رتینوپاتی و نوروپاتی بینایی مرتبط با خودایمنی (ARRON)

نکات کلیدی در یک نگاه

ARRON (رتینوپاتی و نوروپاتی بینایی خودایمنی) یک بیماری نادر خودایمنی چشمی بدون همراهی با تومور بدخیم است.
علائم اصلی شامل کاهش بینایی دوطرفه، تحت‌حاد و بدون درد است که به دلیل پیشرفت تدریجی، مراجعه به پزشک اغلب به تأخیر می‌افتد.
تشخیص قطعی با استفاده از معیارهای تشخیصی Oyama و همکاران (2009) و به عنوان تشخیص افتراقی انجام می‌شود.
ناهنجاری در الکترورتینوگرافی (ERG) مهمترین یافته عینی برای تأیید رتینوپاتی است.
هیچ اجماع درمانی ثابتی وجود ندارد، اما کورتیکواستروئیدها به عنوان خط اول درمان در نظر گرفته می‌شوند.
برای افتراق از CAR (رتینوپاتی مرتبط با سرطان)، غربالگری کامل بدخیمی ضروری است.
GFAP آستروسیتوپاتی به عنوان یک تشخیص افتراقی و بیماری همراه مهم مرتبط با ARRON شناخته می‌شود.

1. رتینوپاتی و نوروپاتی بینایی خودایمنی (ARRON) چیست؟

رتینوپاتی و نوروپاتی بینایی خودایمنی (Autoimmune-Related Retinopathy and Optic Neuropathy; ARRON) یک بیماری نادر خودایمنی چشمی است که با کاهش بینایی بدون درد و معمولاً دوطرفه مشخص می‌شود. وجود شواهدی از هر دو رتینوپاتی و نوروپاتی بینایی و عدم وجود شواهد فرآیند نئوپلاستیک، اساس تعریف آن است. نام‌های دیگر شامل رتینوپاتی خودایمنی (AIR) یا رتینوپاتی و نوروپاتی بینایی خودایمنی غیرپارانئوپلاستیک است.

اپیدمیولوژی ARRON به دلیل نادر بودن دقیقاً مشخص نیست. طبق گزارش Keltner و همکاران، 12 بیمار ARRON توصیف شده است که در زنان شایع‌تر بوده و میانگین سن شروع 50 سال (محدوده 37-75 سال) است.

بیماری‌های پارانئوپلاستیک با تظاهرات بالینی مشابه ARRON شامل رتینوپاتی مرتبط با سرطان (CAR) و رتینوپاتی مرتبط با ملانوم (MAR) هستند. CAR یک سندرم پارانئوپلاستیک است که در آن آنتی‌بادی‌های خودایمنی علیه آنتی‌ژن اختصاصی شبکیه (ریکاورین) که به طور نابجا در بافت تومور بیان می‌شود، باعث آسیب به سلول‌های گیرنده نوری می‌شود. MAR با ملانوم بدخیم پوستی همراه است و آنتی‌بادی‌های خودایمنی علیه سلول‌های دوقطبی شبکیه در آن نقش دارند. در ARRON برخلاف اینها، تومور بدخیم یافت نمی‌شود.

Q چگونه ARRON از رتینوپاتی مرتبط با سرطان (CAR) افتراق داده می‌شود؟

تشخیص ARRON مستلزم عدم وجود تومور بدخیم است. CAR یک سندرم پارانئوپلاستیک است و وجود تومور بدخیم یک شرط ضروری است. از آنجایی که تصویر بالینی این دو مشابه است، برای تشخیص ARRON غربالگری کامل تومور بدخیم ضروری است. برای جزئیات به بخش «تشخیص و روش‌های آزمایش» مراجعه کنید.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

از آنجایی که علائم ARRON به صورت نهفته پیشرفت می‌کنند، مراجعه به پزشک اغلب به تأخیر می‌افتد.

