Аутоиммунная ретинопатия и оптическая нейропатия (Autoimmune-Related Retinopathy and Optic Neuropathy; ARRON) — это редкое аутоиммунное заболевание глаз, характеризующееся обычно двусторонней безболезненной потерей зрения. Наличие признаков как ретинопатии, так и оптической нейропатии при отсутствии доказательств опухолевого процесса является основой определения. Это заболевание также называют аутоиммунной ретинопатией (AIR) или непаранеопластической аутоиммунной ретинопатией и оптической нейропатией.
Эпидемиология ARRON точно не известна из-за редкости заболевания. Согласно сообщению Кельтнера и соавт., описано 12 пациентов с ARRON, с преобладанием женщин и средним возрастом 50 лет (диапазон 37–75 лет).
К паранеопластическим заболеваниям с клинической картиной, сходной с ARRON, относятся раково-ассоциированная ретинопатия (CAR) и меланома-ассоциированная ретинопатия (MAR). CAR — это паранеопластический синдром, при котором аутоантитела к ретин-специфическому антигену (рековерину), эктопически экспрессируемому в опухолевой ткани, повреждают фоторецепторы сетчатки. MAR связана с кожной злокачественной меланомой и опосредована аутоантителами к биполярным клеткам сетчатки. В отличие от них, при ARRON злокачественная опухоль не обнаруживается.
Диагноз ARRON предполагает отсутствие злокачественной опухоли. CAR является паранеопластическим синдромом, при котором наличие злокачественной опухоли обязательно. Поскольку клинические картины схожи, для диагностики ARRON требуется тщательный скрининг на злокачественные опухоли. Подробнее см. в разделе «Диагностика и методы обследования».
Симптомы ARRON прогрессируют незаметно, поэтому обращение к врачу часто происходит с задержкой.
GFAP-астроцитопатия является важной концепцией заболевания, связанной с ARRON. В крупном анализе 592 человек у 25% было выявлено вовлечение зрительной системы.
Симптомы часто развиваются незаметно, что приводит к задержке обращения. Из-за двустороннего и безболезненного течения даже при обнаружении аномалии ее часто считают незначительной. При сочетании фотопсий, куриной слепоты и дефектов поля зрения рекомендуется раннее обращение к офтальмологу.
Патогенез ARRON предполагает, что аутоантитела к зрительному нерву и сетчатке являются патогенными. Однако остается спорным, являются ли эти аутоантитела патогенными, сопутствующим явлением или нормальной иммунной реакцией после обнажения сетчатки, которая является иммунопривилегированным участком.
Диагноз ARRON ставится на основании комплексной оценки результатов нескольких обследований.
Для окончательной диагностики ARRON используются следующие критерии.
4 обязательных критерия (все должны быть выполнены)
| Критерий | Содержание |
|---|---|
| 1 | Нарушение зрения, подтвержденное тестами остроты зрения и поля зрения |
| 2 | Отсутствие злокачественной опухоли при обширном обследовании |
| 3 | Доказательства аномалии зрительного нерва или сетчатки |
| 4 | Отсутствие идентифицируемой причины |
Дополнительно должно быть выполнено одно из следующих условий
Модифицирующие факторы: классифицируются как тип A (с другими аутоиммунными заболеваниями) и тип B (без них).
Обнаружение GFAPα-IgG в спинномозговой жидкости или сыворотке обязательно. Диагноз ставится в сочетании с клинической картиной менингита, энцефалита, миелита или отека диска зрительного нерва. На МРТ головного мозга характерны двусторонние гиперинтенсивные участки в заднем отделе таламуса.
Важные заболевания, которые необходимо дифференцировать от ARRON, перечислены ниже.
CAR
Ретинопатия, ассоциированная с раком: диффузное снижение электроретинограммы (снижение как a-, так и b-волны).
Первичная опухоль: рак легкого (мелкоклеточный) встречается чаще всего. Глазные симптомы часто предшествуют обнаружению первичной опухоли.
