完全型cCSNB
先天性静止性夜盲
一目了然的要點
Section titled “一目了然的要點”1. 先天性靜止性夜盲概述
Section titled “1. 先天性靜止性夜盲概述”先天性靜止性夜盲（Congenital Stationary Night Blindness; CSNB）是一種在眼底大致正常的情況下，透過視網膜電圖（ERG）診斷的疾病。「靜止性」意指病情為非進行性，特點是不會發生如視網膜色素變性那樣的進行性光感受器退化。
病型分為完全型（complete CSNB; cCSNB）與不完全型（incomplete CSNB; iCSNB）兩類。早在致病基因被鑑定之前，就已根據ERG進行臨床分類，後續的遺傳學分析證實當時的臨床診斷在遺傳學上也是正確的。這是顯示臨床診斷重要性的著名範例。
根據ERG所見的古典分類，包括暗適應下呈現負型ERG的Schubert-Bornschein型（包含cCSNB與iCSNB），以及反映桿狀光感受器本身功能異常的Riggs型1)。
CSNB大致可分為眼底正常型與眼底異常型。眼底正常型包括Schubert-Bornschein型（完全型與不完全型）及Riggs型；眼底異常型則包括白點狀視網膜（Fundus albipunctatus）與小口病（Oguchi disease）。遺傳背景多樣，已知有18個基因、超過360種突變與CSNB相關2)。
不完全型iCSNB
Riggs型CSNB
CSNB屬於罕見的遺傳性視網膜疾病。在法國，其盛行率約為1/10,0002)。由於多為X染色體隱性遺傳，男性患者較多。完全型與不完全型皆有體染色體隱性遺傳的報告。
1838年由Florent Cunier首次描述。最早詳細記錄是Jean Nougaret家族，該家族追蹤了11代共56名夜盲症患者1)。在基因時代之前，此疾病已透過ERG建立臨床分類的歷史背景。
Q
「停止性」是什麼意思？
A
意指夜盲和視力下降不會進展。不同於視網膜色素病變，光感受器不會退化或脫落。大多數病例的視力和ERG都不隨時間改變。然而，少數帶有CACANA1F基因突變的不完全型病例，曾有視網膜及視神經萎縮緩慢進展的報告。
2. 主要症狀與臨床發現
Section titled “2. 主要症狀與臨床發現”完全型與不全型在主觀症狀和臨床表現上有很大差異。以下進行對比。
完全型（cCSNB）
不全型（iCSNB）
色覺通常正常。完全型在藍黃視野檢查中，15度以外的周邊區域可見到藍色敏感度下降。
畏光（光敏感）是不完全型中常見的症狀3)。在CABP4相關疾病中，幾乎沒有夜盲，偏好暗處（避開強光）的傾向被認為是特徵3)。在iCSNB兒童中，僅54%以夜盲為主訴就診，其餘多數被診斷為弱視或近視7)。
最常見的是內斜視1)。眼震為鐘擺狀，表現為高頻率、低振幅的非共軛性眼震1)。斜視見於50〜70%的患者2)。
在完全型的一部分病例中，光學同調斷層掃描（SD-OCT）顯示內顆粒層（INL）變薄1)。雖被認為與高度近視有關，但機制尚未闡明1)。部分患者也有報告顯示RNFL變薄及mGCC變薄2)。在CABP4相關疾病中，已報告有中心凹發育不全、橢圓體區不連續、中心凹隆起及中心凹下低反射區3)。
眼底異常型的特徵性所見
Section titled “眼底異常型的特徵性所見”- 白點狀視網膜：在後極部（黃斑部除外）至中間周邊部散在黃白色斑點
- 小口病：水尾・中村現象（暗適應後眼底看似正常，但光暴露後視網膜呈現金黃色光澤）
Q
完全型和不完全型可以通过症状区分吗？
A
仅凭症状有时难以鉴别。完全型常具备夜盲、眼球震颤和高度近视三主征，而不完全型患者多不主诉夜盲，常仅因视力下降就诊。确切鉴别需依赖精密ERG检查（分别测量杆体反应和锥体反应）。
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”遗传方式与主要致病基因
Section titled “遗传方式与主要致病基因”CSNB是一组单基因疾病，已知有多种遗传方式。X连锁隐性遗传最常见，多见于男性，但也有常染色体隐性或常染色体显性遗传的报道。
