Đục thủy tinh thể do Ivacaftor gây ra (Xơ nang)

Điểm chính cần biết

Điểm chính của bệnh này

• Các chất điều chỉnh CFTR bao gồm ivacaftor, thuốc điều trị xơ nang (CF), có thể gây đục thủy tinh thể không bẩm sinh ở trẻ em.
• Đục thủy tinh thể vỏ và dưới bao đã được báo cáo, nhưng không được coi là ảnh hưởng đến thị lực.
• Tỷ lệ mắc có xu hướng cao hơn ở trẻ nhỏ: 4,17% ở trẻ 2–6 tuổi, 1,72% ở trẻ 6–11 tuổi và 0,57% ở trẻ từ 12 tuổi trở lên.
• Cơ chế chính xác gây ra đục thủy tinh thể hiện vẫn chưa được biết rõ.
• Khi bắt đầu điều trị bằng CFTR modulator, nên thực hiện khám mắt cơ bản và theo dõi định kỳ sau đó.

1. Đục thủy tinh thể do ivacaftor gây ra là gì

Xơ nang (cystic fibrosis: CF) là một bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường do khiếm khuyết protein điều hòa xuyên màng xơ nang (CFTR). Bệnh đặc trưng bởi nhiễm trùng phổi tái phát và suy tụy, với hơn 200 đột biến gây bệnh đã được biết đến trên protein CFTR.

Ivacaftor là một trong những loại thuốc điều trị đầu tiên nhắm trực tiếp vào chức năng CFTR. Ban đầu, nó được phát triển để điều trị xơ nang (CF) do các đột biến gating (đột biến liên quan đến đóng mở kênh) như G551D [3]. Sau đó, Trikafta (tezacaftor/ivacaftor/elexacaftor) ra đời và được chứng minh có thể phục hồi chức năng CFTR ở những bệnh nhân có ít nhất một đột biến F508del, xuất hiện ở 90% bệnh nhân CF [4].

Một trong những tác dụng phụ đáng chú ý của ivacaftor là khả năng gây đục thủy tinh thể không bẩm sinh (noncongenital cataracts) ở trẻ em [1,2]. Với sự phổ biến của Trikafta, số lượng bệnh nhân CF dùng các chế phẩm chứa ivacaftor dự kiến sẽ tăng đáng kể, do đó các bác sĩ nhãn khoa cần nhận biết về bệnh lý này [6].

Q Tất cả bệnh nhân xơ nang đều có nguy cơ bị đục thủy tinh thể?

A

Nguy cơ đục thủy tinh thể được báo cáo ở những bệnh nhân đang dùng chất điều biến CFTR có chứa ivacaftor. Ở bệnh nhân CF không dùng chất điều biến CFTR, nguy cơ đục thủy tinh thể do thuốc này không áp dụng.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Đục thủy tinh thể liên quan đến ivacaftor không được coi là ảnh hưởng đến thị lực (visually significant) trong các thử nghiệm lâm sàng. Do đó, bệnh nhân ít khi có triệu chứng chủ quan.

Dấu hiệu lâm sàng

Các loại đục thủy tinh thể đã được báo cáo bao gồm:

• Đục thủy tinh thể vỏ (cortical cataracts): Được báo cáo ở bệnh nhân từ 2 đến 6 tuổi sau khi điều trị đơn trị liệu với ivacaftor [1].
• Đục thủy tinh thể dưới bao (subcapsular cataracts): Được báo cáo ở bệnh nhân từ 12 tuổi trở lên sau khi điều trị kết hợp lumacaftor và ivacaftor [2].
• Đục thủy tinh thể không phân loại: Ở bệnh nhân từ 6 đến 11 tuổi, đục thủy tinh thể được phát hiện sau khi dùng phối hợp lumacaftor và ivacaftor, nhưng không xác định được loại chính xác [2].

Đục thủy tinh thể liên quan đến ivacaftor cũng đã được báo cáo trong các nghiên cứu trên chuột ở giai đoạn tiền lâm sàng [1,5].

3. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

Đục thủy tinh thể liên quan đến ivacaftor đã được báo cáo cả khi điều trị đơn trị liệu ivacaftor và khi kết hợp với các chất điều biến CFTR khác như lumacaftor.

Dưới đây là tỷ lệ mắc bệnh theo độ tuổi trong nghiên cứu do Vertex Pharmaceuticals thực hiện.

