Катаракта, вызванная ивакафтором (муковисцидоз)

Основные сведения об этом заболевании

• Модуляторы CFTR, включая ивакафтор, применяемые для лечения муковисцидоза (CF), могут вызывать у детей неврожденную катаракту.
• Сообщалось о кортикальной и заднекапсулярной катаракте, однако ни одна из них не считалась нарушающей зрительную функцию.
• Частота имела тенденцию быть выше у детей младшего возраста: 4,17% в возрасте 2–6 лет, 1,72% в возрасте 6–11 лет и 0,57% в возрасте 12 лет и старше.
• Точный механизм развития катаракты в настоящее время неизвестен.
• При начале терапии модуляторами CFTR рекомендуются исходное офтальмологическое обследование и последующее регулярное наблюдение.

1. Что такое катаракта, вызванная ивакафтором?

Муковисцидоз (cystic fibrosis: CF) — аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, вызванное дефектом белка CFTR (трансмембранного регулятора проводимости при муковисцидозе). Оно характеризуется рецидивирующими инфекциями лёгких и недостаточностью поджелудочной железы. Известно более 200 болезнетворных мутаций белка CFTR.

Ивакафтор (ivacaftor) — один из первых зарегистрированных препаратов, непосредственно воздействующих на функцию CFTR. Первоначально он был разработан для лечения CF, вызванного гейтинг-мутациями, такими как мутация G551D (мутациями, влияющими на открытие и закрытие канала)[3]. Позднее появился Трикафта (Trikafta: тезакафтор/ивакафтор/элексакафтор), который, как было показано, восстанавливает функцию CFTR у пациентов, имеющих хотя бы одну мутацию F508del, встречающуюся у 90% пациентов с CF[4].

Сообщалось, что одним из примечательных побочных эффектов ивакафтора у детей может быть развитие нетяжёлой врождённой катаракты (noncongenital cataracts)[1,2]. По мере распространения Трикафты ожидается значительное увеличение числа пациентов с CF, принимающих препараты, содержащие ивакафтор. Поэтому офтальмологам важно знать об этом заболевании[6].

У взрослых аналогичный риск убедительно не подтверждён.

Q Есть ли риск катаракты у всех пациентов с муковисцидозом?

A

О риске катаракты сообщалось у пациентов, принимающих модуляторы CFTR, включая ивакафтор. У пациентов с CF, не принимающих модуляторы CFTR, риск этой лекарственно-индуцированной катаракты отсутствует.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы

В клинических исследованиях катаракта, связанная с ивакафтором, не считалась нарушающей зрительную функцию (visually significant). Поэтому предполагается, что пациенты редко предъявляют жалобы.

Клинические признаки

Сообщалось о следующих типах катаракты:

• Кортикальная катаракта (cortical cataracts): сообщалась у пациентов в возрасте 2–6 лет после монотерапии ивакафтором[1].
• Заднекапсулярная катаракта (posterior subcapsular cataracts): сообщалась у пациентов в возрасте 12 лет и старше после комбинированной терапии люмакафтором и ивакафтором[2].
• Неклассифицированная катаракта: у пациентов в возрасте 6–11 лет после комбинации люмакафтора и ивакафтора была выявлена катаракта, однако её точный тип определить не удалось[2].

О катаракте, связанной с ивакафтором, также сообщалось в доклинических исследованиях на крысах[1,5].

3. Причины и факторы риска

О катаракте, связанной с ивакафтором, сообщалось как при монотерапии ивакафтором, так и при комбинированной терапии с другими модуляторами CFTR, такими как люмакафтор.

Ниже приведена частота случаев в зависимости от возраста в исследовании, проведённом компанией Vertex Pharmaceuticals.

Возрастная группа	Частота случаев	Период с начала лечения
2–6 лет	4,17% (1/24 случая)	В течение 84 недель
6–11 лет	1,72% (1/58 случаев)	В течение 24 недель
12 лет и старше	0,57% (1/176 случаев)	В течение 96 недель

Наблюдается тенденция к более высокой частоте у детей младшего возраста[1,2]. Однако различия в уровне риска между младшими и старшими пациентами пока определены не полностью. Нельзя полностью исключить влияние дополнительных сопутствующих заболеваний на развитие катаракты, связанной с ивакафтором. Фармаконадзорный анализ детской катаракты с использованием FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) также выявил выраженные диспропорциональные сигналы для ивакафтора (reporting odds ratio: 30,75) и комбинации элексакaфтор/тезакафтор/ивакафтор (ROR: 15,58), что подтверждает необходимость настороженности в отношении CFTR-модуляторов в целом[7].

