Katarak akibat Ivakaftor (Fibrosis Kistik)

Poin Penting Sekilas

Poin Penting

• Modulator CFTR yang mengandung ivacaftor, obat untuk fibrosis kistik (CF), dapat menyebabkan katarak non-kongenital pada anak-anak.
• Katarak kortikal dan katarak subkapsular telah dilaporkan, namun keduanya tidak dianggap mempengaruhi fungsi penglihatan.
• Insiden lebih tinggi pada anak yang lebih muda: 4,17% pada usia 2–6 tahun, 1,72% pada usia 6–11 tahun, dan 0,57% pada usia 12 tahun ke atas.
• Mekanisme pasti terjadinya katarak saat ini belum diketahui.
• Saat memulai modulator CFTR, disarankan untuk melakukan pemeriksaan mata dasar dan tindak lanjut rutin setelahnya.

1. Apa itu katarak akibat ivakaftor

Fibrosis kistik (cystic fibrosis, CF) adalah penyakit resesif autosomal yang disebabkan oleh defek pada protein pengatur konduktansi transmembran fibrosis kistik (CFTR). Penyakit ini ditandai dengan infeksi paru berulang dan insufisiensi pankreas, dan terdapat lebih dari 200 mutasi penyebab penyakit yang diketahui pada protein CFTR.

Ivakaftor (ivacaftor) adalah salah satu obat terapi pertama yang secara langsung menargetkan fungsi CFTR. Awalnya dikembangkan untuk mengobati CF akibat mutasi gerbang (mutasi yang memengaruhi pembukaan dan penutupan saluran) seperti G551D [3]. Kemudian, Trikafta (tezakaftor/ivakaftor/eleksakaftor) muncul dan terbukti memulihkan fungsi CFTR pada pasien dengan setidaknya satu mutasi F508del, yang ditemukan pada 90% pasien CF [4].

Salah satu efek samping ivakaftor yang perlu diperhatikan adalah kemungkinan menyebabkan katarak non-kongenital pada anak-anak [1,2]. Dengan meluasnya penggunaan Trikafta, jumlah pasien CF yang mengonsumsi obat yang mengandung ivakaftor diperkirakan akan meningkat secara signifikan, sehingga dokter mata perlu mewaspadai kondisi ini [6].

Q Apakah semua pasien fibrosis kistik berisiko terkena katarak?

A

Risiko katarak telah dilaporkan pada pasien yang mengonsumsi modulator CFTR yang mengandung ivacaftor. Pada pasien CF yang tidak mengonsumsi modulator CFTR, risiko katarak akibat obat ini tidak berlaku.

2. Gejala Utama dan Temuan Klinis

Gejala Subjektif

Katarak terkait ivacaftor tidak dianggap signifikan secara visual dalam uji klinis. Oleh karena itu, pasien jarang melaporkan gejala subjektif.

Temuan Klinis

Jenis katarak yang telah dilaporkan adalah sebagai berikut.

• Katarak kortikal (cortical cataracts): Dilaporkan pada pasien usia 2–6 tahun setelah terapi tunggal ivakaftor [1].
• Katarak subkapsular (subcapsular cataracts): Dilaporkan pada pasien usia 12 tahun ke atas setelah terapi kombinasi lumakaftor dan ivakaftor [2].
• Katarak yang tidak terklasifikasi: Pada pasien berusia 6–11 tahun, katarak terdeteksi setelah penggunaan kombinasi lumakaftor dan ivakaftor, namun tipe pastinya tidak teridentifikasi [2].

Katarak terkait ivakaftor juga dilaporkan dalam studi praklinis pada tikus [1,5].

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Katarak terkait ivakaftor telah dilaporkan baik pada terapi tunggal ivakaftor maupun terapi kombinasi dengan modulator CFTR lain seperti lumakaftor.

Berikut ini adalah angka kejadian berdasarkan kelompok usia dalam penelitian yang dilakukan oleh Vertex Pharmaceuticals.