اختلال بینایی: کاهش بینایی دوطرفه، تحت حاد، بدون درد و نامتقارن. حدت بینایی اصلاح‌شده از 20/20 (1.0) تا عدم درک نور متغیر است.
فوتوپسی: پدیده‌های بینایی مثبت مانند فلاش نور ظاهر می‌شوند.
شب‌کوری (مشکل در دید در تاریکی): ناشی از اختلال تطابق با تاریکی.
روزکوری: ممکن است کاهش بینایی در محیط‌های روشن رخ دهد.
نقص میدان بینایی: به صورت اسکوتوم مرکزی، پارامرکزی یا میانی محیطی.
اختلال دید رنگی: مشکل در تشخیص رنگ‌ها.
حساسیت به نور: احساس شدید نور.

یافته‌های بالینی

حدت بینایی: حدت بینایی اصلاح‌شده از 1.0 تا عدم درک نور متغیر است.
RAPD (نقص نسبی آوران مردمک): در موارد یکطرفه یا دوطرفه نامتقارن مشاهده می‌شود.
تست میدان بینایی: با محیط سنج خودکار، نقص مرکزی، پارامرکزی و میانی محیطی تأیید می‌شود.
یووئیت قدامی و خلفی: با لامپ شکافی وجود علائم التهابی را بررسی کنید.
یافته‌های فوندوس: رنگ‌پریدگی دیسک بینایی و تغییرات غیراختصاصی شبکیه و RPE مشاهده می‌شود.
ادم ماکولای کیستیک (CME): ممکن است همراه باشد.

یافته‌های چشمی در GFAP آستروسیتوپاتی

GFAP آستروسیتوپاتی یک مفهوم بیماری مهم مرتبط با ARRON است. در یک تحلیل بزرگ از 592 نفر، 25٪ درگیری سیستم بینایی داشتند.

ادم پاپیل دوطرفه: شایع‌ترین یافته چشمی است و بیش از نیمی از موارد ادم پاپیل بدون علامت هستند.
علائم بینایی: تاری دید و از دست دادن گذرای بینایی در 17٪ رخ می‌دهد.
نوریت اپتیک واقعی: در 6٪ مشاهده می‌شود.
ارتباط با عود: بیماران با یافته‌های بینایی میزان عود به‌طور معنی‌داری بالاتری دارند (35٪ در مقابل 11٪).

Q آیا علائم ARRON به دلیل پیشرفت آهسته ممکن است باعث تأخیر در مراجعه شود؟

علائم اغلب به‌طور نهفته پیشرفت می‌کنند و مراجعه به تأخیر می‌افتد. به دلیل سیر دوطرفه و بدون درد، حتی در صورت آگاهی از ناهنجاری، اغلب خفیف تلقی می‌شود. در صورت وجود ترکیبی از فتوپسی، شب‌کوری و نقص میدان بینایی، مراجعه زودهنگام به چشم‌پزشک توصیه می‌شود.

3. علل و عوامل خطر

پاتوفیزیولوژی ARRON فرض بر این است که آنتی‌بادی‌های خودایمن علیه عصب بینایی و شبکیه بیماری‌زا هستند. با این حال، اینکه آیا این آنتی‌بادی‌های خودایمن بیماری‌زا هستند، پدیده همراه هستند، یا واکنش ایمنی طبیعی پس از قرار گرفتن شبکیه به عنوان یک مکان دارای امتیاز ایمنی است، همچنان محل بحث است.