| 基因 | 遗传方式 | 病型 | 功能通路 |
|---|---|---|---|
| NYX | X連鎖隱性 | cCSNB | 尼可塔平（LRR蛋白）。參與TRPM1的穩定化。「Nyx」源自希臘神話的夜之女神1) |
| CACNA1F | X連鎖隱性 | iCSNB | 電壓依賴性L型鈣通道α1F亞基。調控光感受器突觸末梢的神經傳遞物質釋放1) |
| GRM6 | 體染色體隱性 | cCSNB | 代謝型麩胺酸受體（mGluR6）。參與ON型雙極細胞的突觸傳導1) |
| TRPM1 | 體染色體隱性 | cCSNB | ON型雙極細胞樹突末端的陽離子通道。負責光刺激引起的去極化1) |
| GPR179 | 體染色體隱性 | cCSNB | 孤兒GPCR。mGluR6/TRPM1信號級聯的調節支架1) |
| LRIT3 | 體染色體隱性 | cCSNB | ON型雙極細胞功能所需的LRR蛋白1) |
| GNAT1 | 體染色體顯性 | Riggs型 | 桿體轉導素α次單元 |
| SLC24A1 | 體染色體隱性 | Riggs型 | Na/K/Ca離子交換體（參與桿體暗電流恢復） |
| CABP4 | 體染色體隱性 | iCSNB | Cav1.4調節蛋白質。稱為「先天性錐狀桿狀細胞突觸障礙」3) |
| CACNA2D4 | 體染色體隱性 | iCSNB | 電位依賴性鈣通道輔助亞基 |
| RDH5 | 體染色體隱性 | 白點狀視網膜 | RPE內視覺循環酶 |
| GRK1 | 體染色體隱性 | 小口病 | 視紫質激酶 |
| SAG | 體染色體隱性 | 小口病 | 抑制蛋白（結合磷酸化視紫質） |
遺傳形式在完全型與不完全型中多為X染色體隱性遺傳，但完全型的致病基因為NYX，不完全型為CACNA1F。近年來兩種型別也有體染色體隱性遺傳形式的報告。
由於X染色體隱性遺傳最為常見，患者的母親幾乎都是帶因者。體染色體隱性遺傳的情況下，同胞有25%的患病風險。若經基因檢測找出致病突變，則可進行帶因診斷與產前診斷。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”ERG診斷（最重要的檢查）
Section titled “ERG診斷（最重要的檢查）”ERG在CSNB的診斷中扮演關鍵角色。對於眼底正常但視力不良或出現眼震的兒童，必須進行ERG檢查。
標準閃光ERG
Section titled “標準閃光ERG”完全型與不完全型在暗適應下的閃光刺激均呈現負向型ERG。負向型是指a波相對保留，但b波顯著降低或消失的波形模式，這是Schubert-Bornschein型的特徵。
精密ERG（區分完全型與不完全型）
Section titled “精密ERG（區分完全型與不完全型）”標準閃光ERG無法區分完全型與不完全型，因此需要進行分別評估桿體反應與錐體反應的精密ERG檢查。
| ERG所見 | 完全型（cCSNB） | 不全型（iCSNB） |
|---|---|---|
| 暗適應桿體反應（DA 0.01） | 消失 | 殘存（減弱） |
| 暗適應混合反應（DA 3.0） | 陰性型（b波消失） | 陰性型（b波減弱） |
| 明適應錐體反應（LA 3.0） | 保持 | 減弱 |
| 30Hz 閃爍 | 正常至輕度下降 | 下降 |
完全型在DA 0.01時b波消失，反映ON型雙極細胞的完全功能缺損1)。不全型則桿體反應與錐體反應均減弱但未消失。錐體系反應較小是不全型的特徵。
ERG分類總結
Section titled “ERG分類總結”| 分類 | ERG模式 | 原因部位 |
|---|---|---|
| Schubert-Bornschein 完全型 | 暗適應陰性型、桿體反應消失、錐體保留 | ON型雙極細胞 |
| Schubert-Bornschein 不完全型 | 暗適應陰性型、桿體與錐體皆減弱 | ON/OFF型雙極細胞 |
| Riggs型 | a波本身異常 | 桿體光感受器 |
OCT（光學同調斷層掃描）
