इवाकाफ्टर-प्रेरित मोतियाबिंद (सिस्टिक फाइब्रोसिस)

एक नजर में महत्वपूर्ण बिंदु

इस रोग के मुख्य बिंदु

• सिस्टिक फाइब्रोसिस (CF) के उपचार में उपयोग किए जाने वाले इवाकाफ्टर युक्त CFTR मॉड्यूलेटर बच्चों में गैर-जन्मजात मोतियाबिंद का कारण बन सकते हैं।
• कॉर्टिकल मोतियाबिंद और सबकैप्सुलर मोतियाबिंद की सूचना दी गई है, लेकिन इनमें से किसी को भी दृष्टि कार्य को प्रभावित करने वाला नहीं माना जाता है।
• 2-6 वर्ष की आयु में 4.17%, 6-11 वर्ष में 1.72%, और 12 वर्ष से अधिक में 0.57% की घटना दर के साथ, छोटे बच्चों में घटना अधिक होती है।
• मोतियाबिंद का सटीक विकास तंत्र वर्तमान में अज्ञात है।
• CFTR मॉड्यूलेटर शुरू करते समय आधारभूत नेत्र परीक्षण और बाद में नियमित अनुवर्ती की सिफारिश की जाती है।

1. इवाकाफ्टर-प्रेरित मोतियाबिंद क्या है?

सिस्टिक फाइब्रोसिस (CF) एक ऑटोसोमल रिसेसिव रोग है जो सिस्टिक फाइब्रोसिस ट्रांसमेम्ब्रेन कंडक्टेंस रेगुलेटर (CFTR) प्रोटीन में दोष के कारण होता है। यह बार-बार फेफड़ों के संक्रमण और अग्नाशयी अपर्याप्तता द्वारा विशेषता है, और CFTR प्रोटीन में 200 से अधिक ज्ञात रोगजनक उत्परिवर्तन हैं।

इवाकाफ्टर (ivacaftor) CFTR फ़ंक्शन को सीधे लक्षित करने वाली पहली व्यावसायिक उपचार दवाओं में से एक है। इसे शुरू में G551D उत्परिवर्तन जैसे गेटिंग उत्परिवर्तन (चैनल के खुलने और बंद होने से संबंधित उत्परिवर्तन) के कारण होने वाले सिस्टिक फ़ाइब्रोसिस (CF) के उपचार के लिए विकसित किया गया था [3]। बाद में, ट्राइकाफ्टा (Trikafta: टेज़ाकाफ्टर/इवाकाफ्टर/एलेक्साकाफ्टर) आया, जो CF के 90% रोगियों में पाए जाने वाले कम से कम एक F508del उत्परिवर्तन वाले रोगियों में CFTR फ़ंक्शन को बहाल करता है [4]।

इवाकाफ्टर के उल्लेखनीय दुष्प्रभावों में से एक बच्चों में गैर-जन्मजात मोतियाबिंद (noncongenital cataracts) पैदा करने की संभावना है [1,2]। ट्राइकाफ्टा के प्रसार के साथ, भविष्य में इवाकाफ्टर युक्त दवाएं लेने वाले CF रोगियों की संख्या में काफी वृद्धि होने की उम्मीद है, इसलिए यह एक ऐसी बीमारी है जिसके बारे में नेत्र रोग विशेषज्ञों को पता होना चाहिए [6]।

Q क्या सिस्टिक फ़ाइब्रोसिस के सभी रोगियों में मोतियाबिंद का खतरा होता है?

A

मोतियाबिंद का जोखिम उन रोगियों में बताया गया है जो इवाकाफ्टर युक्त CFTR मॉड्यूलेटर ले रहे हैं। CFTR मॉड्यूलेटर नहीं लेने वाले CF रोगियों में, यह दवा-प्रेरित मोतियाबिंद का जोखिम लागू नहीं होता है।

2. मुख्य लक्षण और नैदानिक निष्कर्ष

व्यक्तिपरक लक्षण

इवाकाफ्टर से संबंधित मोतियाबिंद को नैदानिक परीक्षणों में दृष्टि संबंधी महत्वपूर्ण (visually significant) नहीं माना गया। इसलिए, रोगियों द्वारा स्वयं लक्षणों की शिकायत करने की संभावना कम है।

नैदानिक निष्कर्ष

रिपोर्ट किए गए मोतियाबिंद के प्रकार इस प्रकार हैं:

