自體免疫相關視網膜病變及視神經病變（ARRON）

一目了然的要點

1. 什麼是自體免疫相關視網膜病變和視神經病變（ARRON）？

自體免疫相關視網膜病變和視神經病變（Autoimmune-Related Retinopathy and Optic Neuropathy; ARRON）是一種罕見的自體免疫性眼病，特徵為無痛性、通常雙眼的視力障礙。定義的核心是同時存在視網膜病變和視神經病變的證據，且無腫瘤性過程的證據。它也被稱為自體免疫性視網膜病變（AIR）或非副腫瘤性自體免疫性視網膜病變和視神經病變。

ARRON的流行病學因罕見而不確切。根據Keltner等人的報告，描述了12例ARRON患者，女性多見，平均發病年齡為50歲（範圍37-75歲）。

與ARRON臨床表現相似的副腫瘤性疾病包括癌症相關視網膜病變（CAR）和黑色素瘤相關視網膜病變（MAR）。CAR是一種副腫瘤症候群，由腫瘤組織異位表現的視網膜特異性抗原（恢復蛋白）的自體抗體導致視網膜感光細胞損傷。MAR與皮膚惡性黑色素瘤相關，涉及針對視網膜雙極細胞的自體抗體。與這些不同，ARRON不伴隨惡性腫瘤。

Q ARRON與癌症相關視網膜病變（CAR）如何區分？

ARRON的診斷前提是不伴有惡性腫瘤。CAR是副腫瘤症候群，惡性腫瘤的存在是必要條件。由於兩者的臨床表現相似，ARRON的診斷需要進行徹底的惡性腫瘤篩查。詳情請參見「診斷與檢查方法」一節。

2. 主要症狀與臨床所見

自覺症狀

ARRON的症狀隱匿進展，因此患者常常延遲就醫。

視力障礙：雙眼性、亞急性、無痛性、左右不對稱的視力障礙。矯正視力從20/20（1.0）到無光感不等。
閃光感：出現閃光等陽性視覺現象。
夜盲（暗處視物困難）：由於暗適應障礙所致。
晝盲：在明亮環境下可能出現視力下降。
視野缺損：可表現為中心暗點、旁中心暗點、中間周邊暗點等形態。
色覺異常：出現顏色辨別困難。
畏光：強烈感覺刺眼。

臨床所見

視力：矯正視力從1.0到無光感範圍廣泛。
RAPD（相對性傳入瞳孔缺損）：在單眼或雙眼不對稱的情況下觀察到。
視野檢查：自動視野計確認中心、旁中心、中間周邊缺損。
前部和後部葡萄膜炎：使用裂隙燈檢查有無發炎徵象。
眼底所見：可見視神經盤蒼白及非特異性視網膜和RPE變化。
囊狀黃斑水腫（CME）：可能合併出現。

GFAP星狀細胞病的眼部表現

GFAP星狀細胞病是與ARRON相關的重要疾病概念。在592人的大規模分析中，25%有視覺系統受累。

雙側視神經盤水腫：最常見的眼部表現，半數以上無症狀。
視覺症狀：17%出現視力模糊和暫時性視力喪失。
真性視神經炎：6%可見。
與復發的關聯：有視覺表現的患者復發率顯著較高（35%對11%）。

Q ARRON的症狀是否進展緩慢，導致就診延遲？

症狀常隱匿性進展，容易延遲就診。由於是雙眼性且無痛性病程，即使察覺到異常也往往被認為輕微。如果出現閃光感、夜盲和視野缺損的組合，建議及早至眼科專科就診。

3. 原因和風險因素

ARRON的病理生理學推測為針對視神經和視網膜的自體抗體具有致病性。然而，這些自體抗體是致病性的、伴隨現象，還是免疫豁免部位視網膜暴露後的正當免疫反應，仍存在爭議。

