Catarata inducida por ivacaftor (fibrosis quística)

Puntos clave de esta enfermedad

• Los moduladores de CFTR, incluido el ivacaftor, un tratamiento para la fibrosis quística (FQ), pueden causar cataratas no congénitas en niños.
• Se han notificado cataratas corticales y cataratas subcapsulares, pero no se consideró que ninguna afectara a la función visual.
• La incidencia tiende a ser mayor en los niños más pequeños: 4,17% entre los 2 y 6 años, 1,72% entre los 6 y 11 años y 0,57% a partir de los 12 años.
• Actualmente se desconoce el mecanismo exacto por el que se desarrollan las cataratas.
• Se recomienda realizar una exploración oftalmológica inicial al comenzar el tratamiento con un modulador de CFTR y controles periódicos posteriores.

1. ¿Qué son las cataratas inducidas por ivacaftor?

La fibrosis quística (cystic fibrosis: CF) es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva causada por un defecto en la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Se caracteriza por infecciones pulmonares recurrentes e insuficiencia pancreática, y se conocen más de 200 mutaciones causantes de enfermedad en la proteína CFTR.

El ivacaftor (ivacaftor) es uno de los primeros tratamientos comercializados que actúan directamente sobre la función de CFTR. Inicialmente se desarrolló para tratar la CF causada por mutaciones de compuerta, como la mutación G551D (mutaciones relacionadas con la apertura y el cierre del canal)[3]. Posteriormente apareció Trikafta (Trikafta: tezacaftor/ivacaftor/elexacaftor), que ha demostrado restaurar la función de CFTR en pacientes que tienen al menos una mutación F508del, presente en el 90% de los pacientes con CF[4].

Se ha notificado como un efecto adverso importante del ivacaftor la posibilidad de causar cataratas no congénitas (noncongenital cataracts) en niños[1,2]. Con la expansión del uso de Trikafta, se espera que aumente considerablemente el número de pacientes con CF que tomen preparados que contienen ivacaftor, por lo que los oftalmólogos deben conocer esta enfermedad[6].

En adultos, no se ha demostrado claramente un riesgo similar.

Q ¿Todos los pacientes con fibrosis quística tienen riesgo de desarrollar cataratas?

A

El riesgo de cataratas se ha notificado en pacientes que toman moduladores de CFTR que contienen ivacaftor. En los pacientes con CF que no toman moduladores de CFTR, no corresponde este riesgo de cataratas inducidas por medicamentos.

2. Principales síntomas y hallazgos clínicos

Síntomas subjetivos

En los ensayos clínicos, las cataratas asociadas al ivacaftor no se consideraron visualmente significativas (visually significant). Por ello, es probable que los propios pacientes rara vez refieran síntomas.

Hallazgos clínicos

Los tipos de cataratas notificados son los siguientes.

• Cataratas corticales (cortical cataracts): se notificaron en pacientes de 2 a 6 años después de la monoterapia con ivacaftor[1].
• Cataratas subcapsulares posteriores (posterior subcapsular cataracts): se notificaron en pacientes de 12 años o más después del tratamiento combinado con lumacaftor e ivacaftor[2].
• Cataratas no clasificadas: se confirmaron cataratas en pacientes de 6 a 11 años después del tratamiento combinado con lumacaftor e ivacaftor, pero no se identificó el tipo exacto[2].

Las cataratas asociadas al ivacaftor también se han notificado en estudios preclínicos realizados con ratas[1,5].

3. Causas y factores de riesgo

Se han notificado cataratas asociadas al ivacaftor tanto con la monoterapia con ivacaftor como con tratamientos combinados con otros moduladores de CFTR, como el lumacaftor.

A continuación se muestra la incidencia por edad en un estudio realizado por Vertex Pharmaceuticals.

Grupo de edad	Incidencia	Tiempo desde el inicio del tratamiento
2-6 años	4,17% (1/24 casos)	Hasta 84 semanas
6-11 años	1,72% (1/58 casos)	Hasta 24 semanas
12 años o más	0,57 % (1/176 casos)	En un plazo de 96 semanas

Se observa una tendencia a una mayor incidencia cuanto menor es la edad del niño[1,2]. Sin embargo, la diferencia en el nivel de riesgo entre los pacientes más pequeños y los de mayor edad no está completamente definida. No es posible descartar por completo otras comorbilidades ni su influencia en la aparición de cataratas relacionadas con ivacaftor. En un análisis farmacovigilancia de cataratas pediátricas mediante el Sistema de Notificación de Reacciones Adversas de la FDA (FAERS), tanto ivacaftor (reporting odds ratio: 30.75) como la combinación de elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ROR: 15.58) mostraron señales de desproporcionalidad elevadas, lo que respalda la necesidad de prestar atención a los moduladores de CFTR en conjunto[7].