Nhóm tuổi	Tỷ lệ mắc	Thời gian kể từ khi bắt đầu điều trị
2–6 tuổi	4.17% (1/24 ca)	Trong vòng 84 tuần
6–11 tuổi	1.72% (1/58 ca)	Trong vòng 24 tuần
Từ 12 tuổi trở lên	0,57% (1/176 ca)	Trong vòng 96 tuần

Trẻ nhỏ tuổi hơn có xu hướng tỷ lệ mắc cao hơn [1,2]. Tuy nhiên, sự khác biệt về mức độ nguy cơ giữa bệnh nhân trẻ và lớn tuổi chưa được xác định đầy đủ. Không thể loại trừ hoàn toàn các bệnh đi kèm bổ sung và ảnh hưởng của chúng đến sự phát triển của đục thủy tinh thể liên quan đến ivacaftor. Phân tích dược cảnh giác về đục thủy tinh thể ở trẻ em sử dụng Hệ thống Báo cáo Sự kiện Bất lợi của FDA (FAERS) cũng cho thấy ivacaftor (tỷ suất chênh báo cáo: 30,75) và phối hợp elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ROR: 15,58) có tín hiệu mất cân bằng cao, củng cố cảnh báo chung về các chất điều biến CFTR [7].

Q Nguy cơ đục thủy tinh thể có khác nhau theo độ tuổi không?

A

Tỷ lệ mắc bệnh được báo cáo là 4,17% ở trẻ 2-6 tuổi, 1,72% ở trẻ 6-11 tuổi và 0,57% ở trẻ từ 12 tuổi trở lên, cho thấy xu hướng cao hơn ở trẻ nhỏ hơn. Tuy nhiên, số ca trong mỗi nghiên cứu còn hạn chế và sự khác biệt về nguy cơ theo nhóm tuổi chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn.

Phòng ngừa và chăm sóc hàng ngày

Khi bắt đầu điều trị bằng chất điều biến CFTR (thuốc có chứa ivacaftor), hãy đảm bảo khám mắt cơ bản trước khi điều trị. Sau đó, tiếp tục theo dõi mắt định kỳ theo chỉ dẫn của bác sĩ điều trị.

4. Phương pháp chẩn đoán và xét nghiệm

Công ty Vertex Pharmaceuticals khuyến nghị các xét nghiệm nhãn khoa sau đây khi bệnh nhân CF bắt đầu điều trị bằng ivacaftor:

• Xét nghiệm cơ bản: Xét nghiệm nhãn khoa được thực hiện trước khi bắt đầu dùng thuốc có chứa ivacaftor. Ghi lại tình trạng thủy tinh thể.
• Xét nghiệm theo dõi: Xét nghiệm nhãn khoa định kỳ sau khi bắt đầu điều trị. Nhằm phát hiện sớm bệnh đục thủy tinh thể.

Đặc biệt đối với trẻ em dưới 12 tuổi, việc thực hiện tầm soát nhãn khoa định kỳ được khuyến cáo [1,2]. Trong các đánh giá gần đây, đối với trẻ em bắt đầu điều trị bằng CFTR modulator, nên thực hiện đánh giá cơ bản bằng đèn khe trước khi điều trị và theo dõi nhãn khoa trong năm đầu tiên điều trị [6].

Q Nên khám mắt với tần suất bao nhiêu?

A

Khoảng cách cụ thể giữa các lần khám chưa được thiết lập, nhưng khuyến cáo nên thực hiện khám cơ bản trước khi bắt đầu điều trị và theo dõi định kỳ sau đó. Đặc biệt ở trẻ em dưới 12 tuổi, việc theo dõi cẩn thận hơn được cho là cần thiết.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Hiện tại chưa có báo cáo về phương pháp điều trị đặc hiệu đã được thiết lập cho bệnh đục thủy tinh thể liên quan đến ivacaftor. Tất cả các trường hợp đục thủy tinh thể được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng đều không được coi là ảnh hưởng đến chức năng thị giác, và trọng tâm điều trị như sau:

• Tầm soát nhãn khoa định kỳ: Phát hiện sớm sự tiến triển của đục thủy tinh thể.
• Theo dõi: Đánh giá định kỳ những thay đổi của độ đục thủy tinh thể.

Lưu ý trong điều trị

Ngay cả khi phát hiện đục thủy tinh thể liên quan đến ivacaftor, cần thảo luận kỹ lưỡng với bác sĩ hô hấp về việc ngừng sử dụng chất điều biến CFTR. Vì chất điều biến CFTR ảnh hưởng lớn đến chức năng hô hấp và tiên lượng sống của bệnh nhân CF, không nên quyết định ngừng thuốc một cách dễ dàng chỉ dựa trên các dấu hiệu nhãn khoa.

6. Sinh lý bệnh học và cơ chế phát bệnh chi tiết

Cơ chế phân tử của CFTR và ivacaftor

Protein CFTR là kênh clorua của các tuyến ngoại tiết, đóng vai trò quan trọng trong thanh thải nhầy của niêm mạc đường hô hấp và tiết enzyme tụy. Có hơn 200 đột biến gây bệnh được biết đến ở CFTR, từ mất hoàn toàn protein đến hình thành kênh không ổn định [3]. CFTR được biểu hiện từ giai đoạn bào thai ở nhiều mô bao gồm mắt, và đã được báo cáo tham gia vận chuyển chất lỏng và ion ở biểu mô thủy tinh thể và bề mặt nhãn cầu [6].