Kelompok Usia	Angka Kejadian	Waktu sejak Memulai Pengobatan
2–6 tahun	4,17% (1/24 kasus)	Dalam 84 minggu
6–11 tahun	1,72% (1/58 kasus)	Dalam 24 minggu
12 tahun ke atas	0,57% (1/176 kasus)	Dalam 96 minggu

Anak yang lebih muda cenderung memiliki tingkat kejadian yang lebih tinggi [1,2]. Namun, perbedaan tingkat risiko antara pasien muda dan tua belum sepenuhnya didefinisikan. Adanya penyakit penyerta tambahan dan pengaruhnya terhadap perkembangan katarak terkait ivakaftor tidak dapat sepenuhnya dikesampingkan. Analisis farmakovigilans katarak pediatrik menggunakan Sistem Pelaporan Kejadian Merugikan FDA (FAERS) juga menunjukkan sinyal ketidakseimbangan yang tinggi untuk ivakaftor (rasio odds pelaporan: 30,75) dan kombinasi eleksakaftor/tezakaftor/ivakaftor (ROR: 15,58), yang mendukung peringatan secara keseluruhan untuk modulator CFTR [7].

Q Apakah risiko katarak berbeda berdasarkan usia?

A

Insidensi yang dilaporkan adalah 4,17% pada usia 2–6 tahun, 1,72% pada usia 6–11 tahun, dan 0,57% pada usia 12 tahun ke atas, dengan kecenderungan lebih tinggi pada anak yang lebih muda. Namun, jumlah kasus pada setiap studi terbatas, sehingga perbedaan risiko antar kelompok usia belum sepenuhnya diketahui.

Pencegahan & Perawatan Sehari-hari

Saat memulai modulator CFTR (sediaan yang mengandung ivacaftor), pastikan Anda menjalani pemeriksaan mata dasar sebelum memulai pengobatan. Setelah itu, lanjutkan pemantauan mata secara teratur sesuai petunjuk dokter.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Vertex Pharmaceuticals merekomendasikan pemeriksaan mata berikut saat pasien CF memulai pengobatan ivakaftor:

• Pemeriksaan dasar: Pemeriksaan mata yang dilakukan sebelum memulai pengobatan dengan produk yang mengandung ivakaftor. Mencatat kondisi lensa mata.
• Pemeriksaan lanjutan: Pemeriksaan mata secara teratur setelah memulai pengobatan. Bertujuan untuk deteksi dini katarak.

Terutama pada anak di bawah 12 tahun, pemeriksaan skrining mata secara teratur dianjurkan [1,2]. Dalam tinjauan terbaru, untuk anak yang memulai terapi modulator CFTR, evaluasi dasar dengan slit-lamp sebelum memulai pengobatan dan tindak lanjut oftalmologi pada tahun pertama pengobatan dianggap ideal [6].

Q Seberapa sering harus menjalani pemeriksaan mata?

A

Interval pemeriksaan spesifik belum ditetapkan, namun pemeriksaan dasar sebelum memulai pengobatan dan tindak lanjut rutin setelahnya dianjurkan. Terutama pada anak di bawah 12 tahun, pemantauan yang lebih cermat dianggap ideal.

5. Metode pengobatan standar

Saat ini belum ada laporan mengenai terapi spesifik yang mapan untuk katarak terkait ivakaftor. Katarak yang dilaporkan dalam uji klinis tidak dianggap mempengaruhi fungsi penglihatan, dan penatalaksanaan utama adalah sebagai berikut.

• Skrining oftalmologi rutin: Mendeteksi perkembangan katarak secara dini.
• Observasi: Mengevaluasi perubahan kekeruhan lensa secara berkala.

Perhatian dalam Penanganan

Jika katarak terkait ivakaftor ditemukan, penghentian modulator CFTR harus didiskusikan secara menyeluruh dengan dokter paru. Karena modulator CFTR sangat memengaruhi fungsi pernapasan dan prognosis hidup pasien CF, penghentian tidak boleh diputuskan secara gegabah hanya berdasarkan temuan oftalmologis.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Mekanisme Molekuler CFTR dan Ivakaftor

Protein CFTR adalah saluran klorida pada kelenjar eksokrin yang berperan penting dalam pembersihan mukosiliar saluran napas dan sekresi enzim pankreas. Lebih dari 200 mutasi patogenik CFTR telah diketahui, mulai dari yang menyebabkan hilangnya protein sepenuhnya hingga yang membentuk saluran tidak stabil [3]. CFTR diekspresikan di beberapa jaringan termasuk mata sejak masa embrio, dan dilaporkan terlibat dalam transpor cairan dan ion di lensa dan sel epitel permukaan mata [6].

