Đục thủy tinh thể do ivacaftor (xơ nang)

1. Đục thủy tinh thể do ivacaftor là gì?

Xơ nang (cystic fibrosis: CF) là một bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường do khiếm khuyết protein điều hòa dẫn truyền qua màng của bệnh xơ nang (CFTR). Bệnh đặc trưng bởi nhiễm trùng phổi tái phát và suy tụy; hơn 200 đột biến gây bệnh đã biết tồn tại trong protein CFTR.

Ivacaftor là một trong những thuốc điều trị thương mại đầu tiên nhắm trực tiếp vào chức năng CFTR. Ban đầu, thuốc được phát triển để điều trị CF do các đột biến đóng mở kênh (đột biến liên quan đến việc đóng mở kênh), chẳng hạn như đột biến G551D[3]. Sau đó, Trikafta (tezacaftor/ivacaftor/elexacaftor) được đưa vào sử dụng và đã được chứng minh là phục hồi chức năng CFTR ở những bệnh nhân có ít nhất một đột biến F508del, vốn gặp ở 90% bệnh nhân CF[4].

Một trong những tác dụng phụ đáng chú ý của ivacaftor là khả năng gây đục thủy tinh thể không bẩm sinh (noncongenital cataracts) ở trẻ em[1,2]. Cùng với việc Trikafta được sử dụng rộng rãi, số bệnh nhân CF dùng các chế phẩm chứa ivacaftor dự kiến sẽ tăng đáng kể trong tương lai; vì vậy, đây là bệnh lý mà bác sĩ nhãn khoa cần nhận biết[6].

Ở người lớn, nguy cơ tương tự chưa được chứng minh rõ ràng.

Q Tất cả bệnh nhân xơ nang có nguy cơ bị đục thủy tinh thể không?

Nguy cơ đục thủy tinh thể được báo cáo ở những bệnh nhân dùng thuốc điều biến CFTR có chứa ivacaftor. Ở bệnh nhân CF không dùng thuốc điều biến CFTR, nguy cơ đục thủy tinh thể do thuốc này không áp dụng.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Đục thủy tinh thể liên quan đến ivacaftor không được xem là ảnh hưởng đến chức năng thị giác (visually significant) trong các thử nghiệm lâm sàng. Vì vậy, bệnh nhân có thể ít tự nhận thấy hoặc than phiền về triệu chứng.

Dấu hiệu lâm sàng

Các loại đục thủy tinh thể đã được báo cáo gồm:

Đục thủy tinh thể vỏ (cortical cataracts): được báo cáo ở bệnh nhân 2–6 tuổi sau điều trị ivacaftor đơn trị liệu[1].
Đục thủy tinh thể dưới bao sau (posterior subcapsular cataracts): được báo cáo ở bệnh nhân từ 12 tuổi trở lên sau điều trị phối hợp lumacaftor và ivacaftor[2].
Đục thủy tinh thể chưa phân loại: đục thủy tinh thể được phát hiện ở bệnh nhân 6–11 tuổi sau khi phối hợp lumacaftor và ivacaftor, nhưng không xác định được loại chính xác[2].

Đục thủy tinh thể liên quan đến ivacaftor cũng đã được báo cáo trong các nghiên cứu tiền lâm sàng trên chuột[1,5].

3. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

Đục thủy tinh thể liên quan đến ivacaftor đã được báo cáo cả khi điều trị ivacaftor đơn trị liệu và khi phối hợp với các thuốc điều biến CFTR khác như lumacaftor.

Dưới đây là tỷ lệ mắc theo độ tuổi trong nghiên cứu do Vertex Pharmaceuticals thực hiện.

Nhóm tuổi	Tỷ lệ mắc	Thời gian kể từ khi bắt đầu điều trị
2–6 tuổi	4,17% (1/24 trường hợp)	Trong vòng 84 tuần
6–11 tuổi	1,72% (1/58 trường hợp)	Trong vòng 24 tuần
Từ 12 tuổi trở lên	0,57% (1/176 trường hợp)	Trong vòng 96 tuần

Tỷ lệ mắc có xu hướng cao hơn ở trẻ nhỏ hơn[1,2]. Tuy nhiên, sự khác biệt về mức độ nguy cơ giữa bệnh nhân nhỏ tuổi và lớn tuổi vẫn chưa được xác định đầy đủ. Không thể loại trừ hoàn toàn ảnh hưởng của các bệnh đồng mắc khác hoặc ảnh hưởng của chúng đến sự phát triển của đục thủy tinh thể liên quan đến ivacaftor. Phân tích cảnh giác dược về bệnh đục thủy tinh thể ở trẻ em sử dụng Hệ thống Báo cáo Biến cố Bất lợi của FDA (FAERS) cũng cho thấy tín hiệu mất cân đối cao đối với ivacaftor (reporting odds ratio: 30.75) và phối hợp elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ROR: 15.58), củng cố cảnh báo cần thận trọng với toàn bộ nhóm thuốc điều biến CFTR[7].

