Catarata inducida por ivacaftor (fibrosis quística)

Puntos clave de un vistazo

Puntos clave de esta enfermedad

• Los moduladores de CFTR que contienen ivacaftor, utilizados para tratar la fibrosis quística (FQ), pueden causar cataratas no congénitas en niños.
• Se han reportado cataratas corticales y subcapsulares, pero ninguna se considera que afecte la función visual.
• La incidencia es mayor en niños más pequeños: 4.17% a los 2-6 años, 1.72% a los 6-11 años y 0.57% a los 12 años o más.
• Actualmente se desconoce el mecanismo exacto del desarrollo de cataratas.
• Se recomienda un examen ocular basal y seguimiento periódico al iniciar la terapia con moduladores de CFTR.

1. ¿Qué es la catarata inducida por ivacaftor?

La fibrosis quística (FQ) es un trastorno autosómico recesivo causado por defectos en la proteína reguladora de conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Se caracteriza por infecciones pulmonares recurrentes e insuficiencia pancreática, con más de 200 mutaciones patogénicas conocidas en la proteína CFTR.

El ivacaftor es uno de los primeros medicamentos comercializados que se dirige directamente a la función de CFTR. Originalmente se desarrolló para tratar la fibrosis quística (FQ) causada por mutaciones de apertura (mutaciones que afectan la apertura y cierre del canal), como G551D [3]. Posteriormente, Trikafta (tezacaftor/ivacaftor/elexacaftor) surgió y ha demostrado restaurar la función de CFTR en pacientes con al menos una mutación F508del, presente en el 90% de los pacientes con FQ [4].

Un efecto secundario notable del ivacaftor es la posibilidad de causar cataratas no congénitas en niños [1,2]. Con la difusión de Trikafta, se espera que el número de pacientes con FQ que toman medicamentos que contienen ivacaftor aumente significativamente, por lo que es una condición que los oftalmólogos deben conocer [6].

Q ¿Todos los pacientes con fibrosis quística tienen riesgo de cataratas?

A

El riesgo de cataratas se ha reportado en pacientes que toman moduladores de CFTR que incluyen ivacaftor. En pacientes con FQ que no toman moduladores de CFTR, este riesgo de cataratas inducidas por fármacos no aplica.

2. Síntomas principales y hallazgos clínicos

Síntomas subjetivos

Las cataratas relacionadas con ivacaftor no se consideraron visualmente significativas en los ensayos clínicos. Por lo tanto, se cree que los pacientes rara vez reportan síntomas subjetivos.

Hallazgos clínicos

Los tipos de cataratas reportados son los siguientes.

• Cataratas corticales: Reportadas en pacientes de 2 a 6 años después de la monoterapia con ivacaftor [1].
• Cataratas subcapsulares: Reportadas en pacientes de 12 años o más después de la terapia combinada con lumacaftor e ivacaftor [2].
• Cataratas no clasificadas: Se confirmaron cataratas en pacientes de 6 a 11 años después de la combinación de lumacaftor e ivacaftor, pero no se identificó el tipo exacto [2].

Las cataratas relacionadas con ivacaftor también se han reportado en estudios preclínicos con ratas [1,5].

3. Causas y factores de riesgo

Las cataratas relacionadas con ivacaftor se han reportado tanto con la monoterapia de ivacaftor como con la terapia combinada con otros moduladores de CFTR como lumacaftor.

La incidencia por grupo de edad en los estudios realizados por Vertex Pharmaceuticals se muestra a continuación.