Ivakaftor meningkatkan transpor klorida melalui CFTR dengan meningkatkan probabilitas pembukaan (opening probability) saluran CFTR [3]. Studi in vitro menggunakan sel epitel bronkial pasien CF menunjukkan bahwa ivakaftor memperbaiki transpor ion melalui CFTR yang abnormal, menghasilkan efek berikut:

• Peningkatan volume cairan permukaan saluran napas
• Peningkatan frekuensi denyut silia (ciliary beat frequency)

Mekanisme terjadinya katarak

Patofisiologi pasti dari katarak terkait ivakaftor masih belum diketahui [1,6]. Dalam studi praklinis pada tikus muda (usia 7–35 hari) yang diberikan ivakaftor, katarak dilaporkan terjadi bahkan pada dosis rendah setara dengan 0,1 kali dosis maksimum yang direkomendasikan pada manusia [2], namun terdapat perbedaan yang diketahui dalam perkembangan mata antara tikus dan manusia, sehingga ada keterbatasan dalam mengekstrapolasi hasil studi hewan secara langsung ke manusia [5,6]. Kasus katarak kongenital telah dilaporkan pada bayi yang terpapar eleksakaftor/tezakaftor/ivakaftor selama kehamilan dan menyusui, sehingga perhatian tertuju pada efek terhadap lensa mata selama paparan intrauterin dan perinatal [5,6].

---

7. Penelitian Terkini dan Prospek ke Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Dibaca

Konten berikut ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Informasi ini merupakan referensi bagi para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Penelitian tambahan untuk mengevaluasi risiko pembentukan katarak pada pasien anak yang mengonsumsi ivacaftor saat ini sedang berlangsung [5,6].

Dengan meluasnya penggunaan trikafta pada pasien dengan mutasi F508del (terdapat pada 90% pasien CF), diperkirakan jumlah pasien yang mengonsumsi obat yang mengandung ivacaftor akan meningkat secara signifikan di masa depan [4]. Seiring dengan hal ini, akumulasi data mengenai insidensi dan dampak jangka panjang katarak terkait ivacaftor menjadi isu penting, dan deteksi sinyal menggunakan data farmakovigilans klinis nyata seperti FAERS terus dilakukan [7].

---

8. Referensi

1. McColley SA. A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):709-715. doi:10.1517/14740338.2016.1165666. PMID: 26968005
2. Talamo Guevara M, McColley SA. The safety of lumacaftor and ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1305-1311. doi:10.1080/14740338.2017.1372419. PMID: 28846049
3. Kramer EL, Clancy JP. CFTR Modulator Therapies in Pediatric Cystic Fibrosis: Focus on Ivacaftor. Expert Opin Orphan Drugs. 2016;4(10):1033-1042. doi:10.1080/21678707.2016.1226800. PMID: 28042521; PMCID: PMC5193376
4. Ridley K, Condren M. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor: The First Triple-Combination Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulating Therapy. J Pediatr Pharmacol Ther. 2020;25(3):192-197. doi:10.5863/1551-6776-25.3.192. PMID: 32265602
5. Zhu Y, Li D, Reyes-Ortega F, Chinnery HR, Schneider-Futschik EK. Ocular development after highly effective modulator treatment early in life. Front Pharmacol. 2023;14:1265138. doi:10.3389/fphar.2023.1265138. PMID: 37795027; PMCID: PMC10547496
6. Schneider-Futschik EK, Zhu Y, Li D, et al. The role of CFTR in the eye, and the effect of early highly effective modulator treatment for cystic fibrosis on eye health. Prog Retin Eye Res. 2024;103:101299. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101299. PMID: 39245300
7. Ali A, Dockery PW, Downes DG, VanderVeen DK, Elhusseiny AM. Primary suspect drugs of cataracts in pediatric patients: FDA adverse events reporting database analysis. J Cataract Refract Surg. 2025;51(12):1044-1050. doi:10.1097/j.jcrs.0000000000001738. PMID: 40643173