Việc sử dụng corticosteroid dạng hít hoặc đường uống kéo dài được biết là yếu tố nguy cơ của đục thủy tinh thể do thuốc nói chung⁸⁾. Cần phân biệt ảnh hưởng của bản thân thuốc với ảnh hưởng của bệnh được điều trị và các bệnh đồng mắc.

Cơ chế gây đục thủy tinh thể của ivacaftor được cho là khác với cơ chế do corticosteroid, nhưng chi tiết vẫn chưa được làm rõ.

Q Nguy cơ đục thủy tinh thể có khác nhau theo tuổi không?

Tỷ lệ mắc được báo cáo là 4,17% ở trẻ 2–6 tuổi, 1,72% ở trẻ 6–11 tuổi và 0,57% ở người từ 12 tuổi trở lên, với xu hướng cao hơn ở trẻ nhỏ hơn. Tuy nhiên, số ca trong mỗi nghiên cứu còn hạn chế và sự khác biệt về nguy cơ giữa các nhóm tuổi vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn.

4. Chẩn đoán và phương pháp kiểm tra

Vertex Pharmaceuticals khuyến nghị các xét nghiệm mắt sau đây khi bệnh nhân CF bắt đầu điều trị bằng ivacaftor.

Khám đường cơ sở: Khám mắt được thực hiện trước khi bắt đầu dùng chế phẩm có chứa ivacaftor. Ghi nhận tình trạng của thủy tinh thể.
Khám theo dõi: Khám mắt định kỳ sau khi bắt đầu điều trị. Mục đích là phát hiện sớm đục thủy tinh thể.

Đặc biệt đối với trẻ dưới 12 tuổi, khuyến nghị thực hiện sàng lọc mắt định kỳ[1,2]. Một tổng quan gần đây cho rằng trẻ bắt đầu sử dụng thuốc điều biến CFTR nên được đánh giá đường cơ sở bằng khám đèn khe trước khi điều trị và theo dõi mắt trong năm đầu điều trị[6].

Độ đục của thủy tinh thể được đánh giá bằng khám hiển vi đèn khe sau khi giãn đồng tử. Độ đục nhân được kiểm tra bằng phương pháp khe, còn độ đục vỏ và độ đục dưới bao sau cũng được kiểm tra bằng phương pháp soi xuyên.

Q Nên khám mắt với tần suất bao lâu?

Mặc dù khoảng thời gian cụ thể giữa các lần khám chưa được thiết lập, khuyến nghị khám đường cơ sở trước khi bắt đầu điều trị và tái khám định kỳ sau đó. Đặc biệt, trẻ dưới 12 tuổi được cho là cần được theo dõi cẩn thận hơn.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Hiện chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu được xác lập cho đục thủy tinh thể liên quan đến ivacaftor. Không trường hợp đục thủy tinh thể nào được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng được xem là ảnh hưởng đến chức năng thị giác, vì vậy trọng tâm điều trị là:

Sàng lọc mắt định kỳ: Phát hiện sớm sự tiến triển của đục thủy tinh thể.
Theo dõi diễn biến: Đánh giá định kỳ những thay đổi về độ đục của thủy tinh thể.

Nếu phát hiện đục thủy tinh thể ảnh hưởng đến chức năng thị giác, có thể cân nhắc phẫu thuật nhũ tương hóa thủy tinh thể bằng siêu âm (PEA) và đặt kính nội nhãn, tương tự như với các dạng đục thủy tinh thể khác. Ở trẻ em, để phòng ngừa nhược thị, sau phẫu thuật có thể cần điều chỉnh bằng kính mắt hoặc kính áp tròng, cũng như tập bịt mắt. Điều này không có nghĩa là các trường hợp đục nhẹ được báo cáo trong thử nghiệm lâm sàng cần phải phẫu thuật.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế phát triển chi tiết

Cơ chế phân tử của CFTR và ivacaftor

Protein CFTR là một kênh chloride của các tuyến ngoại tiết, đóng vai trò quan trọng trong quá trình thanh thải chất nhầy-lông chuyển của niêm mạc đường thở và bài tiết enzyme tụy. Hơn 200 biến thể gây bệnh của CFTR đã được biết đến, với mức độ đa dạng từ những biến thể khiến protein mất hoàn toàn đến những biến thể tạo ra kênh không ổn định[3]. CFTR được biểu hiện ở nhiều mô, bao gồm mắt, từ giai đoạn bào thai; protein này cũng được báo cáo là tham gia vận chuyển dịch và ion trong các tế bào biểu mô của thủy tinh thể và bề mặt mắt[6].