Аутоантитела: характерны антитела к рековерину.
MAR
Ретинопатия, ассоциированная с меланомой: характерна негативная электроретинограмма (a-волна почти нормальная, b-волна отсутствует), указывающая на повреждение биполярных клеток.
Фоновое заболевание: часто предшествующий диагноз кожной меланомы. Чаще у мужчин.
Аутоантитела: мишенью является TRPM1.
Неврит зрительного нерва и связанные заболевания
Типичный неврит зрительного нерва: острое начало, боль при движении глаз. Чаще встречается у женщин 15–45 лет.
MOG-ON: двусторонний неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва. В 31–84% случаев двусторонний.
NMOSD (антитела к AQP4): продольный распространенный неврит зрительного нерва, поперечный миелит.
Неартериитная передняя ишемическая оптическая нейропатия (NAION): острая односторонняя безболезненная потеря зрения. Диск в зоне риска в анамнезе.
Другой дифференциальный диагноз: AZOOR (острое снижение зрения, дефект поля зрения, фотопсии, часто у молодых женщин с миопией) также следует иметь в виду.
Обнаружение аутоантител является лишь вспомогательным средством диагностики, а не окончательным диагнозом. Являются ли антитела патогенными или сопутствующим явлением, все еще обсуждается, и для окончательного диагноза необходимо соответствие диагностическим критериям Oyama и соавт. Кроме того, титр антител колеблется в зависимости от активности заболевания, поэтому необходима оценка по трем или более измерениям.
Консенсус по лечению ARRON отсутствует. Ниже приведены современные типичные варианты лечения.
| Лечение | Позиция | Примечания |
|---|---|---|
| Системные стероиды | Первая линия | Только для ARRON |
| Метотрексат | Иммуномодулятор | Рассмотреть при стероидной резистентности |
| Циклофосфамид | Иммуномодулятор | Рассмотреть при стероидной резистентности |
| Ритуксимаб | Биологический препарат | Эффективность показана на уровне отдельных случаев |
| ВВИГ (внутривенный иммуноглобулин) | Рассмотреть при рефрактерных случаях | Случаи, резистентные к стероидам и иммуномодуляторам |
| ПЛАЗМООБМЕН (плазмаферез) | Рассмотреть при рефрактерных случаях | Случаи, резистентные к стероидам и иммуномодуляторам |
| Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток | Крайняя мера | Имеется сообщение об одном случае |
При наличии сопутствующего аутоиммунного заболевания лечение этого заболевания является приоритетным.
Лечение GFAP-астроцитопатии: Около 70% пациентов быстро реагируют на высокие дозы стероидов и имеют монофазное течение. Случаи с NMDA-R-IgG или сопутствующим раком, как правило, не реагируют на терапию первой линии. Рецидивы зарегистрированы примерно у 18% пациентов с данными наблюдения.
Поскольку не существует установленного консенсуса по лечению, эффективность варьируется от случая к случаю. У некоторых пациентов иммуносупрессивная терапия эффективна, в то время как другие демонстрируют резистентность к лечению. Согласно диагностическим критериям Оямы, «ответ на иммуномодулирующую терапию» является одним из вспомогательных диагностических критериев, и сама реакция на лечение может способствовать постановке диагноза.
Роль аутоантител при ARRON остается предметом дискуссий. Не установлено, являются ли они патогенными, сопутствующим явлением или нормальной иммунной реакцией после обнажения сетчатки, являющейся иммунопривилегированным участком.
Механизм CAR
Предполагается путь: эктопическая экспрессия опухолеспецифических антигенов → активация адаптивного иммунитета → продукция аутоантител к специфическим антигенам сетчатки (рековерин) → повреждение фоторецепторов сетчатки. Основными мишенями аутоантител при CAR являются рековерин (Ca²⁺-связывающий белок), hsc70 (heat-shock-cognate-protein 70) и енолаза.
