Katarak yang dipicu ivacaftor (fibrosis kistik)

Poin penting tentang penyakit ini

• Modulator CFTR, termasuk ivacaftor yang merupakan obat untuk fibrosis kistik (CF), dapat menyebabkan katarak nonkongenital pada anak-anak.
• Katarak kortikal dan katarak subkapsular telah dilaporkan, tetapi tidak ada yang dianggap memengaruhi fungsi penglihatan.
• Angka kejadiannya cenderung lebih tinggi pada anak yang lebih muda: 4,17% pada usia 2–6 tahun, 1,72% pada usia 6–11 tahun, dan 0,57% pada usia 12 tahun ke atas.
• Mekanisme pasti terjadinya katarak saat ini masih belum diketahui.
• Pemeriksaan mata awal saat memulai modulator CFTR dan tindak lanjut berkala setelahnya direkomendasikan.

1. Apa itu katarak akibat ivacaftor?

Fibrosis kistik (cystic fibrosis: CF) adalah penyakit genetik autosomal resesif yang disebabkan oleh kelainan pada protein pengatur konduktansi transmembran fibrosis kistik (CFTR). Penyakit ini ditandai oleh infeksi paru berulang dan insufisiensi pankreas, serta terdapat lebih dari 200 mutasi penyebab penyakit yang telah diketahui pada protein CFTR.

Ivacaftor (ivacaftor) adalah salah satu terapi pertama yang tersedia secara komersial dan secara langsung menargetkan fungsi CFTR. Awalnya, obat ini dikembangkan untuk mengobati CF yang disebabkan oleh mutasi gating, seperti mutasi G551D (mutasi yang berkaitan dengan pembukaan dan penutupan kanal)[3]. Setelah itu, Trikafta (Trikafta: tezacaftor/ivacaftor/elexacaftor) diperkenalkan dan terbukti memulihkan fungsi CFTR pada pasien yang memiliki setidaknya satu mutasi F508del, yang ditemukan pada 90% pasien CF[4].

Salah satu efek samping penting ivacaftor yang telah dilaporkan adalah kemungkinan menyebabkan katarak nonkongenital (noncongenital cataracts) pada anak-anak[1,2]. Seiring meluasnya penggunaan Trikafta, jumlah pasien CF yang menggunakan sediaan yang mengandung ivacaftor diperkirakan akan meningkat secara signifikan. Oleh karena itu, dokter mata perlu mengetahui kondisi ini[6].

Pada orang dewasa, risiko serupa belum terbukti dengan jelas.

Q Apakah semua pasien fibrosis kistik berisiko mengalami katarak?

A

Risiko katarak telah dilaporkan pada pasien yang menggunakan modulator CFTR yang mengandung ivacaftor. Pada pasien CF yang tidak menggunakan modulator CFTR, risiko katarak akibat obat ini tidak berlaku.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala yang dirasakan

Dalam uji klinis, katarak terkait ivacaftor tidak dianggap bermakna secara visual (visually significant). Oleh karena itu, pasien sendiri diperkirakan jarang mengeluhkan gejala.

Temuan klinis

Jenis katarak yang telah dilaporkan adalah sebagai berikut.

• Katarak kortikal (cortical cataracts): dilaporkan pada pasien berusia 2–6 tahun setelah monoterapi ivacaftor[1].
• Katarak subkapsular posterior (posterior subcapsular cataracts): dilaporkan pada pasien berusia 12 tahun ke atas setelah terapi kombinasi lumacaftor dan ivacaftor[2].
• Katarak yang tidak terklasifikasi: katarak terkonfirmasi pada pasien berusia 6–11 tahun setelah kombinasi lumacaftor dan ivacaftor, tetapi jenis pastinya tidak dapat ditentukan[2].

Katarak terkait ivacaftor juga telah dilaporkan dalam penelitian praklinis pada tikus[1,5].