آنتی‌ژن‌های هدف آنتی‌بادی‌های خودایمن: آنتی‌ژن شبکیه 23kDa و ریکاورین احتمالاً منشأ تومور بدخیم دارند.
آنتی‌بادی‌های مرتبط با CAR: ریکاورین، hsc70 (پروتئین همراه حرارتی 70) و انولاز به عنوان آنتی‌بادی‌های خودایمن اصلی گزارش شده‌اند.
آنتی‌بادی‌های مرتبط با MAR: TRPM1 به عنوان هدف آنتی‌بادی خودایمنی در سلول‌های دوقطبی نقش دارد.
همبودی با بیماری‌های خودایمنی: در گزارش Ferreyra و همکاران، سایر بیماری‌های خودایمنی یا سابقه خانوادگی (لوپوس اریتماتوز سیستمیک، بیماری کرون، آسم، مولتیپل اسکلروزیس) در بیماران ARRON شایع‌تر است.
مکانیسم GFAP آستروسیتوپاتی: با آنتی‌بادی خودایمنی GFAPα-IgG تعریف می‌شود. خود آنتی‌بادی احتمالاً بیماری‌زا نیست زیرا درون سلولی است؛ واکنش ایمنی با واسطه سلول‌های T علیه آستروسیت‌ها فرض می‌شود. محرک می‌تواند تراتوم تخمدان (ترشح نابجای GFAPα) یا ایدیوپاتیک باشد.
مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی (ICI): مهارزدایی سیستم ایمنی توسط ICI می‌تواند منجر به ظهور آنتی‌بادی‌های خودایمنی و پیشرفت به AIR، CAR یا MAR شود.

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

آزمایش‌های اصلی

تشخیص ARRON بر اساس ترکیبی از چندین آزمایش و قضاوت جامع است.

الکترورتینوگرافی (ERG): مهم‌ترین آزمایش عینی. ناهنجاری‌های ERG تمام میدان و چندکانونی مبنای رتینوپاتی هستند. در CAR کاهش هر دو موج a و b (مسطح شدن ERG) مشخصه است، در MAR ERG منفی (موج a تقریباً طبیعی، موج b به شدت کاهش یافته) دیده می‌شود که نشان‌دهنده آسیب سلول‌های دوقطبی است. در ARRON ناهنجاری‌های مختلف سازگاری با تاریکی، سازگاری با روشنایی و پاسخ سلول‌های دوقطبی مشاهده می‌شود.
OCT (توموگرافی انسجام نوری): برای ارزیابی ساختاری پاتولوژی عصب بینایی و شبکیه مفید است.
MRI با کنتراست (مغز و حدقه): با کنتراست گادولینیوم برای رد ضایعات فشاری یا سایر علل.
آزمایش آنتی‌بادی سرم: آنتی‌بادی ضد ریکاورین، ضد آلفا-انولاز، ضد سلول مولر، ضد GAD و غیره اندازه‌گیری می‌شود. به دلیل تغییر با فعالیت بیماری، حداقل سه بار اندازه‌گیری لازم است.
غربالگری تومور بدخیم: برای تأیید ARRON، رد کامل تومور بدخیم ضروری است. در حدود نیمی از بیماران CAR، علائم بینایی قبل از کشف تومور ظاهر می‌شود. سرطان ریه سلول کوچک، سرطان پستان، سرطان تخمدان، سرطان دهانه رحم و سرطان آندومتر شایع‌ترین تومورهای اولیه هستند.

معیارهای تشخیصی Oyama و همکاران (2009)

برای تشخیص قطعی ARRON از معیارهای زیر استفاده می‌شود.

چهار مورد ضروری (باید همه را داشته باشد)

مورد	شرح
1	اختلال بینایی که با آزمایش دید و میدان بینایی ثابت شده است
2	عدم وجود تومور بدخیم در ارزیابی گسترده
3	شواهدی از ناهنجاری عصب بینایی یا شبکیه
4	عدم وجود علت قابل شناسایی

علاوه بر این، یکی از موارد زیر را داشته باشد

(الف) آنتی‌بادی‌های سرمی علیه آنتی‌ژن‌های شبکیه یا عصب بینایی
(ب) پاسخ به درمان تعدیل‌کننده ایمنی

عوامل تعدیل‌کننده: نوع A (همراه با سایر بیماری‌های خودایمنی) و نوع B (بدون همراهی) طبقه‌بندی می‌شود.

تشخیص GFAP آستروسیتوپاتی

تشخیص GFAPα-IgG در مایع مغزی-نخاعی یا سرم الزامی است. تشخیص با ترکیب علائم بالینی مننژیت، آنسفالیت، میلیت و ادم پاپی انجام می‌شود. در MRI مغز، سیگنال‌های بالا دوطرفه در تالاموس خلفی یافته مشخصه است.