К известным факторам риска лекарственной катаракты в целом относится длительное применение ингаляционных или пероральных стероидов⁸⁾. Необходимо отделять действие самого препарата от влияния заболевания, для лечения которого он применяется, и сопутствующих заболеваний.

Считается, что механизм развития катаракты, вызванной ивакафтором, отличается от стероидного механизма, однако его детали пока не изучены.

Q Зависит ли риск катаракты от возраста?

A

Сообщаемая частота составляет 4,17% в возрасте 2–6 лет, 1,72% в возрасте 6–11 лет и 0,57% в возрасте 12 лет и старше; у детей младшего возраста отмечается более высокая тенденция. Однако число случаев в отдельных исследованиях было ограниченным, и различия риска между возрастными группами изучены не полностью.

Профилактика и повседневный уход

Перед началом применения CFTR-модулятора (препарата, содержащего ивакафтор) обязательно пройдите исходное офтальмологическое обследование. В дальнейшем продолжайте регулярное наблюдение у офтальмолога в соответствии с указаниями лечащего врача.

4. Диагностика и методы обследования

Vertex Pharmaceuticals рекомендует пациентам с муковисцидозом, начинающим лечение ивакафтором, следующие офтальмологические обследования.

• Исходное обследование: офтальмологическое обследование до начала применения препарата, содержащего ивакафтор. Состояние хрусталика документируется.
• Контрольное обследование: регулярное офтальмологическое обследование после начала лечения. Оно проводится для раннего выявления катаракты.

Особенно детям младше 12 лет рекомендуется регулярно проходить офтальмологический скрининг[1,2]. Согласно современному обзору, детям, начинающим лечение CFTR-модулятором, желательно выполнить исходную оценку методом обследования на щелевой лампе до начала лечения и офтальмологическое наблюдение в течение первого года лечения[6].

Помутнение хрусталика оценивают с помощью щелевой лампы после расширения зрачка. Помутнение ядра проверяют методом щелевой лампы, а кортикальное и заднее субкапсулярное помутнение также можно выявить методом трансиллюминации.

Q Как часто следует проходить офтальмологическое обследование?

A

Конкретный интервал между обследованиями пока не установлен, однако рекомендуется исходное обследование до начала лечения и последующее регулярное наблюдение. Особенно у детей младше 12 лет желательно более тщательное наблюдение в динамике.

5. Стандартное лечение

В настоящее время установленного специфического лечения катаракты, связанной с ивакафтором, не описано. Катаракта, о которой сообщалось в клинических исследованиях, во всех случаях не считалась влияющей на зрительную функцию, поэтому основными мерами являются следующие.

• Регулярный офтальмологический скрининг: раннее выявление прогрессирования катаракты.
• Наблюдение в динамике: регулярная оценка изменений помутнения хрусталика.

При выявлении катаракты, влияющей на зрительную функцию, как и при других формах катаракты, следует рассмотреть факоэмульсификацию (PEA) и имплантацию интраокулярной линзы. У детей для профилактики амблиопии после операции могут потребоваться коррекция очками или контактными линзами и окклюзионная терапия. Это не означает, что при небольших помутнениях, описанных в клинических исследованиях, требовалось хирургическое лечение.

Важные моменты лечения

Даже при выявлении катаракты, связанной с ивакафтором, вопрос о прекращении приема CFTR-модулятора необходимо тщательно обсудить с пульмонологом. CFTR-модуляторы существенно влияют на дыхательную функцию и прогноз жизни пациентов с муковисцидозом, поэтому не следует принимать решение об отмене препарата только на основании офтальмологических данных.

6. Патофизиология и подробный механизм развития

Молекулярный механизм CFTR и ивакафтора

Белок CFTR представляет собой хлоридный канал экзокринных желез, играющий важную роль в мукоцилиарном клиренсе дыхательных путей и секреции ферментов поджелудочной железы. Известно более 200 вызывающих заболевание вариантов CFTR — от полного отсутствия белка до образования нестабильных каналов[3]. CFTR экспрессируется с эмбрионального периода в нескольких тканях, включая глаз; сообщается также, что он участвует в транспорте жидкости и ионов в эпителиальных клетках хрусталика и глазной поверхности[6].