Section titled “OCT（光學同調斷層掃描）”SD-OCT在完全型部分可見INL變薄1)。建議作為標準輔助診斷檢查。
次世代定序（NGS）可進行確診，標準基因檢測套組可診斷70~80%的基因8)。台灣隊列研究報告指出，除了新發CACNA1F突變外，RHO、SLC24A1、GNAT1、CABP4、CACNA2D4、GRK1、RDH5、RLBP1、RPE65、SAG、PDE6B等其他遺傳性視網膜疾病相關基因突變也可能呈現類似CSNB的表現型1)。對於常規外顯子組定序難以檢測的結構變異，全基因組定序（WGS）具有優異的檢出能力8)。在兒童中，可攜式ERG（RETeval）也有助於輔助診斷7)。
- 弱視：眼底正常且ERG正常。ERG是與CSNB的決定性鑑別點
- 視網膜色素變性（RP）：進行性，眼底可見骨棘狀色素沉著
- 萊伯先天性黑矇（LCA）：更嚴重的視力障礙，ERG顯著降低至消失
- 全色盲（achromatopsia）：明視ERG異常
- 小口病・眼底白點症：屬於靜止性夜盲範疇，但可通過特徵性眼底所見鑑別
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”治療基本方針
Section titled “治療基本方針”CSWN目前尚無根本性治療方法。治療重點在於症狀管理與併發症預防。
完全型常伴隨高度近視，因此適當的眼鏡或隱形眼鏡處方非常重要。若合併弱視，需同時進行弱視治療，但需注意CSWN的弱視治療效果可能有限7)。為最大限度提升視力改善的可能性，建議早期矯正。若有畏光，可使用遮光鏡片。
定期進行ERG與視力追蹤，確認疾病非進行性。成年後需注意青光眼併發症，特別是伴隨高度近視的完全型，眼壓管理尤為重要。
- 針對暗處活動（如夜間行走、夜間駕駛等）提供適當的注意提醒。
- 關於汽車駕照，可能需要根據夜盲程度進行個別對應
- 在體育活動或職業選擇上，也應指導注意光環境
由於X連鎖隱性遺傳最為常見，確認攜帶者（母親）非常重要。若是體染色體隱性遺傳，則同胞有25%的罹病風險。若已鑑定出致病變異，則可進行攜帶者診斷與產前診斷。建議提供包含心理支持的全面性遺傳諮詢。
Q
可以在哪裡接受遺傳諮詢？
6. 病理生理學・詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學・詳細發病機制”正常的光信號傳導
Section titled “正常的光信號傳導”桿體接收光刺激時，麩胺酸釋放會減少。在ON型雙極細胞中，mGluR6（代謝型麩胺酸受體第6型）感知此變化，解除對Gαoβ3γ13的活化，使TRPM1通道開啟，細胞去極化。此一系列級聯反應構成視網膜光訊號處理的基礎。TRPM1通道在mGluR6活化後約100毫秒完全開啟，據報導比桿體的cGMP依賴通道開啟快5倍1)。
完全型（cCSNB）的異常
Section titled “完全型（cCSNB）的異常”完全型的病理為ON型雙極細胞功能缺損。TRPM1、mGluR6、尼可塔洛平（NYX）形成三分子複合體，構成ON型雙極細胞功能必需的結構1)。此複合體崩壞導致ON型雙極細胞無法去極化，ERG的b波消失。OFF型雙極細胞功能保留，因此錐體系ERG反應仍存在。
- NYX突變：尼可塔洛平參與TRPM1的細胞表面運輸與穩定
- GRM6突變：mGluR6功能缺損導致光反應訊號無法傳遞至Gαo
- TRPM1突變：通道本身功能缺損
- GPR179突變：mGluR6/TRPM1訊號級聯的支架蛋白功能喪失
- LRIT3突變：維持ON型雙極細胞功能所需蛋白質的缺損
不完全型（iCSNB）的異常
Section titled “不完全型（iCSNB）的異常”不完全型的病理是由ON型和OFF型雙極細胞的功能障礙共同導致。主要致病基因CACNA1F（電位依賴性L型鈣通道α1F亞基）的異常會損害光感受器突觸末端的鈣離子流入。結果導致神經傳遞物質釋放異常，ON/OFF兩種雙極細胞功能均下降。這被理解為視細胞與雙極細胞之間的突觸功能障礙。
Riggs型的異常