تشخیص افتراقی

بیماری‌های مهم در تشخیص افتراقی از ARRON در زیر آورده شده است.

CAR

رتینوپاتی مرتبط با سرطان: کاهش منتشر الکترورتینوگرام (کاهش هر دو موج a و b).

تومور اولیه: سرطان ریه (سلول کوچک) شایع‌ترین است. علائم چشمی اغلب پیش از تشخیص تومور اولیه ظاهر می‌شوند.

آنتی‌بادی خودایمنی: آنتی‌بادی ضد ریکاورین شاخص است.

MAR

رتینوپاتی مرتبط با ملانوم: الکترورتینوگرام منفی (موج a تقریباً طبیعی، موج b ناپدید) مشخصه است و نشان‌دهنده آسیب سلول‌های دوقطبی است.

بیماری زمینه‌ای: بیشتر موارد سابقه تشخیص ملانوم پوستی دارند. در مردان شایع‌تر است.

آنتی‌بادی خودایمنی: TRPM1 هدف است.

نوریت اپتیک و بیماری‌های مرتبط

نوریت اپتیک معمولی: شروع حاد همراه با درد در حرکت چشم. در زنان ۱۵-۴۵ سال شایع‌تر است.

MOG-ON: نوریت بینایی دوطرفه و تورم دیسک بینایی. در 31 تا 84 درصد موارد دوطرفه است.

NMOSD (آنتی‌بادی AQP4): همراه با نوریت بینایی طولی گسترده و میلیت عرضی.

نوروپاتی ایسکمیک بینایی قدامی غیرشریانی (NAION): کاهش بینایی حاد یک طرفه بدون درد. زمینه دیسک در معرض خطر.

تشخیص افتراقی دیگر شامل AZOOR (کاهش شدید بینایی، نقص میدان بینایی و فوتوپسی در زنان جوان نزدیک‌بین) نیز باید مد نظر قرار گیرد.

Q آیا با یافتن آنتی‌بادی خودایمنی می‌توان به طور قطعی ARRON را تشخیص داد؟

تشخیص آنتی‌بادی خودایمنی تنها به تشخیص کمک می‌کند و تشخیص قطعی نیست. اینکه آنتی‌بادی بیماری‌زا است یا یک پدیده همراه، هنوز مورد بحث است و تشخیص قطعی نیاز به برآورده کردن معیارهای تشخیصی Oyama دارد. همچنین تیتر آنتی‌بادی با فعالیت بیماری تغییر می‌کند، بنابراین باید با حداقل سه بار اندازه‌گیری ارزیابی شود.

5. درمان استاندارد

در مورد درمان ARRON اجماعی وجود ندارد. موارد زیر گزینه‌های درمانی رایج در حال حاضر هستند.

روش درمان	جایگاه	توضیحات
استروئید سیستمیک	خط اول	فقط برای ARRON
متوترکسات	داروی تعدیل‌کننده ایمنی	در موارد مقاوم به استروئید بررسی شود
سیکلوفسفامید	داروی تعدیل‌کننده ایمنی	در موارد مقاوم به استروئید بررسی شود
ریتوکسیماب	داروی بیولوژیک	اثربخشی در سطح گزارش موردی نشان داده شده است
IVIG (ایمونوگلوبولین وریدی)	در موارد مقاوم بررسی شود	موارد مقاوم به استروئید و داروهای تعدیل‌کننده ایمنی
PLEX (تعویض پلاسما)	در موارد مقاوم بررسی شود	موارد مقاوم به استروئید و داروهای تعدیل‌کننده ایمنی
پیوند سلول‌های بنیادی خونساز خودی	آخرین راهکار	یک مورد گزارش شده است

در صورت وجود بیماری خودایمنی هم‌زمان، درمان آن بیماری در اولویت قرار می‌گیرد.

