire.
Traitement de la GFAP-astrocytopathie : Environ 70 % des patients répondent rapidement aux corticostéroïdes à haute dose et suivent une évolution monophasique. Les cas avec NMDA-R-IgG ou cancer concomitant ont tendance à ne pas répondre au traitement de première intention. Des récidives sont rapportées chez environ 18 % des patients avec données de suivi.
Comme il n’existe pas de consensus thérapeutique établi, l’efficacité varie selon les cas. Certains patients répondent à un traitement immunosuppresseur, tandis que d’autres sont résistants au traitement. Selon les critères diagnostiques d’Oyama, la « réponse au traitement immunomodulateur » est l’un des critères diagnostiques auxiliaires, et la réponse au traitement peut elle-même contribuer au diagnostic.
Le rôle des auto-anticorps dans l’ARRON reste débattu. Il n’est pas établi s’ils sont pathogènes, s’il s’agit d’un phénomène concomitant, ou d’une réponse immunitaire normale après exposition de la rétine, un site immunologiquement privilégié.
Mécanisme du CAR
On suppose une voie : expression ectopique d’antigènes spécifiques de la tumeur → activation de l’immunité adaptative → production d’auto-anticorps contre des antigènes rétiniens spécifiques (récovérine) → lésion des photorécepteurs rétiniens. Les principales cibles des auto-anticorps dans le CAR sont la récovérine (protéine liant le Ca²⁺), la hsc70 (heat-shock-cognate-protein 70) et l’énolase.
Mécanisme du MAR
Des auto-anticorps dirigés contre les cellules bipolaires rétiniennes sont impliqués, et le rôle du TRPM1 (Transient receptor potential cation channel, subfamily M, member 1) est suggéré. Le pattern d’électrorétinogramme négatif (diminution marquée de l’onde b) reflète cette atteinte des cellules bipolaires.
Mécanisme de la GFAP-astrocytopathie
Étant donné que la GFAPα-IgG est intracellulaire, il est probable que l’anticorps lui-même n’ait pas de pathogénicité directe. Une réaction immunitaire à médiation T contre les astrocytes est supposée être le principal mécanisme lésionnel. Le déclencheur de la maladie est un tératome ovarien (sécrétion ectopique de GFAPα) ou idiopathique.
Mécanisme lié aux ICI
En tant que réaction de type 3 aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI), on suppose une progression : activation des cellules T → prolifération clonale des cellules B → production d’auto-anticorps → AIR, CAR, MAR. L’inhibition de CTLA-4 provoque une prolifération non spécifique des cellules T, une suppression des Treg et une activation des cellules B, tandis que l’inhibition de PD-1 stimule les populations de cellules T oligoclonales dans les tissus cibles.
Avec la généralisation des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI), des cas d’apparition d’AIR, CAR et MAR après l’utilisation d’ICI ont été rapportés. La surveillance ophtalmologique régulière des patients sous traitement par ICI devient un enjeu futur.
Dans des modèles de rats CAR utilisant des anticorps anti-récupérine et anti-hsc70, il a été suggéré que les antagonistes calciques pourraient être efficaces. Des recherches supplémentaires sont nécessaires avant une application clinique.
Une revue à grande échelle de 592 personnes a montré que chez les patients séropositifs uniquement, il n’y a pas de différence significative de phénotype entre l’âge adulte et l’enfance. Un avis d’expert recommande de réaliser un test d’anticorps GFAP dans le liquide céphalorachidien chez les patients présentant une névrite optique bilatérale sévère avec anticorps AQP4 négatifs.
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