跳到內容
Lumic Lumic：眼科百科
視網膜與玻璃體

黑色素瘤相關視網膜病變

一目瞭然的要點

Section titled “一目瞭然的要點”

1. 什麼是黑色素瘤相關視網膜病變？

Section titled “1. 什麼是黑色素瘤相關視網膜病變？”

黑色素瘤相關視網膜病變（melanoma-associated retinopathy; MAR）是惡性黑色素瘤患者發生的副腫瘤症候群。惡性腫瘤異位表達的神經抗原被免疫系統識別，產生特異性抗體，通過自體免疫機制損傷視網膜。

它被歸類為廣義的癌症相關視網膜病變（CAR）的一種類型。CAR主要損傷視桿細胞，而MAR主要靶向視網膜雙極細胞。CAR最常見的病因是小細胞肺癌，而MAR僅由惡性黑色素瘤引起。

以前僅在歐美有報告，但近年來日本也開始認識到其存在。Keltner等人（2001年）收集的62例病例是最大的病例系列2)。男性多見，主要伴隨轉移性皮膚黑色素瘤發生，但也有伴隨葡萄膜黑色素瘤或鼻腔黑色素瘤的病例報告4)。

MAR症狀的出現可能是黑色素瘤轉移或復發的徵兆2)3)。診斷後平均存活期約為5.9年，但也有長達數十年的長期存活病例。有報告指出，在晚期黑色素瘤中，抗體的存在與良好預後相關，提示自體抗體可能在清除黑色素瘤細胞中發揮保護作用。

Q MAR症狀是黑色素瘤復發的訊號嗎？
A

MAR的視覺症狀可能是黑色素瘤轉移或復發的早期徵兆2)3)。如果黑色素瘤病史患者出現新的視覺症狀，建議進行眼科檢查和全身腫瘤學評估。

2. 主要症狀與臨床所見

Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”

MAR的發病通常為急性，表現為進行性且無痛性的視覺障礙。

  • 光視症：突然出現閃爍或忽明忽暗的光是最具特徵性的症狀。可能擴散到整個視野2)。
  • 夜盲：患者在暗環境下視物困難。這是由於桿狀雙極細胞功能障礙所致。
  • 視野缺損：有多種模式，如旁中心暗點、中心暗點和周邊視野抑制。在數天至數月內進展。
  • 視力下降：許多病例在初期視力保持正常，但隨著病情進展，會出現無痛性視力下降4)。

症狀通常為雙側性，但罕有單側性的報告1)。

臨床所見（醫師檢查確認的所見）

Section titled “臨床所見（醫師檢查確認的所見）”

MAR的眼底所見在初期多為正常。隨著病情進展，出現以下所見。

初期

眼底所見：多為正常。視神經、視網膜血管、視網膜色素上皮未見明顯異常。

OCT所見：發病早期常為正常範圍內2)3)。與視網膜電圖相比，異常的檢出可能延遲約6個月。

進展期

視神經盤蒼白：隨著視網膜變性進展而出現。

視網膜血管狹窄：反映持續的視網膜變性過程。

RPE變化：表現為視網膜色素上皮消失和顆粒狀變化。有時會引起脈絡膜視網膜萎縮5)。

OCT所見：可見內核層（INL）和內叢狀層（IPL）變薄2)、INL內囊樣變化4)以及嵌合體帶消失4)。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

MAR的原因為惡性黑色素瘤。腫瘤細胞異位表現視網膜抗原，免疫系統辨識這些抗原後產生抗視網膜抗體。產生的自體抗體損傷視網膜雙極細胞，導致視網膜功能障礙。

主要風險因素如下：

  • 存在轉移性黑色素瘤：皮膚黑色素瘤最常見。也有與葡萄膜黑色素瘤、鼻腔黑色素瘤相關的報告4)。
  • 男性：男性比女性更常見。
  • 使用免疫檢查點抑制劑：尼沃魯單抗和帕博利珠單抗等免疫檢查點抑制劑（ICI）可能誘發或加重MAR1)。
  • 黑色素瘤引起的免疫環境變化：腫瘤的存在使視網膜易受自體免疫攻擊。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

MAR的臨床診斷基於以下三聯徵：

  1. 夜盲、閃光感和/或視野缺損
  2. 陰電性視網膜電圖（electronegative ERG）
  3. 與視網膜雙極細胞反應的血清自體抗體

視網膜電圖（ERG）

Section titled “視網膜電圖（ERG）”

視網膜電圖是診斷MAR不可或缺的檢查。其特徵為b波振幅顯著下降而a波保留，呈現陰電性視網膜電圖（negative ERG）。此發現類似先天性靜止性夜盲（CSNB），但不同之處在於為後天發病。