درمان GFAP آستروسیتوپاتی: حدود 70% موارد به سرعت به دوز بالای استروئید پاسخ می‌دهند و سیر تک‌فازی دارند. موارد همراه با NMDA-R-IgG یا سرطان تمایل به عدم پاسخ به درمان خط اول دارند. در حدود 18% از بیماران با داده‌های پیگیری، عود گزارش شده است.

Q درمان ARRON چقدر مؤثر است؟

از آنجایی که اجماع درمانی ثابتی وجود ندارد، اثربخشی در هر مورد متفاوت است. در برخی موارد درمان سرکوب‌کننده ایمنی مؤثر است، در حالی که موارد مقاوم به درمان نیز گزارش شده است. در معیارهای تشخیصی Oyama، «پاسخ به درمان تعدیل‌کننده ایمنی» یکی از معیارهای کمکی تشخیص است و خود پاسخ‌دهی به درمان ممکن است به تشخیص کمک کند.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز

نقش آنتی‌بادی‌های خودی در ARRON همچنان مورد بحث است. مشخص نشده است که آیا آن‌ها بیماری‌زا هستند، پدیده همراه هستند، یا واکنش ایمنی طبیعی پس از قرار گرفتن شبکیه (که محل دارای ایمنی ممتاز است) می‌باشند.

مکانیسم بروز CAR

مسیر زیر فرض می‌شود: بیان نابجای آنتی‌ژن اختصاصی تومور → فعال‌سازی ایمنی اکتسابی → تولید آنتی‌بادی خودی علیه آنتی‌ژن اختصاصی شبکیه (رکاورین) → آسیب سلول‌های گیرنده نوری شبکیه. آنتی‌ژن‌های هدف اصلی آنتی‌بادی خودی در CAR عبارتند از رکاورین (پروتئین متصل‌شونده به Ca²⁺)، hsc70 (پروتئین همراه گرما-شناختی 70) و انولاز.

مکانیسم بروز MAR

آنتی‌بادی‌های خودی علیه سلول‌های دوقطبی شبکیه نقش دارند و نقش TRPM1 (کانال کاتیونی گیرنده گذرای پتانسیل، زیرخانواده M، عضو 1) مطرح شده است. الگوی الکترورتینوگرام منفی (کاهش شدید موج b) منعکس‌کننده آسیب این سلول‌های دوقطبی است.

مکانیسم بروز GFAP آستروسیتوپاتی

از آنجایی که GFAPα-IgG درون سلولی است، احتمال دارد خود آنتی‌بادی مستقیماً بیماری‌زا نباشد. واکنش ایمنی با واسطه سلول T علیه آستروسیت‌ها به عنوان مکانیسم اصلی آسیب فرض می‌شود. محرک بیماری تراتوم تخمدان (ترشح نابجای GFAPα) یا ایدیوپاتیک است.

مکانیسم بروز مرتبط با ICI

به عنوان واکنش نوع 3 ناشی از مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی (ICI)، فرض بر این است که فعال‌سازی سلول‌های T → تکثیر کلونال سلول‌های B → تولید آنتی‌بادی خودایمن → پیشرفت به AIR، CAR و MAR رخ می‌دهد. مهار CTLA-4 باعث تکثیر غیراختصاصی سلول‌های T، سرکوب Treg و فعال‌سازی سلول‌های B می‌شود، در حالی که مهار PD-1 جمعیت‌های الیگوکلونال سلول‌های T را در بافت هدف تحریک می‌کند.

7. تحقیقات جدید و چشم‌اندازهای آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

رتینوپاتی خودایمنی مرتبط با ICI

با گسترش استفاده از مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی (ICI)، مواردی از بروز AIR، CAR و MAR پس از مصرف ICI گزارش شده است. پایش دوره‌ای چشم‌پزشکی در بیماران تحت درمان با ICI به یک چالش آینده تبدیل خواهد شد.