Ivacaftor làm tăng xác suất mở kênh CFTR (opening probability), từ đó tăng vận chuyển chloride qua CFTR[3]. Nghiên cứu in vitro sử dụng tế bào biểu mô phế quản của bệnh nhân CF cho thấy ivacaftor cải thiện vận chuyển ion qua CFTR bất thường và mang lại các tác dụng sau:

Tăng thể tích dịch bề mặt đường thở
Tăng tần số đập của lông chuyển (ciliary beat frequency)

Cơ chế hình thành đục thủy tinh thể

Sinh lý bệnh chính xác của đục thủy tinh thể liên quan đến ivacaftor vẫn chưa được biết rõ[1,6]. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, đục thủy tinh thể đã được ghi nhận ở chuột non từ 7 đến 35 ngày tuổi được dùng ivacaftor, ngay cả ở liều thấp tương đương 0,1 lần liều tối đa khuyến cáo cho người[2]. Tuy nhiên, có những khác biệt đã biết về sự phát triển của mắt giữa chuột và người, nên việc ngoại suy trực tiếp kết quả nghiên cứu trên động vật sang người có những giới hạn[5,6]. Một số trường hợp đục thủy tinh thể bẩm sinh cũng đã được báo cáo ở trẻ sơ sinh phơi nhiễm với elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor trong thai kỳ hoặc thời kỳ cho con bú, khiến ảnh hưởng lên thủy tinh thể khi phơi nhiễm trong tử cung và giai đoạn chu sinh được quan tâm[5,6].

Các cơ chế sau đây đã được đưa ra như những giả thuyết, nhưng chưa cơ chế nào được chứng minh.

Thay đổi vận chuyển ion: CFTR có thể được biểu hiện cả ở các tế bào biểu mô thủy tinh thể. Những thay đổi trong vận chuyển ion chloride có thể ảnh hưởng đến môi trường ion bên trong thủy tinh thể.
Tương tác với sự phát triển của mắt: Chuột và người có mốc thời gian phát triển mắt khác nhau. Những thay đổi chức năng CFTR trong giai đoạn phát triển của mắt non có thể ảnh hưởng đến sự hình thành thủy tinh thể.
Tác động trực tiếp lên tế bào biểu mô thủy tinh thể: Vận chuyển ion bình thường của các tế bào biểu mô là thiết yếu để duy trì độ trong suốt của thủy tinh thể và quá trình này có thể bị rối loạn.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng trong tương lai (báo cáo đang ở giai đoạn nghiên cứu)

Các nghiên cứu bổ sung nhằm đánh giá nguy cơ hình thành đục thủy tinh thể ở bệnh nhi đang dùng ivacaftor hiện đang được tiến hành[5,6].

Do Trikafta hiện được kê đơn rộng rãi cho bệnh nhân mang đột biến F508del (có ở 90% bệnh nhân CF), số bệnh nhân dùng các chế phẩm chứa ivacaftor dự kiến sẽ tăng đáng kể trong tương lai[4]. Vì vậy, việc tích lũy dữ liệu về tỷ lệ mắc và ảnh hưởng lâu dài của đục thủy tinh thể liên quan đến ivacaftor là một vấn đề quan trọng; việc phát hiện tín hiệu bằng dữ liệu cảnh giác dược trong thực hành lâm sàng như FAERS cũng đang được tiếp tục[7].

Rapamycin và statin cũng đang được nghiên cứu về tác dụng bổ trợ đối với các triệu chứng liên quan đến xơ nang, nhưng ảnh hưởng của chúng đến các biến chứng nhãn khoa vẫn chưa rõ.

8. Tài liệu tham khảo

McColley SA. A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):709-715. doi:10.1517/14740338.2016.1165666. PMID: 26968005
Talamo Guevara M, McColley SA. The safety of lumacaftor and ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1305-1311. doi:10.1080/14740338.2017.1372419. PMID: 28846049
Kramer EL, Clancy JP. CFTR Modulator Therapies in Pediatric Cystic Fibrosis: Focus on Ivacaftor. Expert Opin Orphan Drugs. 2016;4(10):1033-1042. doi:10.1080/21678707.2016.1226800. PMID: 28042521; PMCID: PMC5193376
Ridley K, Condren M. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor: The First Triple-Combination Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulating Therapy. J Pediatr Pharmacol Ther. 2020;25(3):192-197. doi:10.5863/1551-6776-25.3.192. PMID: 32265602
Zhu Y, Li D, Reyes-Ortega F, Chinnery HR, Schneider-Futschik EK. Ocular development after highly effective modulator treatment early in life. Front Pharmacol. 2023;14:1265138. doi:10.3389/fphar.2023.1265138. PMID: 37795027; PMCID: PMC10547496
Schneider-Futschik EK, Zhu Y, Li D, et al. The role of CFTR in the eye, and the effect of early highly effective modulator treatment for cystic fibrosis on eye health. Prog Retin Eye Res. 2024;103:101299. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101299. PMID: 39245300
Ali A, Dockery PW, Downes DG, VanderVeen DK, Elhusseiny AM. Primary suspect drugs of cataracts in pediatric patients: FDA adverse events reporting database analysis. J Cataract Refract Surg. 2025;51(12):1044-1050. doi:10.1097/j.jcrs.0000000000001738. PMID: 40643173
Miller KM, Oetting TA, Tweeten JP, Carter K, Lee BS, Lin S, et al. Cataract in the Adult Eye Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2022;129(1):P1-P126. doi:10.1016/j.ophtha.2021.10.006. PMID:34780842.