• कॉर्टिकल मोतियाबिंद (cortical cataracts) : 2 से 6 वर्ष की आयु के रोगियों में इवाकाफ्टर मोनोथेरेपी के बाद रिपोर्ट किया गया [1]।
• सबकैप्सुलर मोतियाबिंद (subcapsular cataracts) : 12 वर्ष और उससे अधिक आयु के रोगियों में लुमाकाफ्टर और इवाकाफ्टर के संयोजन चिकित्सा के बाद रिपोर्ट किया गया [2]।
• अवर्गीकृत मोतियाबिंद : 6 से 11 वर्ष की आयु के रोगियों में लुमाकाफ्टर और इवाकाफ्टर के संयोजन के बाद मोतियाबिंद की पुष्टि हुई, लेकिन सटीक प्रकार की पहचान नहीं हो सकी [2]।

इवाकाफ्टर से संबंधित मोतियाबिंद की सूचना प्रीक्लिनिकल चूहों पर किए गए अध्ययनों में भी दी गई है [1,5]।

3. कारण और जोखिम कारक

इवाकाफ्टर से संबंधित मोतियाबिंद इवाकाफ्टर मोनोथेरेपी और लुमाकाफ्टर जैसे अन्य CFTR मॉड्यूलेटर के साथ संयोजन चिकित्सा दोनों में रिपोर्ट किया गया है।

Vertex Pharmaceuticals द्वारा किए गए अध्ययन में आयु के अनुसार घटना दर नीचे दी गई है।

आयु वर्ग	घटना दर	उपचार शुरू होने से लेकर अब तक की अवधि
2 से 6 वर्ष	4.17% (1/24 मामले)	84 सप्ताह के भीतर
6 से 11 वर्ष	1.72% (1/58 मामले)	24 सप्ताह के भीतर
12 वर्ष और उससे अधिक	0.57% (1/176 मामले)	96 सप्ताह के भीतर

छोटे बच्चों में घटना दर अधिक होने की प्रवृत्ति देखी गई है [1,2]। हालांकि, युवा और वृद्ध रोगियों के बीच जोखिम स्तर का अंतर पूरी तरह से परिभाषित नहीं है। अतिरिक्त सह-रुग्णताओं और इवाकाफ्टर-संबंधित मोतियाबिंद के विकास पर उनके प्रभाव को पूरी तरह से खारिज नहीं किया जा सकता है। FDA प्रतिकूल घटना रिपोर्टिंग प्रणाली (FAERS) का उपयोग करके बाल चिकित्सा मोतियाबिंद के फार्माकोविजिलेंस विश्लेषण में भी इवाकाफ्टर (रिपोर्टिंग ऑड्स अनुपात: 30.75) और एलेक्साकाफ्टर/टेज़ाकाफ्टर/इवाकाफ्टर संयोजन (ROR: 15.58) के लिए उच्च असंतुलन संकेत मिले हैं, जो समग्र रूप से CFTR मॉड्यूलेटर के लिए चेतावनी का समर्थन करता है [7]।

Q क्या उम्र के अनुसार मोतियाबिंद का जोखिम अलग-अलग होता है?

A

रिपोर्ट की गई घटना दर 2-6 वर्षों में 4.17%, 6-11 वर्षों में 1.72% और 12 वर्ष और उससे अधिक में 0.57% है, जिसमें छोटे बच्चों में अधिक प्रवृत्ति है। हालांकि, प्रत्येक अध्ययन में मामलों की संख्या सीमित है, और आयु वर्ग के अनुसार जोखिम अंतर पूरी तरह से स्पष्ट नहीं है।

रोकथाम और दैनिक देखभाल

CFTR मॉड्यूलेटर (इवाकाफ्टर युक्त दवा) शुरू करने से पहले, उपचार शुरू करने से पहले बेसलाइन नेत्र परीक्षण अवश्य करवाएं। उसके बाद, अपने चिकित्सक के निर्देशानुसार नियमित नेत्र अनुवर्ती जारी रखें।

4. निदान और जांच के तरीके

Vertex Pharmaceuticals सिस्टिक फाइब्रोसिस (CF) के रोगियों को इवाकाफ्टर उपचार शुरू करते समय निम्नलिखित नेत्र परीक्षणों की सिफारिश करती है।

