इवाकाफ्टर-प्रेरित मोतियाबिंद (सिस्टिक फाइब्रोसिस)
1. इवाकाफ्टर-प्रेरित मोतियाबिंद क्या है?
Section titled “1. इवाकाफ्टर-प्रेरित मोतियाबिंद क्या है?”सिस्टिक फाइब्रोसिस (cystic fibrosis: CF) एक ऑटोसोमल रिसेसिव आनुवंशिक रोग है, जो सिस्टिक फाइब्रोसिस ट्रांसमेम्ब्रेन कंडक्टेन्स रेगुलेटर (CFTR) प्रोटीन में दोष के कारण होता है। इसकी विशेषताएँ बार-बार होने वाले फेफड़ों के संक्रमण और अग्न्याशय की अपर्याप्तता हैं। CFTR प्रोटीन में रोग उत्पन्न करने वाले 200 से अधिक ज्ञात उत्परिवर्तन पाए जाते हैं।
इवाकाफ्टर उन पहली व्यावसायिक रूप से उपलब्ध उपचार दवाओं में से एक है, जो सीधे CFTR के कार्य को लक्ष्य बनाती हैं। शुरुआत में इसे G551D जैसे गेटिंग उत्परिवर्तन (चैनल के खुलने और बंद होने से संबंधित उत्परिवर्तन) के कारण होने वाले CF के उपचार के लिए विकसित किया गया था[3]। इसके बाद ट्रिकाफ्टा (Trikafta: tezacaftor/ivacaftor/elexacaftor) उपलब्ध हुआ और यह दिखाया गया कि यह उन रोगियों में CFTR के कार्य को बहाल करता है, जिनमें कम से कम एक F508del उत्परिवर्तन होता है; यह उत्परिवर्तन CF वाले 90% रोगियों में पाया जाता है[4]।
इवाकाफ्टर के उल्लेखनीय दुष्प्रभावों में से एक बच्चों में गैर-जन्मजात मोतियाबिंद (noncongenital cataracts) उत्पन्न करने की संभावित क्षमता है[1,2]। ट्रिकाफ्टा के बढ़ते उपयोग के साथ, भविष्य में इवाकाफ्टर युक्त दवाएँ लेने वाले CF रोगियों की संख्या में काफी वृद्धि होने की उम्मीद है। इसलिए नेत्र रोग विशेषज्ञों के लिए इस रोग की जानकारी होना आवश्यक है[6]।
वयस्कों में इसी तरह का जोखिम स्पष्ट रूप से सिद्ध नहीं हुआ है।
मोतियाबिंद का जोखिम उन रोगियों में बताया गया है जो इवाकाफ्टर युक्त CFTR मॉड्यूलेटर ले रहे हैं। CFTR मॉड्यूलेटर न लेने वाले CF रोगियों में इस दवा-जनित मोतियाबिंद का जोखिम लागू नहीं होता।
2. प्रमुख लक्षण और नैदानिक निष्कर्ष
Section titled “2. प्रमुख लक्षण और नैदानिक निष्कर्ष”स्वयं महसूस होने वाले लक्षण
Section titled “स्वयं महसूस होने वाले लक्षण”नैदानिक परीक्षणों में इवाकाफ्टर से संबंधित मोतियाबिंद को दृष्टि-कार्य को प्रभावित करने वाला (visually significant) नहीं माना गया। इसलिए ऐसा माना जाता है कि रोगियों को स्वयं लक्षण महसूस होने या उनकी शिकायत करने की संभावना कम होती है।
नैदानिक निष्कर्ष
Section titled “नैदानिक निष्कर्ष”रिपोर्ट किए गए मोतियाबिंद के प्रकार इस प्रकार हैं:
- कॉर्टिकल मोतियाबिंद (cortical cataracts): इवाकाफ्टर की अकेली चिकित्सा के बाद 2–6 वर्ष की आयु वाले रोगियों में रिपोर्ट किया गया[1]।
- पश्च सबकैप्सुलर मोतियाबिंद (posterior subcapsular cataracts): ल्यूमाकाफ्टर और इवाकाफ्टर की संयुक्त चिकित्सा के बाद 12 वर्ष या उससे अधिक आयु वाले रोगियों में रिपोर्ट किया गया[2]।
- अवर्गीकृत मोतियाबिंद: ल्यूमाकाफ्टर और इवाकाफ्टर के संयोजन के बाद 6–11 वर्ष की आयु वाले रोगियों में मोतियाबिंद पाया गया, लेकिन इसका सटीक प्रकार निर्धारित नहीं किया जा सका[2]।