視網膜電圖比OCT能更早檢測到異常2)。在某些病例中，發病時視網膜電圖已顯示明顯異常，而OCT檢測到異常延遲了約6個月2)。

MAR與其他副腫瘤性視網膜病變的視網膜電圖發現比較如下。

疾病a波b波
MAR幾乎正常明顯下降
CAR降低降低

血清自體抗體檢查

Section titled “血清自體抗體檢查”

透過西方墨點法或免疫組織化學染色檢測視網膜雙極細胞的血清自體抗體。這對確診有幫助，但抗體效價會隨病情活動而變化，因此至少需要測量3次。即使未檢測到抗體，也不能排除MAR3)。

主要標靶抗原包括以下：

  • TRPM1（瞬時受體電位陽離子通道亞家族M成員1）：ON型雙極細胞的離子通道，是MAR的主要標靶抗原之一1)4)
  • 轉導素
  • 恢復蛋白
  • 烯醇酶
  • 抑制蛋白
  • 碳酸酐酶II

影像檢查

Section titled “影像檢查”
  • 光學同調斷層掃描（OCT）：早期正常，但進展期可見INL和IPL變薄以及INL內囊樣變化2)4)。分層分割有助於細化鑑別診斷2)。
  • 螢光眼底血管攝影：可能出現遮蔽或低螢光。
  • 眼底檢查：早期通常正常。

鑑別診斷

Section titled “鑑別診斷”
Q 視網膜電圖和OCT哪個對早期診斷更有用？
A

視網膜電圖比OCT更早檢測到異常2)。視網膜電圖從發病時即可捕捉雙極細胞功能障礙，而OCT的結構變化約延遲6個月出現。黑色素瘤患者出現視覺症狀時應優先進行視網膜電圖檢查。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

MAR尚無確定的根治性治療方法。治療包括兩大支柱：原發腫瘤的控制和針對視網膜病變的免疫調節。

原發病灶的治療

Section titled “原發病灶的治療”

原發病灶的治療為首要。腫瘤負荷減少可能降低抗原刺激，進而抑制自體抗體的產生3)。可考慮轉移灶切除術、化療及放射治療。

免疫檢查點抑制劑（ICI）

Section titled “免疫檢查點抑制劑（ICI）”

有報告指出，使用派姆單抗（抗PD-1抗體）治療後，視網膜電圖恢復正常，視覺症狀完全緩解3)。

Khaddour等人（2021）報告，對自體抗體陰性的MAR患者，在不使用免疫抑制劑的情況下給予帕博利珠單抗，2個療程（6週）後視覺症狀改善，視網膜電圖b波恢復正常3)。轉移性黑色素瘤也達到完全代謝緩解，治療結束後30個月未觀察到復發。

Tshuva-Bitton等人（2025）進行了為期7年的詳細追蹤，報告指出在開始使用帕博利珠單抗後，暗適應視網膜電圖的b波振幅改善了60%以上，OCT也顯示黃斑厚度增加和視野改善2)。

腫瘤治療

原發灶控制：透過減少腫瘤負荷來減輕抗原刺激。包括手術、化療和放療。

免疫檢查點抑制劑：PD-1抑制劑如帕博利珠單抗。有報告顯示對腫瘤控制和MAR改善均有效2)3)。

免疫調節治療

靜脈注射免疫球蛋白治療（IVIG）：透過免疫調節改善視野已有報導。有效性證據有限。

免疫抑制劑：如硫唑嘌呤、環孢素等。與其他治療合併使用時，有時可改善視野和視網膜電圖2)。

血漿置換療法：旨在清除抗體，但僅少數病例顯示獲益。

Q 可以使用類固醇嗎？
A

MAR的全身性類固醇給藥通常被認為是禁忌的。類固醇可能抑制癌症免疫，並減弱ICI的抗腫瘤效果3)。詳情請參閱「標準治療方法」部分。

6. 病理生理學與詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”

MAR的病理基礎是針對惡性黑色素瘤異位表達的視網膜抗原的自身免疫反應。腫瘤細胞和視網膜細胞共享共同抗原，抗腫瘤抗體與視網膜發生交叉反應，導致視網膜功能受損。

靶抗原與抗體

Section titled “靶抗原與抗體”

MAR的主要靶點是TRPM1（瞬時受體電位陽離子通道亞家族M成員1）1)4)。TRPM1是一種mGluR6偶聯離子通道，在視網膜ON型雙極細胞的信號傳導通路中起關鍵作用4)。作為黑色素細胞特異性蛋白，TRPM1被認為通過惡性黑色素瘤細胞mRNA的異常剪接產生新抗原，從而觸發免疫反應1)。

TRPM1和TRPM3具有相似的序列，MAR患者的血清可能對兩者產生交叉反應4)。這種交叉反應性被認為會導致視網膜廣泛受影響，不僅影響雙極細胞，還可能參與光感受器損傷4)。

雙極細胞功能障礙的機制

Section titled “雙極細胞功能障礙的機制”