Entre los factores de riesgo conocidos de las cataratas inducidas por medicamentos se encuentra el uso prolongado de esteroides inhalados u orales⁸⁾. Es necesario distinguir los efectos del propio medicamento de los efectos de la enfermedad tratada y de las comorbilidades.

Aunque se cree que el mecanismo de las cataratas causadas por ivacaftor es diferente del causado por los esteroides, los detalles aún no se han esclarecido.

Q ¿El riesgo de cataratas varía según la edad?

A

La incidencia notificada fue del 4,17 % entre los 2 y 6 años, del 1,72 % entre los 6 y 11 años y del 0,57 % a partir de los 12 años, con una tendencia a ser mayor en los niños más pequeños. Sin embargo, el número de casos de cada estudio era limitado y las diferencias de riesgo entre los grupos de edad aún no se han esclarecido por completo.

Prevención y cuidados diarios

Al iniciar un modulador de CFTR (un medicamento que contiene ivacaftor), debe realizarse un examen oftalmológico inicial antes de comenzar el tratamiento. Después, siga las indicaciones de su médico y continúe con los controles oftalmológicos periódicos.

4. Diagnóstico y métodos de examen

Vertex Pharmaceuticals recomienda los siguientes exámenes oftalmológicos cuando los pacientes con CF comienzan el tratamiento con ivacaftor.

• Examen inicial: examen oftalmológico que se realiza antes de comenzar la administración de un medicamento que contiene ivacaftor. Se registra el estado del cristalino.
• Examen de seguimiento: exámenes oftalmológicos periódicos después de comenzar el tratamiento. Su objetivo es detectar las cataratas de forma temprana.

Se recomienda realizar pruebas oftalmológicas periódicas, especialmente en los niños menores de 12 años[1,2]. Una revisión reciente indica que, en los niños que comienzan un modulador de CFTR, es aconsejable realizar una evaluación inicial con examen con lámpara de hendidura antes de iniciar el tratamiento y un seguimiento oftalmológico durante el primer año de tratamiento[6].

La opacidad del cristalino se evalúa mediante un examen biomicroscópico con lámpara de hendidura bajo midriasis. La opacidad nuclear se confirma mediante el método de hendidura, y la opacidad cortical y la opacidad subcapsular posterior también pueden confirmarse mediante retroiluminación.

Q ¿Con qué frecuencia deben realizarse los exámenes oftalmológicos?

A

Aunque no se ha establecido un intervalo específico entre los exámenes, se recomienda realizar un examen inicial antes de comenzar el tratamiento y controles periódicos posteriormente. En particular, se considera conveniente vigilar más estrechamente la evolución de los niños menores de 12 años.

5. Tratamiento estándar

Actualmente no se ha descrito un tratamiento específico establecido para las cataratas relacionadas con ivacaftor. Ninguna de las cataratas notificadas en los ensayos clínicos se consideró que afectara a la función visual, por lo que el tratamiento se centra en lo siguiente.

• Exámenes oftalmológicos periódicos: detectar precozmente la progresión de las cataratas.
• Observación y seguimiento: evaluar periódicamente los cambios en la opacidad del cristalino.

Si se observa una catarata que afecta a la función visual, se debe considerar, al igual que en otras formas de catarata, la facoemulsificación (PEA) y la implantación de una lente intraocular. En los niños, para prevenir la ambliopía, pueden ser necesarios después de la cirugía la corrección con gafas o lentes de contacto y el tratamiento de oclusión. Esto no significa que las opacidades leves notificadas en los ensayos clínicos requirieran cirugía.

Puntos importantes del tratamiento

Incluso cuando se detectan cataratas relacionadas con ivacaftor, la suspensión del modulador de CFTR debe analizarse detenidamente con el neumólogo. Los moduladores de CFTR tienen una gran influencia en la función respiratoria y el pronóstico vital de los pacientes con CF, por lo que no se debe decidir suspenderlos a la ligera basándose únicamente en los hallazgos oftalmológicos.

6. Fisiopatología y mecanismo detallado de aparición

Mecanismo molecular de CFTR e ivacaftor

La proteína CFTR es un canal de cloro de las glándulas exocrinas que desempeña un papel importante en el aclaramiento mucociliar de las vías respiratorias y en la secreción de enzimas pancreáticas. Se conocen más de 200 mutaciones causantes de enfermedad en CFTR, que van desde aquellas que provocan la ausencia completa de la proteína hasta las que forman un canal inestable[3]. CFTR se expresa desde el periodo fetal en varios tejidos, incluido el ojo, y se ha informado que participa en el transporte de líquidos e iones también en las células epiteliales del cristalino y de la superficie ocular[6].