3. Penyebab dan faktor risiko

Katarak terkait ivacaftor telah dilaporkan baik pada monoterapi ivacaftor maupun pada terapi kombinasi dengan modulator CFTR lain, seperti lumacaftor.

Berikut adalah angka kejadian berdasarkan usia dalam penelitian yang dilakukan oleh Vertex Pharmaceuticals.

Kelompok usia	Angka kejadian	Waktu sejak dimulainya pengobatan
2–6 tahun	4,17% (1/24 kasus)	Dalam waktu 84 minggu
6–11 tahun	1,72% (1/58 kasus)	Dalam waktu 24 minggu
12 tahun ke atas	0,57% (1/176 kasus)	Dalam waktu 96 minggu

Terdapat kecenderungan bahwa angka kejadian lebih tinggi pada anak yang lebih muda[1,2]. Namun, perbedaan tingkat risiko antara pasien yang lebih muda dan yang lebih tua belum sepenuhnya ditetapkan. Komorbiditas tambahan dan pengaruhnya terhadap timbulnya katarak terkait ivacaftor tidak dapat sepenuhnya disingkirkan. Analisis farmakovigilans katarak pada anak menggunakan FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) juga menunjukkan sinyal ketidakseimbangan yang tinggi untuk ivacaftor (reporting odds ratio: 30.75) dan kombinasi elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ROR: 15.58), sehingga mendukung kewaspadaan terhadap modulator CFTR secara keseluruhan[7].

Penggunaan jangka panjang steroid inhalasi atau oral diketahui sebagai faktor risiko katarak akibat obat yang umum⁸⁾. Pengaruh obat itu sendiri perlu dibedakan dari pengaruh penyakit yang diobati dan komorbiditas.

Mekanisme katarak akibat ivacaftor diperkirakan berbeda dari katarak akibat steroid, tetapi rinciannya belum diketahui.

Q Apakah risiko katarak berbeda menurut usia?

A

Angka kejadian yang dilaporkan adalah 4,17% pada usia 2–6 tahun, 1,72% pada usia 6–11 tahun, dan 0,57% pada usia 12 tahun ke atas, dengan kecenderungan lebih tinggi pada anak yang lebih muda. Namun, jumlah kasus dalam setiap penelitian terbatas dan perbedaan risiko antarkelompok usia belum sepenuhnya dipahami.

Pencegahan dan perawatan sehari-hari

Saat memulai modulator CFTR (sediaan yang mengandung ivacaftor), pemeriksaan mata awal harus dilakukan sebelum pengobatan dimulai. Setelah itu, ikuti petunjuk dokter dan lanjutkan pemeriksaan mata secara berkala.

4. Diagnosis dan metode pemeriksaan

Vertex Pharmaceuticals merekomendasikan pemeriksaan mata berikut saat pasien CF memulai pengobatan dengan ivacaftor.

• Pemeriksaan awal: pemeriksaan mata yang dilakukan sebelum pemberian sediaan yang mengandung ivacaftor dimulai. Kondisi lensa dicatat.
• Pemeriksaan tindak lanjut: pemeriksaan mata secara berkala setelah pengobatan dimulai. Tujuannya adalah mendeteksi katarak sejak dini.

Pemeriksaan mata secara berkala direkomendasikan, terutama untuk anak berusia kurang dari 12 tahun[1,2]. Tinjauan terbaru menyatakan bahwa pada anak yang memulai modulator CFTR, evaluasi awal dengan pemeriksaan lampu celah sebelum pengobatan dimulai dan tindak lanjut oftalmologi selama tahun pertama pengobatan sebaiknya dilakukan[6].

Kekeruhan lensa dinilai dengan pemeriksaan lampu celah setelah pelebaran pupil. Kekeruhan nukleus dikonfirmasi dengan metode slit, sedangkan kekeruhan korteks dan kekeruhan subkapsular posterior juga dapat dikonfirmasi dengan metode transiluminasi.