自體抗體的標靶抗原：23kDa視網膜抗原和恢復蛋白（recoverin）很可能來源於惡性腫瘤。
CAR相關抗體：恢復蛋白、hsc70（熱休克同源蛋白70）和烯醇酶已被報導為代表性自體抗體。
MAR相關抗體：TRPM1作為雙極細胞的自體抗體標靶參與其中。
合併自體免疫疾病：Ferreyra等人的報告顯示，ARRON患者中其他自體免疫疾病和家族史（SLE、克隆氏症、氣喘、多發性硬化症）更為常見。
GFAP星狀細胞病變的機制：由GFAPα-IgG自體抗體定義。抗體本身位於細胞內，因此可能不具致病性，推測存在針對星狀細胞的T細胞介導免疫反應。觸發因素包括卵巢畸胎瘤（異位GFAPα分泌）或特發性原因。
免疫檢查點抑制劑（ICI）：ICI導致的免疫系統去抑制可能引發自體抗體出現，並進展為AIR、CAR或MAR。

4. 診斷與檢查方法

主要檢查

ARRON的診斷基於多種檢查的綜合判斷。

視網膜電圖（ERG）：最重要的客觀檢查。全視野和多焦ERG異常是視網膜病變的依據。CAR表現為a波和b波均降低（ERG平坦化），MAR表現為負波型ERG（a波基本正常，b波顯著降低），反映雙極細胞功能障礙。ARRON表現為暗適應、明適應和雙極細胞反應的各種異常。
OCT（光學同調斷層掃描）：用於評估視神經和視網膜的結構病理。
增強MRI（腦部和眼眶）：使用釓對比劑排除壓迫性病變和其他病因。
血清抗體檢測：測量抗恢復蛋白抗體、抗α-烯醇酶抗體、抗Müller細胞抗體、抗GAD抗體等。結果隨病情波動，需測量至少3次。
惡性腫瘤篩查：確診ARRON必須徹底排除惡性腫瘤。約半數CAR患者的視覺症狀先於腫瘤發現。小細胞肺癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌和子宮內膜癌是最常見的原發部位。

Oyama等人的診斷標準（2009年）

ARRON的確定診斷採用以下標準。

必須滿足的4個項目（全部滿足）

項目	內容
1	通過視力和視野檢查證實的視力障礙
2	廣泛評估未發現惡性腫瘤
3	視神經或視網膜異常的證據
4	無明確原因

加上以下任一項

(a) 針對視網膜或視神經抗原的血清自體抗體
(b) 對免疫調節治療有反應

修飾因子：分為A型（伴有其他自體免疫疾病）和B型（不伴有）。

GFAP星狀細胞病的診斷

腦脊液或血清中檢測到GFAPα-IgG是必需的。結合腦膜炎、腦炎、脊髓炎、視乳頭水腫的臨床表現進行診斷。腦MRI上，丘腦後部雙側高信號是特徵性表現。

鑑別診斷

需要與ARRON鑑別的重要疾病如下所示。

CAR

癌相關視網膜病變：瀰漫性視網膜電圖降低（a波和b波均降低）。

原發腫瘤：肺癌（小細胞癌）最常見。眼部症狀常先於原發癌的發現。

自體抗體：抗恢復蛋白抗體是代表性抗體。

MAR

黑色素瘤相關視網膜病變：特徵性表現為負性視網膜電圖（a波基本正常，b波消失），提示雙極細胞功能障礙。

背景疾病：多數病例有皮膚黑色素瘤的既往診斷。男性多見。

自體抗體：靶點為TRPM1。

視神經炎及相關疾病

典型視神經炎：急性發作，伴有眼球運動痛。好發於15-45歲女性。

MOG-ON：雙側視神經炎、視神經乳頭腫脹。31%~84%為雙側性。

NMOSD（AQP4抗體）：伴有縱向廣泛性視神經炎和橫貫性脊髓炎。

非動脈炎性前部缺血性視神經病變（NAION）：急性單眼無痛性視力障礙。存在視盤危險因素。

其他鑑別診斷包括AZOOR（急性視力下降、視野缺損、光視症，好發於近視的年輕女性）。

Q 如果發現自體抗體，能否確診ARRON？

自體抗體的檢測僅作為診斷輔助，不能確診。抗體是否具有致病性還是伴隨現象仍在討論中，滿足Oyama等人的診斷標準是確診的必要條件。抗體效價隨病情波動，需測量三次以上進行評估。