इवाकाफ्टर से संबंधित मोतियाबिंद की रिपोर्ट चूहों पर किए गए प्रीक्लिनिकल अध्ययनों में भी मिली है[1,5]।
3. कारण और जोखिम कारक
Section titled “3. कारण और जोखिम कारक”इवाकाफ्टर से संबंधित मोतियाबिंद की रिपोर्ट इवाकाफ्टर की अकेली चिकित्सा और ल्यूमाकाफ्टर जैसे अन्य CFTR मॉड्यूलेटर के साथ संयुक्त चिकित्सा, दोनों में मिली है।
Vertex Pharmaceuticals द्वारा किए गए अध्ययन में आयु के अनुसार घटना-दर नीचे दी गई है।
| आयु वर्ग | घटना-दर | उपचार शुरू होने के बाद की अवधि |
|---|---|---|
| 2–6 वर्ष | 4.17% (1/24 मामले) | 84 सप्ताह के भीतर |
| 6–11 वर्ष | 1.72% (1/58 मामले) | 24 सप्ताह के भीतर |
| 12 वर्ष या उससे अधिक | 0.57% (1/176 मामले) | 96 सप्ताह के भीतर |
कम उम्र के बच्चों में घटना दर अधिक होने की प्रवृत्ति देखी जाती है[1,2]। हालांकि, कम उम्र और अधिक उम्र के रोगियों के बीच जोखिम स्तर का अंतर पूरी तरह निर्धारित नहीं किया गया है। अतिरिक्त सह-रोगों या इवाकाफ्टर से संबंधित मोतियाबिंद के विकास पर उनके प्रभाव को पूरी तरह नकारा नहीं जा सकता। FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) का उपयोग करके बच्चों में मोतियाबिंद के फार्माकोविजिलेंस विश्लेषण में भी इवाकाफ्टर (reporting odds ratio: 30.75) और एलेकाकाफ्टर/टेजाकाफ्टर/इवाकाफ्टर संयोजन (ROR: 15.58) के लिए उच्च असंतुलित संकेत पाए गए, जिससे समग्र CFTR मॉड्यूलेटर वर्ग के संबंध में सावधानी की चेतावनी को समर्थन मिलता है[7]।
सामान्य रूप से दवा-प्रेरित मोतियाबिंद के जोखिम कारकों में इनहेल्ड या मौखिक स्टेरॉयड का लंबे समय तक उपयोग शामिल है8)। स्वयं दवा के प्रभाव को उपचाराधीन रोग और सह-रोगों के प्रभाव से अलग करना आवश्यक है।
माना जाता है कि इवाकाफ्टर से होने वाले मोतियाबिंद का तंत्र स्टेरॉयड से होने वाले मोतियाबिंद से अलग है, लेकिन इसका विवरण अभी स्पष्ट नहीं हुआ है।
रिपोर्ट की गई घटना दर 2–6 वर्ष की आयु में 4.17%, 6–11 वर्ष की आयु में 1.72% और 12 वर्ष या उससे अधिक आयु में 0.57% थी; कम उम्र के बच्चों में यह अधिक होने की प्रवृत्ति थी। हालांकि, प्रत्येक अध्ययन में मामलों की संख्या सीमित थी और आयु-समूहों के बीच जोखिम का अंतर पूरी तरह स्पष्ट नहीं हुआ है।
4. निदान और जांच की विधियां
Section titled “4. निदान और जांच की विधियां”Vertex Pharmaceuticals CF रोगियों में इवाकाफ्टर उपचार शुरू करते समय निम्नलिखित नेत्र जांचों की सिफारिश करता है।
- आधारभूत जांच: इवाकाफ्टर युक्त दवा शुरू करने से पहले की जाने वाली नेत्र जांच। लेंस की स्थिति दर्ज की जाती है।
- फॉलो-अप जांच: उपचार शुरू होने के बाद नियमित नेत्र जांच। इसका उद्देश्य मोतियाबिंद का शुरुआती पता लगाना है।
विशेष रूप से 12 वर्ष से कम उम्र के बच्चों के लिए नियमित नेत्र स्क्रीनिंग की सिफारिश की जाती है[1,2]। हाल की समीक्षा में कहा गया है कि CFTR मॉड्यूलेटर शुरू करने वाले बच्चों में उपचार से पहले slit lamp जांच द्वारा आधारभूत मूल्यांकन और उपचार के पहले वर्ष में नेत्र फॉलो-अप किया जाना उचित है[6]।