Section titled “Riggs型的異常”Riggs型是由於桿狀光感受器本身的光信息傳導異常所致。GNAT1（桿狀轉導素α亞基）或SLC24A1（鈉/鉀/鈣離子交換體）等基因突變會損害光感受器層級的光信號轉換。ERG顯示a波本身異常，呈現與Schubert-Bornschein型不同的模式。
與高度近視的關聯
Section titled “與高度近視的關聯”NYX基因剔除小鼠中觀察到近視發病傾向和多巴胺降低，為CSNB相關高度近視的病理機制提供了線索1)。研究正在探討眼內多巴胺系統可能與ON型雙極細胞活動聯動，參與眼軸長度調控。
大多數病例為非進行性，視力和ERG均不隨時間變化。少數帶有CACNA1F基因突變的病例曾有視網膜和視神經萎縮進展的報告。成年後需持續注意青光眼等併發症。
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”基因置換療法（動物模型）
Section titled “基因置換療法（動物模型）”CSNB目前尚無已核准的基因治療。然而，在動物模型中正積極進行研究1)。
NYX相關cCSNB模型（Nyxnob 小鼠）：
在P2（出生後第2天）進行AAV2(quadY-F+TV)-Ple155-YFP_Nyx的玻璃體內注射，觀察到b波恢復及TRPM1定位恢復。在P30時未見效果，顯示早期發育階段的介入至關重要1)。
LRIT3相關cCSNB模型（Lrit3−/− 小鼠）：
在P5給予rAAV RHO::Lrit3可恢復TRPM1定位，並使DA b波恢復50%。在P35（成年）小鼠中也觀察到效果，提示可能應用於成人發病病例。在P30給予AAV2-7m8可使DA b波恢復58%，且效果持續4個月以上1)。
GRM6相關cCSNB模型（Grm6−/− 小鼠）：
給予AAV2-7m8雖可恢復mGluR6表現，但ERG未見恢復。推測原因為發育期結構異常，此基因型提示早期介入的重要性1)。
犬模型（CSNB比格犬）：
給予AAV K9#12-shGRM6-cLRIT3-WPRE後，ERG b波穩定恢復至野生型的30%，且效果持續超過1.2年1)。
基因編輯技術・AAV載體的挑戰
Section titled “基因編輯技術・AAV載體的挑戰”CRISPR/Cas9、鹼基編輯、先導編輯尚未有應用於CSNB的臨床報告，但針對CEP290突變LCA10的視網膜內SaCas9已進入臨床試驗Phase 1/21)。AAV7m8在靈長類中未展現預期效果，種間差異成為挑戰。非病毒載體如脂質奈米粒子（LNPs）和病毒樣顆粒（VLPs）的開發也在進行中1)。
全基因組定序的診斷優勢
Section titled “全基因組定序的診斷優勢”通常的外顯子組分析難以檢測的結構變異，已顯示可透過WGS來識別8)。
Martinez Sanchez等人（2025）透過WGS診斷了常規測序難以診斷的CSNB病例，並在CACNA1F基因中識別出新的結構變異8)。
RNA-seq（全轉錄組分析）已被應用於尋找未識別的CSNB相關基因，有望識別新的致病基因1)。
基因檢測套組的擴充
Section titled “基因檢測套組的擴充”近年來，隨著基因檢測套組（NGS）的普及，與CSNB表現型相似的疾病（如RPE65、SAG、PDE6B等基因突變導致的遺傳性視網膜疾病）的鑑別診斷準確性正在提高1)。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Mordà D, Alibrandi S, Scimone C, Rinaldi C, Scalinci SZ, Abate G, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Progress in retinal and eye research. 2025;109:101405. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101405. PMID:40998214.
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