• बेसलाइन परीक्षण : इवाकाफ्टर युक्त दवा के प्रशासन से पहले किया जाने वाला नेत्र परीक्षण। लेंस की स्थिति रिकॉर्ड करता है।
• अनुवर्ती परीक्षण : उपचार शुरू होने के बाद नियमित नेत्र परीक्षण। मोतियाबिंद का शीघ्र पता लगाने के उद्देश्य से।

विशेष रूप से 12 वर्ष से कम आयु के बच्चों के लिए, नियमित नेत्र जांच की सिफारिश की जाती है [1,2]। नवीनतम समीक्षा में, CFTR मॉड्यूलेटर शुरू करने वाले बच्चों के लिए, उपचार शुरू करने से पहले स्लिट लैंप परीक्षण द्वारा आधारभूत मूल्यांकन और उपचार के पहले वर्ष में नेत्र अनुवर्ती कार्रवाई वांछनीय मानी गई है [6]।

Q कितनी बार नेत्र जांच करानी चाहिए?

A

विशिष्ट जांच अंतराल स्थापित नहीं है, लेकिन उपचार शुरू करने से पहले आधारभूत जांच और उसके बाद नियमित अनुवर्ती कार्रवाई की सिफारिश की जाती है। विशेष रूप से 12 वर्ष से कम आयु के बच्चों में, अधिक सावधानीपूर्वक निगरानी वांछनीय मानी जाती है।

5. मानक उपचार

इवाकाफ्टर से संबंधित मोतियाबिंद के लिए अब तक कोई स्थापित विशिष्ट उपचार रिपोर्ट नहीं किया गया है। नैदानिक परीक्षणों में रिपोर्ट किए गए मोतियाबिंद को दृष्टि कार्य को प्रभावित करने वाला नहीं माना गया, और उपचार का केंद्र निम्नलिखित है।

• नियमित नेत्र जांच : मोतियाबिंद की प्रगति का शीघ्र पता लगाना।
• निगरानी : लेंस के धुंधलेपन में परिवर्तन का नियमित मूल्यांकन करें।

उपचार में सावधानियां

यदि इवाकाफ्टर-संबंधित मोतियाबिंद पाया जाता है, तो CFTR मॉड्यूलेटर को बंद करने के बारे में पल्मोनोलॉजिस्ट से पूरी तरह से चर्चा करना आवश्यक है। CFTR मॉड्यूलेटर CF रोगियों के श्वसन कार्य और जीवन रोगनिदान को बहुत प्रभावित करते हैं, इसलिए केवल नेत्र संबंधी निष्कर्षों के आधार पर आसानी से इसे बंद करने का निर्णय नहीं लेना चाहिए।

6. रोग शरीरक्रिया विज्ञान और विस्तृत रोगजनन तंत्र

CFTR और इवाकाफ्टर का आणविक तंत्र

CFTR प्रोटीन एक बहिःस्रावी ग्रंथि का क्लोराइड चैनल है जो वायुमार्ग म्यूकोसिलियरी क्लियरेंस और अग्नाशयी एंजाइम स्राव में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। CFTR में 200 से अधिक रोगजनक उत्परिवर्तन ज्ञात हैं, जो प्रोटीन की पूर्ण अनुपस्थिति से लेकर अस्थिर चैनल बनाने तक विविध हैं [3]। CFTR भ्रूण अवस्था से आँख सहित कई ऊतकों में व्यक्त होता है, और यह बताया गया है कि यह लेंस और नेत्र सतह की उपकला कोशिकाओं में द्रव और आयन परिवहन में शामिल है [6]।

इवाकाफ्टर CFTR चैनलों की खुलने की संभावना (opening probability) को बढ़ाकर CFTR के माध्यम से क्लोराइड परिवहन को बढ़ाता है [3]। सिस्टिक फाइब्रोसिस रोगियों की ब्रोन्कियल उपकला कोशिकाओं का उपयोग करके इन विट्रो अध्ययनों में दिखाया गया है कि इवाकाफ्टर असामान्य CFTR-मध्यस्थ आयन परिवहन में सुधार करता है, जिससे निम्नलिखित प्रभाव होते हैं।

• वायुमार्ग सतह द्रव मात्रा में वृद्धि
• सिलिअरी बीट आवृत्ति (ciliary beat frequency) में वृद्धि