Q Seberapa sering pemeriksaan mata harus dilakukan?

A

Meskipun interval pemeriksaan tertentu belum ditetapkan, pemeriksaan awal sebelum pengobatan dimulai dan tindak lanjut berkala setelahnya direkomendasikan. Pemantauan yang lebih cermat terutama dianjurkan pada anak berusia kurang dari 12 tahun.

5. Pengobatan standar

Saat ini belum ada pengobatan khusus yang telah ditetapkan untuk katarak terkait ivacaftor. Katarak yang dilaporkan dalam uji klinis tidak dianggap memengaruhi fungsi penglihatan, sehingga pengobatan berfokus pada hal-hal berikut.

• Skrining mata berkala: mendeteksi perkembangan katarak sejak dini.
• Observasi dan pemantauan: menilai perubahan kekeruhan lensa secara berkala.

Jika ditemukan katarak yang memengaruhi fungsi penglihatan, fakoemulsifikasi (PEA) dan implantasi lensa intraokular dapat dipertimbangkan, sama seperti pada bentuk katarak lainnya. Pada anak, kacamata atau lensa kontak dan terapi oklusi mungkin diperlukan setelah operasi untuk mencegah ambliopia. Hal ini tidak berarti bahwa kekeruhan ringan yang dilaporkan dalam uji klinis memerlukan operasi.

Hal-hal penting dalam pengobatan

Bahkan jika katarak terkait ivacaftor ditemukan, penghentian modulator CFTR harus didiskusikan secara menyeluruh dengan dokter spesialis paru. Modulator CFTR sangat memengaruhi fungsi pernapasan dan prognosis hidup pasien CF, sehingga penghentian obat tidak boleh diputuskan secara gegabah hanya berdasarkan temuan mata.

6. Patofisiologi dan mekanisme terjadinya secara rinci

Mekanisme molekuler CFTR dan ivacaftor

Protein CFTR adalah kanal klorida pada kelenjar eksokrin yang berperan penting dalam pembersihan mukosilier saluran napas dan sekresi enzim pankreas. Lebih dari 200 mutasi penyebab penyakit pada CFTR telah diketahui, mulai dari mutasi yang menyebabkan protein sama sekali tidak terbentuk hingga mutasi yang membentuk kanal tidak stabil[3]. CFTR diekspresikan sejak masa janin di berbagai jaringan, termasuk mata, dan dilaporkan berperan dalam transportasi cairan dan ion pada sel epitel lensa serta permukaan mata[6].

Ivacaftor meningkatkan transportasi klorida yang dimediasi CFTR dengan meningkatkan probabilitas pembukaan kanal CFTR (opening probability)[3]. Dalam penelitian in vitro menggunakan sel epitel bronkus pasien fibrosis kistik (FK), ivacaftor terbukti memperbaiki transportasi ion abnormal yang dimediasi CFTR dan menghasilkan efek berikut:

• Peningkatan volume cairan permukaan saluran napas
• Peningkatan frekuensi gerakan silia (ciliary beat frequency)

Mekanisme terjadinya katarak

Patofisiologi pasti katarak terkait ivacaftor masih belum diketahui[1,6]. Dalam penelitian praklinis dengan pemberian ivacaftor kepada tikus muda berusia 7 hingga 35 hari, katarak dilaporkan terjadi bahkan pada dosis rendah yang setara dengan 0,1 kali dosis maksimum yang direkomendasikan untuk manusia[2]. Namun, terdapat perbedaan yang telah diketahui dalam perkembangan mata antara tikus dan manusia, sehingga hasil percobaan pada hewan memiliki keterbatasan untuk langsung diterapkan pada manusia[5,6]. Kasus katarak kongenital juga telah dilaporkan pada bayi yang terpapar elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor selama kehamilan atau menyusui, sehingga dampak paparan di dalam rahim dan sekitar kelahiran terhadap lensa mendapat perhatian[5,6].