Grupo de edad	Incidencia	Tiempo desde el inicio del tratamiento
2–6 años	4.17% (1/24 casos)	Dentro de 84 semanas
6–11 años	1.72% (1/58 casos)	Dentro de 24 semanas
12 años o más	0.57% (1/176 casos)	Dentro de 96 semanas

Se observa una tendencia a una mayor incidencia en niños más pequeños [1,2]. Sin embargo, la diferencia en los niveles de riesgo entre pacientes jóvenes y mayores no se ha definido por completo. No se puede descartar por completo la posibilidad de comorbilidades adicionales y su impacto en el desarrollo de cataratas relacionadas con ivacaftor. Un análisis de farmacovigilancia de cataratas pediátricas utilizando el Sistema de Notificación de Eventos Adversos de la FDA (FAERS) también mostró señales de desproporcionalidad altas para ivacaftor (odds ratio de notificación: 30.75) y la combinación de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ROR: 15.58), lo que respalda la advertencia para los moduladores de CFTR en su conjunto [7].

Q ¿El riesgo de cataratas varía según la edad?

A

Las tasas de incidencia reportadas son del 4.17% en niños de 2 a 6 años, del 1.72% en niños de 6 a 11 años y del 0.57% en niños de 12 años o más, lo que muestra una tendencia más alta en niños más pequeños. Sin embargo, el número de casos en cada estudio es limitado y la diferencia de riesgo por grupo de edad no se ha dilucidado por completo.

Prevención y cuidado diario

Al iniciar un modulador de CFTR (preparado que contiene ivacaftor), asegúrese de realizarse un examen ocular de referencia antes de comenzar el tratamiento. Después, continúe con controles oftalmológicos regulares según las indicaciones de su médico de cabecera.

4. Diagnóstico y métodos de examen

Vertex Pharmaceuticals recomienda los siguientes exámenes oculares para pacientes con CF que inician el tratamiento con ivacaftor:

• Examen de referencia: Examen ocular realizado antes de iniciar el tratamiento con un preparado que contiene ivacaftor. Registra el estado del cristalino.
• Examen de seguimiento: Exámenes oculares regulares después de iniciar el tratamiento. Destinados a la detección temprana de cataratas.

En particular, para niños menores de 12 años, se recomienda realizar exámenes oftalmológicos de detección periódicos [1,2]. Una revisión reciente sugiere que para los niños que inician la terapia con moduladores de CFTR, es deseable una evaluación basal con lámpara de hendidura antes del tratamiento y un seguimiento oftalmológico durante el primer año de tratamiento [6].

Q ¿Con qué frecuencia se deben realizar los exámenes oftalmológicos?

A

No se han establecido intervalos de examen específicos, pero se recomienda un examen basal antes de iniciar el tratamiento y un seguimiento regular posterior. Se considera deseable una observación más cuidadosa, especialmente en niños menores de 12 años.

5. Tratamiento estándar

Hasta la fecha no se ha reportado un tratamiento específico establecido para las cataratas relacionadas con ivacaftor. Las cataratas reportadas en ensayos clínicos no se han considerado como que afectan la función visual, y el pilar del tratamiento es el siguiente.

• Detección oftalmológica periódica: Para detectar tempranamente la progresión de cataratas.
• Observación: Evaluar regularmente los cambios en la opacificación del cristalino.

Precauciones en el tratamiento

Si se detecta catarata relacionada con ivacaftor, la suspensión de los moduladores de CFTR debe discutirse a fondo con un neumólogo. Dado que los moduladores de CFTR afectan significativamente la función respiratoria y el pronóstico vital en pacientes con FQ, no se debe decidir la suspensión a la ligera basándose únicamente en los hallazgos oftalmológicos.

6. Fisiopatología y mecanismo detallado de aparición

Mecanismo molecular de CFTR e ivacaftor

La proteína CFTR es un canal de cloro en las glándulas exocrinas que desempeña un papel crucial en el aclaramiento mucociliar de las vías respiratorias y la secreción de enzimas pancreáticas. Se conocen más de 200 mutaciones patogénicas en CFTR, que van desde la pérdida completa de la proteína hasta la formación de canales inestables [3]. CFTR se expresa en múltiples tejidos, incluido el ojo, desde la etapa embrionaria, y se ha informado que participa en el transporte de líquidos e iones en el cristalino y las células epiteliales de la superficie ocular [6].