मोतियाबिंद विकास का तंत्र

इवाकाफ्टर-संबंधित मोतियाबिंद का सटीक रोगजनन अभी भी अज्ञात है [1,6]। 7-35 दिन की आयु के युवा चूहों को इवाकाफ्टर देने वाले प्रीक्लिनिकल अध्ययनों में मानव अधिकतम अनुशंसित खुराक के 0.1 गुना के बराबर कम खुराक पर भी मोतियाबिंद की सूचना दी गई है [2], लेकिन चूहों और मनुष्यों की आंखों के विकास में ज्ञात अंतर हैं, जो पशु प्रयोगों के परिणामों को सीधे मनुष्यों पर लागू करने की सीमा को दर्शाते हैं [5,6]। गर्भावस्था या स्तनपान के दौरान एलेक्साकाफ्टर/टेज़ाकाफ्टर/इवाकाफ्टर के संपर्क में आए शिशुओं में जन्मजात मोतियाबिंद के मामले सामने आए हैं, जिससे गर्भाशय में या प्रसवकालीन जोखिम के दौरान लेंस पर प्रभाव पर ध्यान केंद्रित हुआ है [5,6]।

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7. नवीनतम शोध और भविष्य की संभावनाएँ (अनुसंधान चरण की रिपोर्ट)

रोगियों के लिए: कृपया अवश्य पढ़ें

नीचे दी गई सामग्री वर्तमान में अनुसंधान चरण या नैदानिक परीक्षण में है, और सामान्य अस्पतालों में उपलब्ध मानक उपचार नहीं है। यह भविष्य के चिकित्सा विकास के संबंध में पेशेवरों के लिए संदर्भ जानकारी है।

इवाकाफ्टर लेने वाले बाल रोगियों में मोतियाबिंद बनने के जोखिम का मूल्यांकन करने के लिए अतिरिक्त अध्ययन वर्तमान में चल रहे हैं [5,6]।

F508del उत्परिवर्तन (CF के 90% रोगियों में मौजूद) वाले रोगियों में ट्राइकाफ्टा के व्यापक रूप से निर्धारित होने के साथ, भविष्य में इवाकाफ्टर युक्त तैयारी लेने वाले रोगियों की संख्या में काफी वृद्धि होने की उम्मीद है [4]। इसके साथ, इवाकाफ्टर-संबंधित मोतियाबिंद की घटना और दीर्घकालिक प्रभावों पर डेटा का संचय एक महत्वपूर्ण मुद्दा बन गया है, और FAERS जैसे वास्तविक नैदानिक फार्माकोविजिलेंस डेटा का उपयोग करके सिग्नल का पता लगाना जारी है [7]।

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8. संदर्भ

1. McColley SA. A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):709-715. doi:10.1517/14740338.2016.1165666. PMID: 26968005
2. Talamo Guevara M, McColley SA. The safety of lumacaftor and ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1305-1311. doi:10.1080/14740338.2017.1372419. PMID: 28846049
3. Kramer EL, Clancy JP. CFTR Modulator Therapies in Pediatric Cystic Fibrosis: Focus on Ivacaftor. Expert Opin Orphan Drugs. 2016;4(10):1033-1042. doi:10.1080/21678707.2016.1226800. PMID: 28042521; PMCID: PMC5193376
4. Ridley K, Condren M. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor: The First Triple-Combination Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulating Therapy. J Pediatr Pharmacol Ther. 2020;25(3):192-197. doi:10.5863/1551-6776-25.3.192. PMID: 32265602
5. Zhu Y, Li D, Reyes-Ortega F, Chinnery HR, Schneider-Futschik EK. Ocular development after highly effective modulator treatment early in life. Front Pharmacol. 2023;14:1265138. doi:10.3389/fphar.2023.1265138. PMID: 37795027; PMCID: PMC10547496
6. Schneider-Futschik EK, Zhu Y, Li D, et al. The role of CFTR in the eye, and the effect of early highly effective modulator treatment for cystic fibrosis on eye health. Prog Retin Eye Res. 2024;103:101299. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101299. PMID: 39245300
7. Ali A, Dockery PW, Downes DG, VanderVeen DK, Elhusseiny AM. Primary suspect drugs of cataracts in pediatric patients: FDA adverse events reporting database analysis. J Cataract Refract Surg. 2025;51(12):1044-1050. doi:10.1097/j.jcrs.0000000000001738. PMID: 40643173