Механизм MAR
Вовлечены аутоантитела к биполярным клеткам сетчатки, и предполагается роль TRPM1 (Transient receptor potential cation channel, subfamily M, member 1). Негативная электроретинограмма (значительное снижение b-волны) отражает это повреждение биполярных клеток.
Механизм GFAP-астроцитопатии
Поскольку GFAPα-IgG находится внутриклеточно, маловероятно, что сам антитело обладает прямой патогенностью. Предполагается, что основным механизмом повреждения является T-клеточно-опосредованная иммунная реакция против астроцитов. Триггером заболевания является тератома яичника (эктопическая секреция GFAPα) или идиопатический.
Механизм, связанный с ICI
В качестве реакции 3-го типа на ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI) предполагается прогрессирование: активация T-клеток → клональная пролиферация B-клеток → продукция аутоантител → AIR, CAR, MAR. Ингибирование CTLA-4 вызывает неспецифическую пролиферацию T-клеток, подавление Treg и активацию B-клеток, тогда как ингибирование PD-1 стимулирует олигоклональные популяции T-клеток в тканях-мишенях.
С распространением ингибиторов иммунных контрольных точек (ICI) стали сообщаться случаи развития AIR, CAR и MAR после применения ICI. Регулярный офтальмологический мониторинг пациентов, получающих терапию ICI, станет задачей на будущее.
На крысах с моделью CAR с использованием антител к рековерину и анти-hsc70 была высказана предположительная эффективность антагонистов кальция. Для клинического применения необходимы дальнейшие исследования.
Крупномасштабный обзор 592 человек показал, что у пациентов с положительной сывороткой нет значительных различий в фенотипе между взрослым и детским возрастом. При AQP4-антитело-отрицательных случаях тяжелого двустороннего неврита зрительного нерва рекомендуется проведение теста на антитела к GFAP в спинномозговой жидкости, согласно экспертному мнению.
Oyama Y, Burt RK, Thirkill C, Hanna E, Merrill K, Keltner J. A case of autoimmune-related retinopathy and optic neuropathy syndrome treated by autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation. Journal of Neuroophthalmology. 2009;29(1):43-49. PMID: 19458576
Modjtahedi BS, Palestine AG, Jampol LM, et al. Guidelines for the Diagnosis, Management, and Study of Autoimmune Retinopathy from the American Academy of Ophthalmology’s Task Force. Ophthalmology Retina. 2025. PMID: 40180315
Kalogeropoulos D, Lotery AJ, Pavesio C, et al. Diagnosis and treatment of autoimmune retinopathy: review of current approaches. International Ophthalmology. 2025;45:341. PMID: 40824502
Braithwaite T, Vugler A, Tufail A. Autoimmune retinopathy. Ophthalmologica. 2012;228(3):131-142. PMID: 22846442
Almarzouqi SJ, Morgan ML, Carvounis PE, Lee AG. Autoimmune-Related Retinopathy and Optic Neuropathy Accompanied by Anti-GAD Antibodies. Neuroophthalmology. 2015;39(6):288-292. PMID: 27928356
Greco G, Masciocchi S, Diamanti L, et al. Visual System Involvement in Glial Fibrillary Acidic Protein Astrocytopathy: Two Case Reports and a Systematic Literature Review. Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation. 2023;10(5):e200146. PMID: 37582612
Maleki A, Lamba N, Ma L, Lee S, Schmidt A, Foster CS. Rituximab as a monotherapy or in combination therapy for the treatment of non-paraneoplastic autoimmune retinopathy. Clinical Ophthalmology. 2017;11:377-385. PMID: 28255228
Frohman L, Dellatorre K, Turbin R, Bielory L. Clinical characteristics, diagnostic criteria and therapeutic outcomes in autoimmune optic neuropathy. British Journal of Ophthalmology. 2009;93(12):1660-1666. PMID: 19692378
