آبمروارید ناشی از ایواکافتور (فیبروز کیستی)
نکات کلیدی در یک نگاه
Section titled “نکات کلیدی در یک نگاه”1. آبمروارید ناشی از ایواکافتور چیست؟
Section titled “1. آبمروارید ناشی از ایواکافتور چیست؟”فیبروز کیستیک (CF) یک بیماری اتوزومال مغلوب است که در اثر نقص در پروتئین تنظیمکننده هدایت غشایی فیبروز کیستیک (CFTR) ایجاد میشود. این بیماری با عفونتهای مکرر ریوی و نارسایی پانکراس مشخص میشود و بیش از ۲۰۰ جهش بیماریزا در پروتئین CFTR شناخته شده است.
ایواکافتور (ivacaftor) یکی از اولین داروهای تجاری است که مستقیماً عملکرد CFTR را هدف قرار میدهد. این دارو در ابتدا برای درمان فیبروز کیستیک ناشی از جهشهای گیتینگ (جهشهای مربوط به باز و بسته شدن کانال) مانند G551D ساخته شد [3]. پس از آن، تریکافتا (Trikafta: تزاکافتور/ایواکافتور/الکساکافتور) معرفی شد که نشان داده شده است عملکرد CFTR را در بیمارانی که حداقل یک جهش F508del دارند (که در ۹۰٪ بیماران CF دیده میشود) بازیابی میکند [4].
یکی از عوارض جانبی قابل توجه ایواکافتور، احتمال ایجاد آب مروارید غیرمادرزادی (noncongenital cataracts) در کودکان گزارش شده است [1,2]. با گسترش استفاده از تریکافتا، انتظار میرود تعداد بیماران CF که داروهای حاوی ایواکافتور مصرف میکنند به طور قابل توجهی افزایش یابد، بنابراین این بیماری باید توسط چشمپزشکان شناخته شود [6].
۲. علائم اصلی و یافتههای بالینی
Section titled “۲. علائم اصلی و یافتههای بالینی”علائم ذهنی
Section titled “علائم ذهنی”آبمروارید مرتبط با ایواکافتور در کارآزماییهای بالینی از نظر تأثیر بر عملکرد بینایی (از نظر بالینی قابل توجه) در نظر گرفته نشد. بنابراین، احتمال اینکه بیماران خود علائم ذهنی را گزارش کنند، کم است.
یافتههای بالینی
Section titled “یافتههای بالینی”انواع آب مروارید گزارششده به شرح زیر است:
- آب مروارید قشری (cortical cataracts): در بیماران ۲ تا ۶ ساله پس از درمان با ایواکافتور بهتنهایی گزارش شده است[1].
- آب مروارید زیرکپسولی (subcapsular cataracts): در بیماران ۱۲ ساله و بالاتر پس از درمان ترکیبی لوماکافتور و ایواکافتور گزارش شده است[2].
- آب مروارید طبقهبندینشده: در بیماران ۶ تا ۱۱ ساله، پس از مصرف همزمان لوماکافتور و ایواکافتور، آب مروارید مشاهده شد، اما نوع دقیق آن مشخص نشد[2].
آب مروارید مرتبط با ایواکافتور در مطالعات پیشبالینی روی موشها نیز گزارش شده است[1,5].
3. علل و عوامل خطر
Section titled “3. علل و عوامل خطر”آب مروارید مرتبط با ایواکافتور هم در درمان با ایواکافتور به تنهایی و هم در ترکیب با سایر تعدیلکنندههای CFTR مانند لوماکافتور گزارش شده است.