Mekanisme berikut telah diajukan sebagai hipotesis, tetapi belum ada yang terbukti.

• Perubahan transportasi ion: CFTR mungkin juga diekspresikan pada sel epitel lensa. Perubahan transportasi ion klorida mungkin memengaruhi lingkungan ion di dalam lensa.
• Interaksi dengan perkembangan mata: Waktu perkembangan mata berbeda antara tikus dan manusia. Perubahan fungsi CFTR selama tahap perkembangan mata yang belum matang mungkin memengaruhi pembentukan lensa.
• Efek langsung pada sel epitel lensa: Transportasi ion yang normal pada sel epitel sangat penting untuk mempertahankan kejernihan lensa, dan proses ini mungkin terganggu.

---

7. Penelitian terbaru dan prospek masa depan (laporan tahap penelitian)

Untuk pasien: harap dibaca

Informasi berikut masih berada pada tahap penelitian atau uji klinis dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Informasi ini ditujukan sebagai referensi bagi para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Penelitian tambahan saat ini sedang dilakukan untuk mengevaluasi risiko terbentuknya katarak pada pasien anak yang menggunakan ivacaftor[5,6].

Karena Trikafta mulai diresepkan secara luas kepada pasien dengan mutasi F508del (terdapat pada 90% pasien fibrosis kistik), jumlah pasien yang menggunakan sediaan yang mengandung ivacaftor diperkirakan akan meningkat secara signifikan[4]. Seiring dengan itu, pengumpulan data mengenai angka kejadian dan dampak jangka panjang katarak terkait ivacaftor menjadi tantangan penting, dan deteksi sinyal menggunakan data farmakovigilans dari praktik klinis nyata, seperti FAERS, terus dilakukan[7].

Rapamisin dan statin juga sedang diteliti karena kemungkinan efek pelengkapnya terhadap gejala terkait fibrosis kistik, tetapi dampaknya terhadap komplikasi oftalmologis belum diketahui.

---

8. Referensi

1. McColley SA. A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):709-715. doi:10.1517/14740338.2016.1165666. PMID: 26968005
2. Talamo Guevara M, McColley SA. The safety of lumacaftor and ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1305-1311. doi:10.1080/14740338.2017.1372419. PMID: 28846049
3. Kramer EL, Clancy JP. CFTR Modulator Therapies in Pediatric Cystic Fibrosis: Focus on Ivacaftor. Expert Opin Orphan Drugs. 2016;4(10):1033-1042. doi:10.1080/21678707.2016.1226800. PMID: 28042521; PMCID: PMC5193376
4. Ridley K, Condren M. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor: The First Triple-Combination Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulating Therapy. J Pediatr Pharmacol Ther. 2020;25(3):192-197. doi:10.5863/1551-6776-25.3.192. PMID: 32265602
5. Zhu Y, Li D, Reyes-Ortega F, Chinnery HR, Schneider-Futschik EK. Ocular development after highly effective modulator treatment early in life. Front Pharmacol. 2023;14:1265138. doi:10.3389/fphar.2023.1265138. PMID: 37795027; PMCID: PMC10547496
6. Schneider-Futschik EK, Zhu Y, Li D, et al. The role of CFTR in the eye, and the effect of early highly effective modulator treatment for cystic fibrosis on eye health. Prog Retin Eye Res. 2024;103:101299. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101299. PMID: 39245300
7. Ali A, Dockery PW, Downes DG, VanderVeen DK, Elhusseiny AM. Primary suspect drugs of cataracts in pediatric patients: FDA adverse events reporting database analysis. J Cataract Refract Surg. 2025;51(12):1044-1050. doi:10.1097/j.jcrs.0000000000001738. PMID: 40643173
8. Miller KM, Oetting TA, Tweeten JP, Carter K, Lee BS, Lin S, et al. Cataract in the Adult Eye Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2022;129(1):P1-P126. doi:10.1016/j.ophtha.2021.10.006. PMID:34780842.