Ивакафтор повышает вероятность открытия (opening probability) канала CFTR, увеличивая тем самым опосредованный CFTR транспорт хлорида[3]. В исследовании in vitro с использованием клеток эпителия бронхов пациентов с муковисцидозом было показано, что ивакафтор улучшает ионный транспорт через аномальный CFTR и оказывает следующие эффекты:

• Увеличение объёма жидкости на поверхности дыхательных путей
• Увеличение частоты биения ресничек (ciliary beat frequency)

Механизм развития катаракты

Точная патофизиология катаракты, связанной с ивакафтором, по-прежнему неизвестна[1,6]. В доклинических исследованиях молодым крысам в возрасте от 7 до 35 дней вводили ивакафтор; о развитии катаракты сообщалось даже при низких дозах, составлявших 0,1 максимальной рекомендуемой дозы для человека[2]. Однако существуют известные различия в развитии глаз у крыс и человека, поэтому возможности прямого переноса результатов экспериментов на животных на человека ограничены[5,6]. Также сообщалось о случаях врождённой катаракты у младенцев, подвергшихся воздействию элесакафтора/тезакафтора/ивакафтора во время беременности или грудного вскармливания, поэтому влияние внутриутробного и перинатального воздействия на хрусталик привлекает особое внимание[5,6].

Были предложены следующие гипотезы механизма, однако ни одна из них не доказана.

• Изменение транспорта ионов: CFTR может экспрессироваться также в эпителиальных клетках хрусталика. Изменение транспорта ионов хлорида может влиять на ионную среду внутри хрусталика.
• Взаимодействие с развитием глаза: сроки развития глаза у крыс и человека различаются. Изменение функции CFTR на стадии развития незрелого глаза может влиять на формирование хрусталика.
• Прямое воздействие на эпителиальные клетки хрусталика: для поддержания прозрачности хрусталика необходим нормальный транспорт ионов в эпителиальных клетках, и он может нарушаться.

---

7. Современные исследования и дальнейшие перспективы (сообщения на стадии исследований)

Для пациентов: обязательно прочитайте

Ниже приведена информация, которая в настоящее время находится на стадии исследований или клинических испытаний и не относится к стандартному лечению, доступному в обычной больнице. Это справочная информация для специалистов о дальнейшем развитии медицины.

В настоящее время проводятся дополнительные исследования для оценки риска образования катаракты у детей, принимающих ивакафтор[5,6].

Поскольку Трикафта стала широко назначаться пациентам с мутацией F508del (имеющейся у 90% пациентов с муковисцидозом), ожидается, что число пациентов, принимающих препараты, содержащие ивакафтор, в будущем значительно увеличится[4]. В связи с этим важной задачей становится накопление данных о частоте и долгосрочных последствиях катаракты, связанной с ивакафтором; также продолжается выявление сигналов с использованием данных фармаконадзора из реальной клинической практики, таких как FAERS[7].

Рапамицин и статины также изучаются на предмет дополнительного воздействия на симптомы, связанные с муковисцидозом, однако их влияние на офтальмологические осложнения неизвестно.

---

8. Литература

1. McColley SA. A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):709-715. doi:10.1517/14740338.2016.1165666. PMID: 26968005
2. Talamo Guevara M, McColley SA. The safety of lumacaftor and ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1305-1311. doi:10.1080/14740338.2017.1372419. PMID: 28846049
3. Kramer EL, Clancy JP. CFTR Modulator Therapies in Pediatric Cystic Fibrosis: Focus on Ivacaftor. Expert Opin Orphan Drugs. 2016;4(10):1033-1042. doi:10.1080/21678707.2016.1226800. PMID: 28042521; PMCID: PMC5193376
4. Ridley K, Condren M. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor: The First Triple-Combination Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulating Therapy. J Pediatr Pharmacol Ther. 2020;25(3):192-197. doi:10.5863/1551-6776-25.3.192. PMID: 32265602
5. Zhu Y, Li D, Reyes-Ortega F, Chinnery HR, Schneider-Futschik EK. Ocular development after highly effective modulator treatment early in life. Front Pharmacol. 2023;14:1265138. doi:10.3389/fphar.2023.1265138. PMID: 37795027; PMCID: PMC10547496
6. Schneider-Futschik EK, Zhu Y, Li D, et al. The role of CFTR in the eye, and the effect of early highly effective modulator treatment for cystic fibrosis on eye health. Prog Retin Eye Res. 2024;103:101299. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101299. PMID: 39245300
7. Ali A, Dockery PW, Downes DG, VanderVeen DK, Elhusseiny AM. Primary suspect drugs of cataracts in pediatric patients: FDA adverse events reporting database analysis. J Cataract Refract Surg. 2025;51(12):1044-1050. doi:10.1097/j.jcrs.0000000000001738. PMID: 40643173
8. Miller KM, Oetting TA, Tweeten JP, Carter K, Lee BS, Lin S, et al. Cataract in the Adult Eye Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2022;129(1):P1-P126. doi:10.1016/j.ophtha.2021.10.006. PMID:34780842.