Ivacaftor aumenta el transporte de cloro a través de CFTR al aumentar la probabilidad de apertura del canal CFTR [3]. Estudios in vitro con células epiteliales bronquiales de pacientes con FQ han demostrado que ivacaftor mejora el transporte iónico a través de CFTR anormal, produciendo los siguientes efectos.

• Aumento del volumen de líquido en la superficie de las vías respiratorias
• Aumento de la frecuencia del batido ciliar

Mecanismo de desarrollo de cataratas

La fisiopatología exacta de las cataratas asociadas a ivacaftor sigue siendo desconocida [1,6]. En estudios preclínicos con ratas jóvenes de 7 a 35 días de edad, se informó el desarrollo de cataratas incluso con dosis tan bajas como 0,1 veces la dosis máxima recomendada en humanos [2]. Sin embargo, existen diferencias conocidas en el desarrollo ocular entre ratas y humanos, lo que limita la extrapolación directa de los resultados de estudios en animales a humanos [5,6]. Se han reportado casos de cataratas congénitas en lactantes expuestos a elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor durante el embarazo o la lactancia, lo que destaca los posibles efectos sobre el cristalino durante la exposición intrauterina y perinatal [5,6].

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7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (Informes en fase de investigación)

Para pacientes: Léalo atentamente

El siguiente contenido se encuentra actualmente en fase de investigación o en ensayos clínicos, y no es un tratamiento estándar disponible en hospitales generales. Es información de referencia para profesionales sobre el desarrollo médico futuro.

Actualmente se están realizando estudios adicionales para evaluar el riesgo de formación de cataratas en pacientes pediátricos que toman ivacaftor [5,6].

Con la prescripción generalizada de tezacaftor/ivacaftor para pacientes con la mutación F508del (presente en el 90% de los pacientes con fibrosis quística), se espera que el número de pacientes que toman formulaciones que contienen ivacaftor aumente significativamente en el futuro [4]. En consecuencia, la acumulación de datos sobre la incidencia y los efectos a largo plazo de las cataratas asociadas a ivacaftor se ha convertido en un tema importante, y la detección de señales utilizando datos de farmacovigilancia del mundo real, como FAERS, continúa en curso [7].

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8. Referencias

1. McColley SA. A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):709-715. doi:10.1517/14740338.2016.1165666. PMID: 26968005
2. Talamo Guevara M, McColley SA. The safety of lumacaftor and ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1305-1311. doi:10.1080/14740338.2017.1372419. PMID: 28846049
3. Kramer EL, Clancy JP. CFTR Modulator Therapies in Pediatric Cystic Fibrosis: Focus on Ivacaftor. Expert Opin Orphan Drugs. 2016;4(10):1033-1042. doi:10.1080/21678707.2016.1226800. PMID: 28042521; PMCID: PMC5193376
4. Ridley K, Condren M. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor: The First Triple-Combination Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulating Therapy. J Pediatr Pharmacol Ther. 2020;25(3):192-197. doi:10.5863/1551-6776-25.3.192. PMID: 32265602
5. Zhu Y, Li D, Reyes-Ortega F, Chinnery HR, Schneider-Futschik EK. Ocular development after highly effective modulator treatment early in life. Front Pharmacol. 2023;14:1265138. doi:10.3389/fphar.2023.1265138. PMID: 37795027; PMCID: PMC10547496
6. Schneider-Futschik EK, Zhu Y, Li D, et al. The role of CFTR in the eye, and the effect of early highly effective modulator treatment for cystic fibrosis on eye health. Prog Retin Eye Res. 2024;103:101299. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101299. PMID: 39245300
7. Ali A, Dockery PW, Downes DG, VanderVeen DK, Elhusseiny AM. Primary suspect drugs of cataracts in pediatric patients: FDA adverse events reporting database analysis. J Cataract Refract Surg. 2025;51(12):1044-1050. doi:10.1097/j.jcrs.0000000000001738. PMID: 40643173