伊伐卡托誘發的白內障（囊性纖維化）
1. 什麼是伊伐卡托誘發的白內障？
Section titled “1. 什麼是伊伐卡托誘發的白內障？”囊性纖維化（cystic fibrosis：CF）是一種由囊性纖維化跨膜傳導調節因子（CFTR）蛋白缺陷引起的常染色體隱性遺傳病。其特點是反覆發生肺部感染和胰臟功能不全，目前已知CFTR蛋白存在200多種致病突變。
伊伐卡托（ivacaftor）是最早上市的、直接靶向CFTR功能的治療藥物之一。它最初是為了治療由G551D突變等閘控突變（影響通道開閉的突變）引起的CF而研發的[3]。隨後出現了Trikafta（tezacaftor/ivacaftor/elexacaftor），研究顯示，對於至少攜帶一個F508del突變的患者，它可以恢復CFTR功能；F508del突變見於90%的CF患者[4]。
伊伐卡托一個值得注意的不良反應是，據報導可能在兒童中引起非先天性白內障（noncongenital cataracts）[1,2]。隨著Trikafta的普及，預計服用含伊伐卡托製劑的CF患者數量將大幅增加，因此眼科醫師應了解這一疾病[6]。
在成人中，尚未明確證實存在類似風險。
2. 主要症狀和臨床表現
Section titled “2. 主要症狀和臨床表現”在臨床試驗中，伊伐卡托相關白內障不被認為會影響視功能（visually significant）。因此，患者本人通常很少會主訴相關症狀。
報告的白內障類型如下。
- 皮質性白內障（cortical cataracts）：在2～6歲患者中，伊伐卡托單藥治療後有相關報告[1]。
- 後囊下白內障（posterior subcapsular cataracts）：在12歲及以上患者中，魯馬卡托與伊伐卡托合併治療後有相關報告[2]。
- 未分類白內障：在6～11歲患者中，魯馬卡托與伊伐卡托合併治療後發現白內障，但未確定具體類型[2]。
在使用大鼠進行的臨床前研究中，也有伊伐卡托相關白內障的報告[1,5]。
3. 病因和風險因素
Section titled “3. 病因和風險因素”伊伐卡托相關白內障既有伊伐卡托單藥治療的報告，也有與其他CFTR調節劑（如魯馬卡托）合併治療的報告。
Vertex Pharmaceuticals進行的研究中按年齡劃分的發生率如下。
| 年齡組 | 發生率 | 開始治療後的時間 |
|---|---|---|
| 2～6歲 | 4.17%（1/24例） | 84週內 |
| 6～11歲 | 1.72%（1/58例） | 24週內 |
| 12歲以上 | 0.57%（1/176例） | 96週內 |
觀察到年齡越小的兒童發生率越高的趨勢[1,2]。不過，年幼患者與年長患者之間的風險程度差異尚未完全確定。無法完全排除其他共病，以及其對伊伐卡托相關白內障發生的影響。使用FDA不良事件報告系統（FAERS）進行的兒童白內障藥物警戒分析也顯示，伊伐卡托（reporting odds ratio：30.75）以及elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor合併用藥（ROR：15.58）呈現較強的不均衡訊號，進一步支持對CFTR調節劑整體保持警覺[7]。
一般已知的藥物性白內障風險因子包括長期吸入或口服類固醇8)。需要區分藥物本身的作用與治療疾病及共病的影響。
伊伐卡托引起白內障的機制被認為不同於類固醇所致白內障，但詳細機制尚未明確。
報告的發生率為：2～6歲4.17%，6～11歲1.72%，12歲以上0.57%，呈現年齡越小發生率越高的趨勢。不過，各項研究的病例數有限，不同年齡層之間的風險差異尚未完全釐清。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”Vertex Pharmaceuticals建議CF患者開始伊伐卡托治療時接受以下眼科檢查。
- 基線檢查：在開始使用含伊伐卡托製劑前進行的眼科檢查。記錄水晶體的狀態。
- 追蹤檢查：開始治療後定期進行的眼科檢查。目的是早期發現白內障。
特別建議對12歲以下兒童進行定期眼科篩檢[1,2]。最新回顧指出，對於開始使用CFTR調節劑的兒童，宜在治療開始前以裂隙燈檢查進行基線評估，並在治療第1年接受眼科追蹤[6]。