पुतली को फैलाने के बाद slit lamp माइक्रोस्कोप से लेंस की धुंधलाहट का मूल्यांकन किया जाता है। नाभिकीय धुंधलाहट की जांच slit विधि से की जाती है, जबकि कॉर्टिकल और पश्च कैप्सूल के नीचे की धुंधलाहट की पुष्टि transillumination विधि से भी की जाती है।
हालांकि जांचों के बीच का निश्चित अंतराल स्थापित नहीं है, उपचार शुरू करने से पहले आधारभूत जांच और उसके बाद नियमित फॉलो-अप की सिफारिश की जाती है। विशेष रूप से 12 वर्ष से कम उम्र के बच्चों में अधिक सावधानी से निगरानी रखना उचित माना जाता है।
5. मानक उपचार विधि
Section titled “5. मानक उपचार विधि”वर्तमान में इवाकाफ्टर से संबंधित मोतियाबिंद के लिए कोई स्थापित विशिष्ट उपचार रिपोर्ट नहीं किया गया है। क्लिनिकल परीक्षणों में रिपोर्ट किए गए किसी भी मोतियाबिंद को दृष्टि-कार्य पर प्रभाव डालने वाला नहीं माना गया; इसलिए उपचार का मुख्य आधार निम्नलिखित है।
- नियमित नेत्र स्क्रीनिंग: मोतियाबिंद की प्रगति का जल्दी पता लगाना।
- निगरानी: लेंस की धुंधलाहट में होने वाले बदलावों का नियमित मूल्यांकन।
यदि दृष्टि-कार्य को प्रभावित करने वाला मोतियाबिंद पाया जाता है, तो मोतियाबिंद के अन्य रूपों की तरह अल्ट्रासोनिक फेकोएमल्सिफिकेशन (PEA) और इंट्राऑक्युलर लेंस प्रत्यारोपण पर विचार किया जा सकता है। बच्चों में आलस्य-जनित दृष्टिदोष को रोकने के लिए ऑपरेशन के बाद चश्मे या कॉन्टैक्ट लेंस से दृष्टि-सुधार और आंख पर पट्टी लगाने का प्रशिक्षण आवश्यक हो सकता है। इसका अर्थ यह नहीं है कि क्लिनिकल परीक्षणों में रिपोर्ट की गई हल्की धुंधलाहट के लिए सर्जरी आवश्यक थी।
6. रोग-क्रियाविज्ञान और विकास का विस्तृत तंत्र
Section titled “6. रोग-क्रियाविज्ञान और विकास का विस्तृत तंत्र”CFTR और इवाकाफ्टर का आणविक तंत्र
Section titled “CFTR और इवाकाफ्टर का आणविक तंत्र”CFTR प्रोटीन बाह्यस्रावी ग्रंथियों का एक क्लोराइड चैनल है, जो श्वसन मार्ग की श्लेष्मा झिल्ली में म्यूकोसिलियरी क्लीयरेंस और अग्नाशयी एंजाइमों के स्राव में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। CFTR के 200 से अधिक रोगजनक वैरिएंट ज्ञात हैं, जिनमें ऐसे वैरिएंट शामिल हैं जो प्रोटीन की पूर्ण कमी का कारण बनते हैं और ऐसे भी जो अस्थिर चैनल बनाते हैं[3]। CFTR भ्रूण अवस्था से ही आंख सहित कई ऊतकों में व्यक्त होता है, और यह भी रिपोर्ट किया गया है कि यह लेंस तथा नेत्र सतह की उपकला कोशिकाओं में द्रव और आयन के परिवहन में शामिल होता है[6]।
Ivacaftor CFTR चैनल के खुलने की संभावना (opening probability) बढ़ाता है, जिससे CFTR के माध्यम से क्लोराइड का परिवहन बढ़ता है[3]। CF रोगियों की ब्रोन्कियल एपिथीलियल कोशिकाओं पर किए गए in vitro अध्ययन में दिखाया गया कि ivacaftor असामान्य CFTR के माध्यम से आयन परिवहन में सुधार करता है और निम्नलिखित प्रभाव उत्पन्न करता है:
- वायुमार्ग की सतह पर द्रव की मात्रा में वृद्धि
