Катаракта, вызванная ивакафтором (муковисцидоз)

Ключевые моменты

Основные моменты этого заболевания

• Модуляторы CFTR, содержащие ивакафтор, используемые для лечения муковисцидоза (CF), могут вызывать неврожденную катаракту у детей.
• Сообщалось о кортикальной и субкапсулярной катаракте, но ни одна из них не считается влияющей на зрительную функцию.
• Заболеваемость выше у детей младшего возраста: 4,17% в возрасте 2–6 лет, 1,72% в возрасте 6–11 лет и 0,57% в возрасте 12 лет и старше.
• Точный механизм развития катаракты в настоящее время неизвестен.
• При начале приема модулятора CFTR рекомендуется базовое офтальмологическое обследование и последующее регулярное наблюдение.

1. Что такое катаракта, вызванная ивакафтором?

Муковисцидоз (кистозный фиброз, CF) — это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное дефектом белка CFTR (трансмембранный регулятор проводимости при муковисцидозе). Он характеризуется рецидивирующими легочными инфекциями и панкреатической недостаточностью, при этом известно более 200 патогенных мутаций белка CFTR.

Ивакафтор (ivacaftor) является одним из первых коммерчески доступных препаратов, напрямую воздействующих на функцию CFTR. Первоначально он был разработан для лечения муковисцидоза (МВ), вызванного мутациями типа gating (мутации, влияющие на открытие и закрытие канала), такими как мутация G551D [3]. Позже появился Трикафта (Trikafta: тезакафтор/ивакафтор/элексакафтор), который, как было показано, восстанавливает функцию CFTR у пациентов с хотя бы одной мутацией F508del, встречающейся у 90% пациентов с МВ [4].

Одним из заметных побочных эффектов ивакафтора является возможность вызывать неврожденные катаракты (noncongenital cataracts) у детей [1,2]. С распространением Трикафты ожидается значительное увеличение числа пациентов с МВ, принимающих препараты, содержащие ивакафтор, поэтому это заболевание, которое должны знать офтальмологи [6].

Q Все ли пациенты с муковисцидозом имеют риск развития катаракты?

A

Риск катаракты был зарегистрирован у пациентов, принимающих модуляторы CFTR, содержащие ивакафтор. У пациентов с МВ, не принимающих модуляторы CFTR, этот риск лекарственной катаракты не применим.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы

Катаракта, связанная с ивакафтором, не считалась клинически значимой для зрения (visually significant) в клинических исследованиях. Поэтому маловероятно, что пациенты будут предъявлять субъективные жалобы.

Клинические данные

Сообщалось о следующих типах катаракты:

• Кортикальная катаракта (cortical cataracts) : зарегистрирована у пациентов в возрасте 2–6 лет после монотерапии ивакафтором [1].
• Субкапсулярная катаракта (subcapsular cataracts) : зарегистрирована у пациентов в возрасте 12 лет и старше после комбинированной терапии лумакафтором и ивакафтором [2].
• Неклассифицированная катаракта : у пациентов в возрасте 6–11 лет после комбинации лумакафтора и ивакафтора была подтверждена катаракта, но точный тип не был определен [2].

Катаракта, связанная с ивакафтором, также была зарегистрирована в доклинических исследованиях на крысах [1,5].

3. Причины и факторы риска

Катаракта, связанная с ивакафтором, была зарегистрирована как при монотерапии ивакафтором, так и при комбинированной терапии с другими модуляторами CFTR, такими как лумакафтор.

Показатели заболеваемости по возрасту в исследовании, проведенном Vertex Pharmaceuticals, приведены ниже.

Возрастная группа	Заболеваемость	Период с начала лечения
2–6 лет	4,17% (1/24 случая)	В течение 84 недель
6–11 лет	1,72% (1/58 случая)	В течение 24 недель
12 лет и старше	0,57% (1/176 случаев)	В течение 96 недель

Наблюдается тенденция к более высокой частоте возникновения у детей младшего возраста [1,2]. Однако разница в уровне риска между молодыми и пожилыми пациентами полностью не определена. Нельзя полностью исключить дополнительные сопутствующие заболевания и их влияние на развитие катаракты, связанной с ивакафтором. Фармаконадзорный анализ детской катаракты с использованием системы сообщений о нежелательных явлениях FDA (FAERS) также показал высокие сигналы диспропорциональности для ивакафтора (отношение шансов сообщений: 30,75) и комбинации элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор (ROR: 15,58), что подтверждает предупреждение для модуляторов CFTR в целом [7].

Q Различается ли риск катаракты в зависимости от возраста?

A

Сообщаемая частота составляет 4,17% для 2–6 лет, 1,72% для 6–11 лет и 0,57% для 12 лет и старше, с более высокой тенденцией у детей младшего возраста. Однако количество случаев в каждом исследовании ограничено, и разница в риске по возрастным группам полностью не выяснена.

Профилактика и ежедневный уход

Перед началом приема модулятора CFTR (препарата, содержащего ивакафтор) обязательно пройдите базовое офтальмологическое обследование до начала лечения. После этого продолжайте регулярное офтальмологическое наблюдение по указанию лечащего врача.

4. Диагностика и методы обследования

Компания Vertex Pharmaceuticals рекомендует следующие офтальмологические обследования для пациентов с муковисцидозом (CF) при начале терапии ивакафтором.

• Базовое обследование: Офтальмологическое обследование, проводимое до начала приема препарата, содержащего ивакафтор. Фиксирует состояние хрусталика.
• Контрольное обследование: Регулярное офтальмологическое обследование после начала лечения. Направлено на раннее выявление катаракты.