5. 標準治療方法

ARRON的治療尚無共識。以下是目前代表性的治療選擇。

治療方法	定位	備註
全身性類固醇	第一線選擇	僅限於ARRON應用
甲氨蝶呤	免疫調節劑	用於類固醇抵抗病例
環磷醯胺	免疫調節藥	類固醇抵抗病例的考慮
利妥昔單抗	生物製劑	在病例報告層級顯示有效性
IVIG（靜脈注射免疫球蛋白）	難治性病例的考慮	類固醇/免疫調節藥抵抗病例
PLEX（血漿置換）	難治性病例的考慮	類固醇/免疫調節藥抵抗病例
自體造血幹細胞移植	最後手段	有1例病例報告

如果存在共存的自身免疫性疾病，應優先治療該疾病。

GFAP星狀細胞病的治療：約70%的患者對高劑量類固醇迅速反應，呈單相病程。伴有NMDA-R-IgG或癌症的病例往往對一線治療無反應。在有追蹤數據的患者中，約18%報告復發。

Q ARRON的治療效果如何？

由於沒有既定的治療共識，效果因病例而異。有些病例對免疫抑制治療有效，而另一些則報告治療抵抗。在Oyama等人的診斷標準中，「對免疫調節治療的反應」是輔助診斷標準之一，治療反應性本身可能有助於診斷。

6. 病理生理學與詳細發病機制

自身抗體在ARRON中的作用仍存在爭議。它們是否具有致病性、是伴隨現象，還是視網膜（免疫豁免部位）暴露後產生的正常免疫反應，尚未確定。

CAR的發病機制

推測的途徑是：腫瘤特異性抗原的異位表達→適應性免疫機制的激活→針對視網膜特異性抗原（恢復蛋白）的自身抗體產生→視網膜感光細胞損傷。CAR中的主要自身抗體靶點是恢復蛋白（Ca²⁺結合蛋白）、hsc70（熱休克同源蛋白70）和烯醇化酶。

MAR的發病機制

涉及針對視網膜雙極細胞的自身抗體，並提示TRPM1（瞬時受體電位陽離子通道，亞家族M，成員1）的參與。負性視網膜電圖模式（b波顯著降低）反映了這種雙極細胞功能障礙。

GFAP星狀細胞病的發病機制

由於GFAPα-IgG位於細胞內，抗體本身不太可能直接致病。T細胞介導的針對星狀細胞的免疫反應被推測為主要損傷機制。疾病觸發因素為卵巢畸胎瘤（異位GFAPα分泌）或特發性。

ICI相關的發病機制

作為免疫檢查點抑制劑（ICI）引起的第3型反應，推測其過程為：T細胞活化→B細胞克隆增殖→自體抗體產生→進展為AIR、CAR、MAR。CTLA-4抑制導致非特異性T細胞增殖、Treg抑制和B細胞活化，而PD-1抑制則刺激靶組織中的寡克隆T細胞群體。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

ICI相關自體免疫性視網膜病變

隨著免疫檢查點抑制劑（ICI）的普及，使用ICI後出現AIR、CAR、MAR的病例已有報導。接受ICI治療的患者進行眼科定期監測將是未來的課題。

CAR模型中鈣拮抗劑的研究

在使用抗恢復蛋白抗體和抗hsc70抗體的CAR模型大鼠中，鈣拮抗劑可能有效。臨床應用仍需進一步研究。

GFAP星狀細胞病的大規模分析

一項592人的大規模綜述顯示，僅血清陽性的患者在成年期和兒童期的表型無顯著差異。專家意見指出，在AQP4抗體陰性且重度雙側視神經炎的病例中，建議進行GFAP腦脊液抗體檢測。

8. 參考文獻

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- CAR・MAR・非腫瘍随伴性AIRの臨床像、診断、抗体検査、治療を包括的にレビューした総説。
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- 592例の系統的レビュー。視覚系関与は25%、両側性視神経乳頭浮腫が最多で半数以上が無症状。視覚症状あり群で再発率が有意に高い（35%対11%）。
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- 非腫瘍随伴性AIR 6例におけるリツキシマブ治療成績。75%で視力・視野・網膜電図の安定または改善を確認。
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- 自己免疫性視神経症9例の臨床的特徴と治療成績。ステロイド・メトトレキサート・IVIG・シクロホスファミド・クロラムブシルなどの治療戦略を検討。