Ivacaftor làm tăng vận chuyển chloride qua CFTR bằng cách tăng xác suất mở kênh (opening probability) của CFTR [3]. Các nghiên cứu in vitro trên tế bào biểu mô phế quản của bệnh nhân xơ nang (CF) cho thấy ivacaftor cải thiện vận chuyển ion qua CFTR bất thường, mang lại các tác dụng sau:

• Tăng lượng dịch bề mặt đường thở
• Tăng tần số đập của lông chuyển (ciliary beat frequency)

Cơ chế phát triển đục thủy tinh thể

Cơ chế bệnh sinh chính xác của đục thủy tinh thể liên quan đến ivacaftor vẫn chưa được biết rõ [1,6]. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng trên chuột con non (7-35 ngày tuổi) được dùng ivacaftor, đục thủy tinh thể đã được báo cáo ngay cả ở liều thấp tương đương 0,1 lần liều tối đa khuyến cáo ở người [2], tuy nhiên có sự khác biệt đã biết về sự phát triển mắt giữa chuột và người, và việc ngoại suy trực tiếp kết quả từ động vật sang người còn hạn chế [5,6]. Một số trường hợp đục thủy tinh thể bẩm sinh đã được báo cáo ở trẻ sơ sinh tiếp xúc với elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor trong thai kỳ và cho con bú, làm dấy lên mối quan tâm về tác động lên thủy tinh thể khi tiếp xúc trong tử cung và chu sinh [5,6].

---

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Gửi bệnh nhân: Vui lòng đọc kỹ

Nội dung dưới đây hiện đang trong giai đoạn nghiên cứu hoặc thử nghiệm lâm sàng, không phải là phương pháp điều trị tiêu chuẩn có thể nhận được tại bệnh viện thông thường. Đây là thông tin tham khảo dành cho chuyên gia về sự phát triển y tế trong tương lai.

Các nghiên cứu bổ sung đang được tiến hành để đánh giá nguy cơ hình thành đục thủy tinh thể ở bệnh nhi đang dùng ivacaftor [5,6].

Với việc tezacaftor/ivacaftor được kê đơn rộng rãi cho bệnh nhân có đột biến F508del (có ở 90% bệnh nhân CF), số lượng bệnh nhân dùng các chế phẩm chứa ivacaftor dự kiến sẽ tăng đáng kể trong tương lai [4]. Cùng với đó, việc tích lũy dữ liệu về tỷ lệ mắc và ảnh hưởng lâu dài của đục thủy tinh thể liên quan đến ivacaftor trở thành vấn đề quan trọng, và việc phát hiện tín hiệu sử dụng dữ liệu dược cảnh quan thực tế như FAERS cũng đang được tiến hành liên tục [7].

---

8. Tài liệu tham khảo

1. McColley SA. A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):709-715. doi:10.1517/14740338.2016.1165666. PMID: 26968005
2. Talamo Guevara M, McColley SA. The safety of lumacaftor and ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1305-1311. doi:10.1080/14740338.2017.1372419. PMID: 28846049
3. Kramer EL, Clancy JP. CFTR Modulator Therapies in Pediatric Cystic Fibrosis: Focus on Ivacaftor. Expert Opin Orphan Drugs. 2016;4(10):1033-1042. doi:10.1080/21678707.2016.1226800. PMID: 28042521; PMCID: PMC5193376
4. Ridley K, Condren M. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor: The First Triple-Combination Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulating Therapy. J Pediatr Pharmacol Ther. 2020;25(3):192-197. doi:10.5863/1551-6776-25.3.192. PMID: 32265602
5. Zhu Y, Li D, Reyes-Ortega F, Chinnery HR, Schneider-Futschik EK. Ocular development after highly effective modulator treatment early in life. Front Pharmacol. 2023;14:1265138. doi:10.3389/fphar.2023.1265138. PMID: 37795027; PMCID: PMC10547496
6. Schneider-Futschik EK, Zhu Y, Li D, et al. The role of CFTR in the eye, and the effect of early highly effective modulator treatment for cystic fibrosis on eye health. Prog Retin Eye Res. 2024;103:101299. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101299. PMID: 39245300
7. Ali A, Dockery PW, Downes DG, VanderVeen DK, Elhusseiny AM. Primary suspect drugs of cataracts in pediatric patients: FDA adverse events reporting database analysis. J Cataract Refract Surg. 2025;51(12):1044-1050. doi:10.1097/j.jcrs.0000000000001738. PMID: 40643173