Особенно для детей младше 12 лет рекомендуется регулярное офтальмологическое обследование [1,2]. Согласно последнему обзору, для детей, начинающих прием модулятора CFTR, желательно провести базовую оценку с помощью щелевой лампы до начала лечения и офтальмологическое наблюдение в течение первого года терапии [6].

Q Как часто следует проходить офтальмологическое обследование?

A

Конкретный интервал между обследованиями не установлен, но рекомендуется базовое обследование до начала лечения и последующее регулярное наблюдение. Особенно у детей младше 12 лет желательно более тщательное наблюдение.

5. Стандартное лечение

На сегодняшний день не сообщалось о каком-либо установленном специфическом лечении катаракты, связанной с ивакафтором. Катаракты, зарегистрированные в клинических исследованиях, не считались влияющими на зрительную функцию, и лечение сосредоточено на следующем.

• Регулярное офтальмологическое обследование: раннее выявление прогрессирования катаракты.
• Наблюдение : регулярно оценивать изменения помутнения хрусталика.

Меры предосторожности при лечении

Если обнаружена катаракта, связанная с ивакафтором, необходимо тщательно обсудить с пульмонологом вопрос о прекращении приема модулятора CFTR. Поскольку модуляторы CFTR существенно влияют на функцию дыхания и прогноз жизни пациентов с муковисцидозом, не следует легко принимать решение об их отмене только на основании офтальмологических данных.

6. Патофизиология и подробный механизм развития

Молекулярный механизм CFTR и ивакафтора

Белок CFTR представляет собой хлоридный канал экзокринных желез, играющий важную роль в мукоцилиарном клиренсе дыхательных путей и секреции панкреатических ферментов. Известно более 200 патогенных мутаций CFTR, от полного отсутствия белка до образования нестабильных каналов [3]. CFTR экспрессируется в нескольких тканях, включая глаз, начиная с эмбрионального периода, и сообщается, что он участвует в транспорте жидкости и ионов в эпителиальных клетках хрусталика и поверхности глаза [6].

Ивакафтор увеличивает вероятность открытия (opening probability) каналов CFTR, тем самым усиливая транспорт хлора через CFTR [3]. Исследования in vitro на бронхиальных эпителиальных клетках пациентов с муковисцидозом показали, что ивакафтор улучшает аномальный ионный транспорт, опосредованный CFTR, что приводит к следующим эффектам.

• Увеличение объема жидкости на поверхности дыхательных путей
• Увеличение частоты биения ресничек (ciliary beat frequency)

Механизм развития катаракты

Точный патогенез катаракты, связанной с ивакафтором, остается неизвестным [1,6]. В доклинических исследованиях на молодых крысах в возрасте 7–35 дней, получавших ивакафтор, сообщалось о развитии катаракты даже при дозах, эквивалентных 0,1 от максимальной рекомендуемой дозы для человека [2], однако существуют известные различия в развитии глаз у крыс и человека, что ограничивает прямую экстраполяцию результатов экспериментов на животных на человека [5,6]. Сообщалось о случаях врожденной катаракты у младенцев, подвергшихся воздействию элексакафтора/тезакафтора/ивакафтора во время беременности или грудного вскармливания, что привлекает внимание к влиянию на хрусталик при внутриутробном или перинатальном воздействии [5,6].

---

7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчёты о стадии исследований)

Пациентам: обязательно прочитайте

Нижеприведённое содержание в настоящее время находится на стадии исследования или клинических испытаний и не является стандартным лечением, доступным в обычных больницах. Это справочная информация для специалистов о будущем развитии медицины.

В настоящее время проводятся дополнительные исследования по оценке риска образования катаракты у детей, принимающих ивакафтор [5,6].

С широким назначением трикафты пациентам с мутацией F508del (присутствует у 90% пациентов с МВ) ожидается, что в будущем число пациентов, принимающих препараты, содержащие ивакафтор, значительно возрастёт [4]. В связи с этим накопление данных о частоте и долгосрочных эффектах катаракты, связанной с ивакафтором, становится важной задачей, и продолжается обнаружение сигналов с использованием данных реальной клинической фармаконадзора, таких как FAERS [7].

---

8. Список литературы

1. McColley SA. A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):709-715. doi:10.1517/14740338.2016.1165666. PMID: 26968005
2. Talamo Guevara M, McColley SA. The safety of lumacaftor and ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1305-1311. doi:10.1080/14740338.2017.1372419. PMID: 28846049
3. Kramer EL, Clancy JP. CFTR Modulator Therapies in Pediatric Cystic Fibrosis: Focus on Ivacaftor. Expert Opin Orphan Drugs. 2016;4(10):1033-1042. doi:10.1080/21678707.2016.1226800. PMID: 28042521; PMCID: PMC5193376
4. Ridley K, Condren M. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor: The First Triple-Combination Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulating Therapy. J Pediatr Pharmacol Ther. 2020;25(3):192-197. doi:10.5863/1551-6776-25.3.192. PMID: 32265602
5. Zhu Y, Li D, Reyes-Ortega F, Chinnery HR, Schneider-Futschik EK. Ocular development after highly effective modulator treatment early in life. Front Pharmacol. 2023;14:1265138. doi:10.3389/fphar.2023.1265138. PMID: 37795027; PMCID: PMC10547496
6. Schneider-Futschik EK, Zhu Y, Li D, et al. The role of CFTR in the eye, and the effect of early highly effective modulator treatment for cystic fibrosis on eye health. Prog Retin Eye Res. 2024;103:101299. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101299. PMID: 39245300
7. Ali A, Dockery PW, Downes DG, VanderVeen DK, Elhusseiny AM. Primary suspect drugs of cataracts in pediatric patients: FDA adverse events reporting database analysis. J Cataract Refract Surg. 2025;51(12):1044-1050. doi:10.1097/j.jcrs.0000000000001738. PMID: 40643173