- सिलिया की धड़कन की आवृत्ति में वृद्धि (ciliary beat frequency)
मोतियाबिंद बनने की प्रक्रिया
Section titled “मोतियाबिंद बनने की प्रक्रिया”Ivacaftor से संबंधित मोतियाबिंद की सटीक पैथोफिज़ियोलॉजी अभी भी स्पष्ट नहीं है[1,6]। प्रारंभिक नैदानिक अध्ययनों में 7 से 35 दिन की आयु वाले कम उम्र के चूहों को ivacaftor देने पर मोतियाबिंद की सूचना मिली, यहाँ तक कि मानवों के लिए अनुशंसित अधिकतम खुराक की 0.1 गुना कम खुराक पर भी[2]। हालांकि, चूहों और मानवों की आँखों के विकास में ज्ञात अंतर हैं, इसलिए पशु-अध्ययनों के परिणामों को सीधे मानवों पर लागू करने की सीमाएँ हैं[5,6]। गर्भावस्था या स्तनपान के दौरान elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor के संपर्क में आए शिशुओं में जन्मजात मोतियाबिंद के कुछ मामले भी सामने आए हैं, इसलिए गर्भाशय के भीतर और प्रसवकालीन संपर्क के समय लेंस पर प्रभाव को लेकर ध्यान दिया जा रहा है[5,6]।
निम्नलिखित प्रक्रियाएँ परिकल्पना के रूप में प्रस्तावित की गई हैं, लेकिन इनमें से किसी का भी प्रमाण नहीं मिला है।
- आयन परिवहन में बदलाव: CFTR लेंस की एपिथीलियल कोशिकाओं में भी व्यक्त हो सकता है। क्लोराइड आयन के परिवहन में बदलाव लेंस के भीतर आयनिक वातावरण को प्रभावित कर सकता है।
- आँख के विकास के साथ पारस्परिक प्रभाव: चूहों और मानवों में आँख के विकास की समयरेखा अलग होती है। कम उम्र की आँख के विकास के चरण में CFTR के कार्य में बदलाव लेंस के निर्माण को प्रभावित कर सकता है।
- लेंस की एपिथीलियल कोशिकाओं पर सीधा प्रभाव: लेंस की पारदर्शिता बनाए रखने के लिए एपिथीलियल कोशिकाओं का सामान्य आयन परिवहन आवश्यक है और इसमें बाधा आ सकती है।
7. नवीनतम शोध और भविष्य की संभावनाएँ (शोध-चरण की रिपोर्टें)
Section titled “7. नवीनतम शोध और भविष्य की संभावनाएँ (शोध-चरण की रिपोर्टें)”Ivacaftor लेने वाले बाल रोगियों में मोतियाबिंद बनने के जोखिम का मूल्यांकन करने के लिए अतिरिक्त अध्ययन वर्तमान में जारी हैं[5,6]।
चूँकि Trikafta अब F508del उत्परिवर्तन वाले रोगियों (CF रोगियों के 90% में पाया जाता है) को व्यापक रूप से दिया जा रहा है, इसलिए भविष्य में ivacaftor युक्त उत्पाद लेने वाले रोगियों की संख्या में काफी वृद्धि होने की उम्मीद है[4]। इसके साथ ही, ivacaftor से संबंधित मोतियाबिंद की घटनाओं और दीर्घकालिक प्रभावों से संबंधित आँकड़े एकत्र करना महत्वपूर्ण चुनौती बन गया है। FAERS जैसे वास्तविक-चिकित्सा-प्रयोग के फार्माकोविजिलेंस आँकड़ों का उपयोग करके संकेतों का पता लगाना भी लगातार जारी है[7]।
सिस्टिक फाइब्रोसिस से संबंधित लक्षणों पर rapamycin और statin के पूरक प्रभावों का भी अध्ययन किया जा रहा है, लेकिन नेत्र संबंधी जटिलताओं पर उनका प्रभाव अज्ञात है।
8. संदर्भ
Section titled “8. संदर्भ”- McColley SA. A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):709-715. doi:10.1517/14740338.2016.1165666. PMID: 26968005
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