在散瞳下以裂隙燈顯微鏡檢查評估水晶體混濁。核性混濁以裂隙燈法檢查，皮質混濁與後囊下混濁也可透過透照法確認。
雖然尚未確立具體的檢查間隔，但建議在治療開始前進行基線檢查，之後定期追蹤。尤其對於12歲以下兒童，宜進行更仔細的觀察。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”目前尚未有針對伊伐卡托相關白內障的確立性特異治療方法。臨床試驗中報告的白內障均未被認為會影響視覺功能，因此治療主要包括以下內容：
- 定期眼科篩檢：早期發現白內障進展。
- 觀察追蹤：定期評估水晶體混濁的變化。
如果發現影響視覺功能的白內障，應與其他型態的白內障一樣，考慮進行超音波水晶體乳化吸除術（PEA）及人工水晶體植入術。兒童為預防弱視，術後可能需要眼鏡或隱形眼鏡矯正，以及遮眼訓練等。這並不表示臨床試驗中報告的輕微混濁需要手術。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”CFTR與伊伐卡托的分子機制
Section titled “CFTR與伊伐卡托的分子機制”CFTR蛋白是外分泌腺中的氯離子通道，在氣道黏液纖毛清除與胰酵素分泌中發揮重要作用。目前已知有200多種致病性CFTR變異，從導致蛋白完全缺失的變異，到形成不穩定通道的變異，類型多樣[3]。CFTR自胎兒期起就在包括眼睛在內的多個組織中表現，據報也參與水晶體與眼表上皮細胞中的液體及離子運輸[6]。
伊伐卡托藉由提高CFTR通道的開放機率（opening probability），增加CFTR介導的氯離子運輸[3]。一項使用CF患者支氣管上皮細胞進行的體外研究顯示，伊伐卡托可改善異常CFTR介導的離子運輸，並產生以下作用：
- 氣道表面液體量增加
- 纖毛擺動頻率（ciliary beat frequency）增加
白內障的發生機制
Section titled “白內障的發生機制”伊伐卡托相關白內障的確切病理生理機制仍不清楚[1,6]。在一項對出生後7～35天幼年大鼠使用伊伐卡托的臨床前研究中，即使使用相當於人類最大建議劑量0.1倍的低劑量，也有白內障發生的報告[2]。但是，大鼠與人類的眼部發育存在已知差異，因此將動物實驗結果直接外推至人類存在限制[5,6]。在妊娠期間或哺乳期間暴露於依伐卡托/特扎卡托/伊伐卡托的嬰兒中，也有先天性白內障的病例報告，因此人們關注子宮內及周產期暴露對水晶體的影響[5,6]。
以下機制被提出作為假說，但均尚未獲得證實。
- 離子運輸的變化：CFTR也可能表現於水晶體上皮細胞。氯離子運輸的變化可能影響水晶體內的離子環境。
- 與眼部發育的相互作用：大鼠與人類的眼部發育時間進程不同。幼年眼部發育階段的CFTR功能變化可能影響水晶體形成。
- 對水晶體上皮細胞的直接作用：上皮細胞正常的離子運輸對於維持水晶體透明度不可或缺，而這項功能可能受到損害。
7. 最新研究與未來展望（研究階段的報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段的報告）”目前正在進行進一步研究，以評估服用伊伐卡托的兒童患者發生白內障的風險[5,6]。
隨著特立卡夫他廣泛用於帶有F508del突變（存在於90%的CF患者中）的患者，預計今後服用含伊伐卡托製劑的患者人數將大幅增加[4]。因此，累積有關伊伐卡托相關白內障發生率及長期影響的資料已成為重要課題，同時也持續利用FAERS等真實世界藥物安全監測資料進行訊號偵測[7]。
目前也在研究雷帕黴素和他汀類藥物對囊性纖維化相關症狀的輔助作用，但其對眼科併發症的影響尚不清楚。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- McColley SA. A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):709-715. doi:10.1517/14740338.2016.1165666. PMID: 26968005
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