遺傳性眼疾相關術語與資源

一目了然的要點

本文要點

• 眼科醫師適當選擇基因檢測對於遺傳性眼病的診斷與管理至關重要。
• 基因檢測的基本策略是逐步進行：基因 panel 檢測 → 全外顯子組定序（WES）→ 全基因組定序（WGS）。
• 檢測結果以「陽性」、「陰性」或「意義不明的變異（VUS）」三種類型回覆。
• 變異解讀使用RetNet、ClinVar、LOVD等公共資料庫。¹⁾
• 在基因治療方面，針對LCA2（RPE65突變）的voretigene neparvovec於2017年獲得FDA/EMA核准。¹⁾
• 對於無症狀的未成年人，原則上不建議對無法治療的疾病進行基因檢測。

1. 遺傳性眼病相關術語與資源

遺傳性眼病是一群影響視網膜、視神經、角膜、水晶體等眼部各種結構的疾病，多數由基因突變引起。基因檢測對於確診、確認遺傳模式以及提供患者家屬資訊至關重要，眼科醫師扮演重要角色。

基因檢測的目的與適應症

基因檢測出於以下目的進行。

• 疾病確診或排除：在臨床診斷困難的病例中進行分子確診
• 提供遺傳模式與風險資訊：為患者本人及家屬的遺傳諮詢提供基礎
• 臨床管理指引：選擇治療方案和決定追蹤計畫

檢測分為「臨床檢測」和「研究性檢測」，在目的、費用和結果確定性上有所不同。

基因檢測建議

以下原則可作為進行基因檢測時的指導方針。

• 對已確認致病基因的疾病進行檢測
• 使用CLIA（美國臨床實驗室改進修正案）認證的檢測機構
• 選擇針對疑似疾病最具特異性的檢測
• 對於缺乏治療和監測指南的遺傳複雜性疾病，應謹慎考慮檢測
• 避免對患有無法治癒疾病的無症狀未成年人進行檢測

基因檢測結果的解釋

檢測結果分為以下三類。

結果	意義
陽性	檢測到導致疾病的突變
陰性	目標區域未檢測到突變
VUS（意義不明的變異）	變異與疾病之間的關聯尚未確立

VUS需要由專家進行解讀和進一步評估，不能直接用作診斷依據。

Q 如果基因檢測結果為「意義不明的變異（VUS）」，會怎麼樣？

A

VUS是指變異與疾病之間的關聯目前尚不明確的結果，無法確定為「陽性」或「陰性」。需要由專業的遺傳諮詢師或眼科遺傳專家進行解讀，並可能透過資料庫更新或額外的家族檢測進行重新分類。

主要遺傳學術語

眼科臨床常用的術語如下所示。

• 等位基因（allele）：位於同源染色體相同基因座上的基因的不同形式
• 體染色體顯性遺傳（AD）：一個突變基因拷貝即可發病的遺傳方式
• 體染色體隱性遺傳（AR）：需要兩個突變基因拷貝（兩個等位基因）才能發病的遺傳方式
• X連鎖遺傳（XL）：一種由X染色體上的基因突變引起的遺傳形式；男性作為半合子更容易發病。
• FISH（螢光原位雜交）：使用螢光標記探針檢測特定染色體序列的技術。
• SNP（單核苷酸多態性）：基因組中單個核苷酸在個體間存在差異的多態性。
• WES（全外顯子組測序）：分析所有編碼序列（外顯子組）的方法。
• WGS（全基因組測序）：測定整個基因組DNA序列的方法。
• VUS（意義不明的變異）：與疾病關聯尚未確定的序列變異。
• 滲透率（penetrance）：帶有某種基因突變的人罹患疾病的比例
• 表現度（expressivity）：同一突變個體之間症狀嚴重程度的差異
• 鑲嵌體（mosaic）：體內細胞群之間存在遺傳差異的狀態
• 新生突變（de novo）：父母雙方均未發現，在患者中新出現的突變

4. 基因檢測的類型與選擇策略

檢測類型

主要基因檢測方法的概述如下所示。

檢測方法	對象	特徵
染色體核型分析	染色體數目和結構	檢測大規模染色體異常
染色體微陣列	DNA拷貝數變異	高解析度檢測脈絡膜新生血管
FISH	特定染色體序列	用標靶探針可視化
桑格定序	單一基因	準確性高；適合確認少數變異
基因套組	多個基因	同時評估相關基因
WES	全外顯子組	未確診病例的全面分析
WGS	全基因組	最全面的檢測，包括內含子和調控區域
PCR	短DNA/RNA序列	特定突變的擴增與確認