抗TRPM1抗體抑制ON型雙極細胞的突觸傳遞，從而在雙極細胞層級阻斷視桿系統信號。這種選擇性障礙導致視網膜電圖上a波（光感受器來源）保留，而b波（雙極細胞來源）顯著降低。

Cohen等人（2024）對一例單側MAR病例進行了詳細的SD-OCT分析，發現內叢狀層（IPL）正常的五層結構消失，對應於ON型雙極細胞的IPL亞層消失1)。這種結構變化與TRPM1突變導致的先天性靜止性夜盲（cCSNB）幾乎相同，表明不同的疾病機制匯聚於共同的下游靶點（TRPM1）。

B細胞與T細胞病理的差異

Section titled “B細胞與T細胞病理的差異”

MAR的免疫反應根據靶抗原的定位分為兩種類型3)。

  • 針對細胞膜抗原的抗體（B細胞媒介）：ICI引起的腫瘤負荷減少可能降低B細胞反應性，從而改善症狀。
  • 針對細胞內抗原的抗體（T細胞媒介）：ICI引起的T細胞活化有加重自體免疫反應的風險。

這種免疫異質性解釋了ICI給藥後MAR結局的差異3)。

Q 什麼是抗TRPM1抗體？
A

TRPM1是參與視網膜ON型雙極細胞信號傳導的離子通道。在MAR中，產生針對TRPM1的自體抗體，導致雙極細胞功能受損1)4)。檢測抗TRPM1抗體有助於MAR的確診。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”

免疫檢查點抑制劑改善MAR的長期觀察

Section titled “免疫檢查點抑制劑改善MAR的長期觀察”

Tshuva-Bitton等人（2025）透過多模態影像對一名46歲男性皮膚黑色素瘤相關MAR患者進行了7年追蹤2)。開始使用帕博利珠單抗後，暗適應b波振幅改善超過60%，黃斑OCT厚度增加，視野MD值改善。INL和IPL變薄是視網膜厚度變化的主要原因，外視網膜未見顯著變化。

免疫治療誘發的MAR及其恢復

Section titled “免疫治療誘發的MAR及其恢復”

Cohen等人（2024）報告了一例緩解期黑色素瘤患者在接受nivolumab治療後出現單側MAR的病例1)。停用nivolumab後，症狀和視網膜電圖結果得到改善，微視野檢查也證實了視網膜敏感度的恢復。IPL亞層水平的結構分析顯示ON型雙極細胞路徑選擇性受損。

自體抗體陰性MAR的PD-1抑制劑療效

Section titled “自體抗體陰性MAR的PD-1抑制劑療效”

Khaddour等人（2021）報告了首例未檢測到自體抗體的MAR患者僅使用pembrolizumab治療即實現視網膜電圖完全正常化和症狀消失的病例3)。這一發現表明，在B細胞介導的病理狀態下，ICI治療可能是安全有效的。

OCT分層分析評估病理

Section titled “OCT分層分析評估病理”

OCT分層分割可能通過INL和IPL厚度的變化定量評估MAR中的雙極細胞損傷2)。分層分析比總黃斑厚度更有助於理解病理。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
  1. Cohen DC, Sumaroka A, Paulos JA, et al. Anti-TRPM1 autoantibody-positive unilateral melanoma associated retinopathy (MAR) triggered by immunotherapy recapitulates functional and structural details of TRPM1-associated congenital stationary night blindness. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;36:102098.
  2. Tshuva-Bitton R, Ostrovsky M, Vishnevskia-Dai V, et al. A seven-year electroretinography follow-up of a patient with melanoma-associated retinopathy stabilized on pembrolizumab treatment. Am J Ophthalmol Case Rep. 2025;38:102307.
  3. Khaddour K, Khanna S, Ansstas M, et al. Normalization of electroretinogram and symptom resolution of melanoma-associated retinopathy with negative autoantibodies after treatment with programmed death-1 (PD-1) inhibitors for metastatic melanoma. Cancer Immunol Immunother. 2021;70:2497-2502.
  4. Shinohara Y, Mukai R, Ueno S, Akiyama H. Clinical findings of melanoma-associated retinopathy with anti-TRPM1 antibody. Case Rep Ophthalmol Med. 2021;2021:6607441.
  5. Ng CC, Alsberge JB, Qian Y, Freund KB, Cunningham ET Jr. Vogt-Koyanagi-Harada-like uveitis followed by melanoma-associated retinopathy with focal chorioretinal atrophy and choroidal neovascularization in a patient with metastatic cutaneous melanoma. Retin Cases Brief Rep. 2023;17:18-22.
  6. Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic mechanisms of immune checkpoint inhibitor (ICI)-associated retinal and choroidal adverse reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272 (online ahead of print). doi:10.1016/j.ajo.2024.12.xxx

複製全文後，可以貼到你常用的 AI 助手中提問。