تحقیق در مورد آنتاگونیست‌های کلسیم در مدل CAR

در مدل موش صحرایی CAR با استفاده از آنتی‌بادی ضد ریکاورین و آنتی‌بادی ضد hsc70، احتمال مؤثر بودن آنتاگونیست‌های کلسیم مطرح شده است. تحقیقات بیشتری برای کاربرد بالینی مورد نیاز است.

تحلیل گسترده آستروسیتوپاتی GFAP

یک مرور بزرگ روی 592 نفر نشان داده است که در بیماران با مثبت بودن تنها سرم، تفاوت عمده‌ای در فنوتیپ بین بزرگسالی و کودکی وجود ندارد. نظر کارشناسی بیان شده است که در موارد نوریت اپتیک دوطرفه شدید با آنتی‌بادی AQP4 منفی، انجام آزمایش آنتی‌بادی GFAP در مایع مغزی-نخاعی توصیه می‌شود.

8. منابع

Oyama Y, Burt RK, Thirkill C, Hanna E, Merrill K, Keltner J. A case of autoimmune-related retinopathy and optic neuropathy syndrome treated by autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation. Journal of Neuroophthalmology. 2009;29(1):43-49. PMID: 19458576
- ARRONの診断基準（必須4項目+補助基準）を提唱した原著論文。自家造血幹細胞移植による治療例も報告。
Modjtahedi BS, Palestine AG, Jampol LM, et al. Guidelines for the Diagnosis, Management, and Study of Autoimmune Retinopathy from the American Academy of Ophthalmology’s Task Force. Ophthalmology Retina. 2025. PMID: 40180315
- 米国眼科学会タスクフォースによる最新の診断ガイドライン。Probable/Possible/Unlikely AIRの3分類による標準化を提唱。
Kalogeropoulos D, Lotery AJ, Pavesio C, et al. Diagnosis and treatment of autoimmune retinopathy: review of current approaches. International Ophthalmology. 2025;45:341. PMID: 40824502
- 2025年の総説。診断基準・抗体検査・治療プロトコルに関する国際的コンセンサスの欠如と今後の研究課題を整理。
Braithwaite T, Vugler A, Tufail A. Autoimmune retinopathy. Ophthalmologica. 2012;228(3):131-142. PMID: 22846442
- CAR・MAR・非腫瘍随伴性AIRの臨床像、診断、抗体検査、治療を包括的にレビューした総説。
Almarzouqi SJ, Morgan ML, Carvounis PE, Lee AG. Autoimmune-Related Retinopathy and Optic Neuropathy Accompanied by Anti-GAD Antibodies. Neuroophthalmology. 2015;39(6):288-292. PMID: 27928356
- 抗GAD抗体陽性ARRONの稀な症例報告。20kDa視神経抗原・40kDa/62kDa網膜抗原に対する反応性を示した。
Greco G, Masciocchi S, Diamanti L, et al. Visual System Involvement in Glial Fibrillary Acidic Protein Astrocytopathy: Two Case Reports and a Systematic Literature Review. Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation. 2023;10(5):e200146. PMID: 37582612
- 592例の系統的レビュー。視覚系関与は25%、両側性視神経乳頭浮腫が最多で半数以上が無症状。視覚症状あり群で再発率が有意に高い（35%対11%）。
Maleki A, Lamba N, Ma L, Lee S, Schmidt A, Foster CS. Rituximab as a monotherapy or in combination therapy for the treatment of non-paraneoplastic autoimmune retinopathy. Clinical Ophthalmology. 2017;11:377-385. PMID: 28255228
- 非腫瘍随伴性AIR 6例におけるリツキシマブ治療成績。75%で視力・視野・網膜電図の安定または改善を確認。
Frohman L, Dellatorre K, Turbin R, Bielory L. Clinical characteristics, diagnostic criteria and therapeutic outcomes in autoimmune optic neuropathy. British Journal of Ophthalmology. 2009;93(12):1660-1666. PMID: 19692378
- 自己免疫性視神経症9例の臨床的特徴と治療成績。ステロイド・メトトレキサート・IVIG・シクロホスファミド・クロラムブシルなどの治療戦略を検討。