Ivacaftor aumenta el transporte de cloro mediado por CFTR al incrementar la probabilidad de apertura del canal CFTR (opening probability)[3]. En estudios in vitro con células epiteliales bronquiales de pacientes con fibrosis quística (FQ), se demostró que ivacaftor mejora el transporte iónico mediado por CFTR anómalo y produce los siguientes efectos:

• Aumento del volumen del líquido de la superficie de las vías respiratorias
• Aumento de la frecuencia del movimiento ciliar (ciliary beat frequency)

Mecanismos del desarrollo de cataratas

La fisiopatología exacta de las cataratas asociadas a ivacaftor sigue sin conocerse[1,6]. En estudios preclínicos en los que se administró ivacaftor a ratas jóvenes de 7 a 35 días de edad, se notificó la aparición de cataratas incluso con dosis bajas equivalentes a 0,1 veces la dosis máxima recomendada en humanos[2]. Sin embargo, existen diferencias conocidas en el desarrollo ocular entre ratas y humanos, por lo que existen limitaciones para extrapolar directamente los resultados de experimentos con animales a los seres humanos[5,6]. También se han notificado casos de cataratas congénitas en lactantes expuestos a elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor durante el embarazo o la lactancia, por lo que se está prestando atención a los efectos sobre el cristalino durante la exposición intrauterina y perinatal[5,6].

Se han propuesto los siguientes mecanismos como hipótesis, pero ninguno ha sido demostrado.

• Cambios en el transporte iónico: Es posible que CFTR también se exprese en las células epiteliales del cristalino. Los cambios en el transporte de iones cloruro podrían afectar al entorno iónico dentro del cristalino.
• Interacción con el desarrollo ocular: La cronología del desarrollo ocular difiere entre ratas y humanos. Los cambios en la función de CFTR durante las etapas de desarrollo del ojo inmaduro podrían afectar a la formación del cristalino.
• Efecto directo sobre las células epiteliales del cristalino: El transporte iónico normal de las células epiteliales es esencial para mantener la transparencia del cristalino, y este proceso podría verse alterado.

---

7. Investigación reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)

Para los pacientes: lectura obligatoria

La información siguiente se encuentra actualmente en fase de investigación o de ensayo clínico y no corresponde a tratamientos estándar disponibles en hospitales generales. Es información de referencia para profesionales sobre futuros avances médicos.

Actualmente se están realizando estudios adicionales para evaluar el riesgo de formación de cataratas en pacientes pediátricos que toman ivacaftor[5,6].

A medida que Trikafta se prescribe ampliamente a pacientes con la mutación F508del (presente en el 90% de los pacientes con FQ), se espera que aumente considerablemente el número de pacientes que tomen preparados que contienen ivacaftor[4]. Por ello, la acumulación de datos sobre la incidencia y los efectos a largo plazo de las cataratas asociadas a ivacaftor se ha convertido en un desafío importante, y continúa la detección de señales mediante datos de farmacovigilancia de la práctica clínica real, como FAERS[7].

También se están estudiando la rapamicina y las estatinas por sus posibles efectos complementarios sobre los síntomas relacionados con la fibrosis quística, pero se desconoce su impacto en las complicaciones oftalmológicas.

---

8. Referencias bibliográficas

1. McColley SA. A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):709-715. doi:10.1517/14740338.2016.1165666. PMID: 26968005
2. Talamo Guevara M, McColley SA. The safety of lumacaftor and ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1305-1311. doi:10.1080/14740338.2017.1372419. PMID: 28846049
3. Kramer EL, Clancy JP. CFTR Modulator Therapies in Pediatric Cystic Fibrosis: Focus on Ivacaftor. Expert Opin Orphan Drugs. 2016;4(10):1033-1042. doi:10.1080/21678707.2016.1226800. PMID: 28042521; PMCID: PMC5193376
4. Ridley K, Condren M. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor: The First Triple-Combination Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulating Therapy. J Pediatr Pharmacol Ther. 2020;25(3):192-197. doi:10.5863/1551-6776-25.3.192. PMID: 32265602
5. Zhu Y, Li D, Reyes-Ortega F, Chinnery HR, Schneider-Futschik EK. Ocular development after highly effective modulator treatment early in life. Front Pharmacol. 2023;14:1265138. doi:10.3389/fphar.2023.1265138. PMID: 37795027; PMCID: PMC10547496
6. Schneider-Futschik EK, Zhu Y, Li D, et al. The role of CFTR in the eye, and the effect of early highly effective modulator treatment for cystic fibrosis on eye health. Prog Retin Eye Res. 2024;103:101299. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101299. PMID: 39245300
7. Ali A, Dockery PW, Downes DG, VanderVeen DK, Elhusseiny AM. Primary suspect drugs of cataracts in pediatric patients: FDA adverse events reporting database analysis. J Cataract Refract Surg. 2025;51(12):1044-1050. doi:10.1097/j.jcrs.0000000000001738. PMID: 40643173
8. Miller KM, Oetting TA, Tweeten JP, Carter K, Lee BS, Lin S, et al. Cataract in the Adult Eye Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2022;129(1):P1-P126. doi:10.1016/j.ophtha.2021.10.006. PMID:34780842.