逐步選擇策略

對於遺傳性眼病的診斷，建議按以下順序逐步進行檢測。¹⁾

1. 基因面板檢測：一次性評估針對疑似疾病組的多個基因。在成本和分析效率之間取得良好平衡。
2. 全外顯子組定序（WES）：在基因 panel 檢測未能確診時進行。進行三人分析（患者+父母雙方）可提高變異解讀的準確性。
3. 全基因組定序（WGS）：在 WES 仍難以診斷時進行。可檢測內含子、啟動子區域等非編碼區域的變異。

如果透過 panel → WES → WGS 的逐步方法未能獲得診斷，則考慮 RNA-seq、長讀長定序、功能分析等補充方法。¹⁾

對外顯子和基因組數據進行定期重新分析，可能會新檢測到初次分析時未識別的致病變異，據報導診斷率可提高高達 20%。¹⁾

Q 全外顯子組定序和全基因組定序有什麼區別？

A

WES 針對編碼蛋白質的外顯子區域（約佔整個基因組的 1-2%），成本相對較低。WGS 分析整個基因組，包括內含子、啟動子和調控區域，因此可以檢測非編碼區域的變異，但成本和數據量都較大。

Q 基因檢測應按什麼順序進行？

A

一般建議採用逐步漸進的方法：先進行基因 panel 檢測，再進行全外顯子組定序（WES），最後進行全基因組定序（WGS）。¹⁾ 首先，透過 panel 檢測評估疑似疾病的相關基因；若未能確診，則進行 WES；若仍診斷困難，則考慮 WGS。

變異解讀的資源

以下資料庫用於判斷變異的臨床意義。¹⁾

• RetNet：眼病相關基因的綜合資料庫，收錄了已發現的疾病基因與表現型的對應關係。
• ClinVar：美國國家生物技術資訊中心（NCBI）的資料庫，匯集了基因變異與疾病關聯的公共數據。
• LOVD（萊頓開放變異資料庫）：一個收集每個基因突變資訊的開放資料庫。研究人員和臨床醫生可以搜尋共享的突變資訊。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

給患者：請務必閱讀

以下內容目前處於研究階段或臨床試驗中，並非一般醫院可提供的標準治療。這是針對專業人士的關於未來醫療發展的參考資訊。

已批准的基因治療

已批准

voretigene neparvovec（Luxturna）：針對RPE65基因突變導致的遺傳性視網膜營養不良（LCA2），於2017年獲得FDA和EMA批准的首個眼科基因治療藥物。¹⁾透過AAV載體進行視網膜下注射給藥。

兒童隊列中的效果：針對無脈絡膜症（CHM基因突變）的AAV基因治療（第三期）中，兒童隊列報告了視力穩定。¹⁾

研究與臨床試驗階段

Stargardt病（ABCA4突變）：使用雙AAV載體和反義寡核苷酸（ASO）的治療正在進行第一/二期試驗。¹⁾

全色盲（CNGA3/CNGB3突變）：使用AAV載體的基因治療正在第一/二期評估中。¹⁾

Usher症候群1B型（MYO7A突變）：針對大基因的雙AAV載體療法正在進行第一/二期試驗。¹⁾

X染色體連鎖視網膜劈裂症（RS1突變）：使用AAV8載體的治療正在第I/II期評估中。¹⁾

在眼科基因治療中，AAV（腺相關病毒）載體是最常用的遞送系統。¹⁾ 眼睛是免疫豁免部位，可進行微創局部給藥，因此成為基因治療的主要目標器官。

Q 遺傳性眼病的基因治療進展到何種程度？

A

針對LCA2（RPE65突變導致的先天性黑矇）的voretigene neparvovec於2017年獲得FDA和EMA核准，可用於臨床。¹⁾ 其他IRD（Stargardt病、全色盲、Usher症候群等）的基因治療目前處於第I至III期試驗階段。

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8. 參考文獻

1. Mordà D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Surv Ophthalmol. 2025. doi:10.1016/j.survophthal.2025.01.009
2. Neubauer J, Hahn L, Birtel J, Boon CJF, Charbel Issa P, Fischer MD. GUCY2D-Related Retinal Dystrophy with Autosomal Dominant Inheritance-A Multicenter Case Series and Review of Reported Data. Genes (Basel). 2022;13(2). PMID: 35205358.
3. Myint KT, Sahoo S, Thein AW, Moe S, Ni H. Laser therapy for retinopathy in sickle cell disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015;2015(10):CD010790. PMID: 26451693.