در زیر میزان بروز بر اساس سن در مطالعهای که توسط شرکت Vertex Pharmaceuticals انجام شده است، نشان داده شده است.
| گروه سنی | میزان بروز | مدت زمان از شروع درمان |
|---|---|---|
| ۲ تا ۶ سال | ۴.۱۷٪ (۱ از ۲۴ مورد) | ظرف ۸۴ هفته |
| ۶ تا ۱۱ سال | ۱.۷۲٪ (۱ از ۵۸ مورد) | ظرف ۲۴ هفته |
| ۱۲ سال و بالاتر | ۰.۵۷٪ (۱ از ۱۷۶ مورد) | ظرف ۹۶ هفته |
میزان بروز در کودکان کوچکتر بیشتر است [1,2]. با این حال، تفاوت سطح خطر بین بیماران جوان و مسن به طور کامل تعریف نشده است. نمی توان بیماریهای همراه اضافی و تأثیر آنها را بر بروز آب مروارید مرتبط با ایواکافتور کاملاً رد کرد. تجزیه و تحلیل فارماکوویژیلانس آب مروارید کودکان با استفاده از سیستم گزارشدهی رویدادهای نامطلوب FDA (FAERS) نیز سیگنالهای عدم تعادل بالایی را برای ایواکافتور (نسبت شانس گزارش: ۳۰.۷۵) و ترکیب الکساکافتور/تزاکافتور/ایواکافتور (ROR: ۱۵.۵۸) نشان داده است که هشدار کلی در مورد تعدیلکنندههای CFTR را تأیید میکند [7].
بروز گزارششده ۴.۱۷٪ در سنین ۲ تا ۶ سال، ۱.۷۲٪ در ۶ تا ۱۱ سال و ۰.۵۷٪ در ۱۲ سال به بالا بوده است که نشاندهنده شیوع بیشتر در کودکان کوچکتر است. با این حال، تعداد موارد در هر مطالعه محدود بوده و تفاوت خطر بر اساس گروه سنی به طور کامل مشخص نشده است.
4. روشهای تشخیص و آزمایش
Section titled “4. روشهای تشخیص و آزمایش”شرکت Vertex Pharmaceuticals توصیه میکند که بیماران CF قبل از شروع درمان با ایواکافتور، معاینات چشمی زیر را انجام دهند:
- معاینه پایه: معاینه چشمی که قبل از شروع درمان با داروهای حاوی ایواکافتور انجام میشود. وضعیت عدسی چشم ثبت میگردد.
- معاینه پیگیری: معاینات چشمی دورهای پس از شروع درمان. هدف تشخیص زودهنگام آب مروارید است.
بهویژه برای کودکان زیر ۱۲ سال، انجام غربالگری منظم چشمپزشکی توصیه میشود [1,2]. در مرورهای اخیر، برای کودکانی که درمان با تعدیلکننده CFTR را شروع میکنند، ارزیابی پایه با لامپ شکاف قبل از شروع درمان و پیگیری چشمپزشکی در سال اول درمان مطلوب است [6].
فاصله دقیق معاینات مشخص نشده است، اما انجام معاینه پایه قبل از شروع درمان و پیگیری منظم پس از آن توصیه میشود. بهویژه در کودکان زیر ۱۲ سال، پیگیری دقیقتر مطلوب است.
۵. روشهای درمانی استاندارد
Section titled “۵. روشهای درمانی استاندارد”در حال حاضر هیچ درمان اختصاصی اثباتشدهای برای آبمروارید مرتبط با ایواکافتور گزارش نشده است. آبمرواریدهای گزارششده در کارآزماییهای بالینی هیچکدام تأثیرگذار بر عملکرد بینایی تلقی نشدهاند و محور درمان به شرح زیر است.
- غربالگری منظم چشمپزشکی: تشخیص زودهنگام پیشرفت آبمروارید.
- پیگیری: ارزیابی منظم تغییرات کدورت عدسی.
۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری
Section titled “۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری”مکانیسم مولکولی CFTR و ایواکافتور
Section titled “مکانیسم مولکولی CFTR و ایواکافتور”پروتئین CFTR یک کانال کلرید در غدد برونریز است که نقش مهمی در پاکسازی موکوسیلیاری مجاری تنفسی و ترشح آنزیمهای پانکراس ایفا میکند. بیش از ۲۰۰ جهش بیماریزا در CFTR شناخته شده است که از فقدان کامل پروتئین تا تشکیل کانالهای ناپایدار متغیر است[3]. CFTR از دوران جنینی در چندین بافت از جمله چشم بیان میشود و گزارش شده است که در سلولهای اپیتلیال عدسی و سطح چشم در انتقال مایعات و یونها نقش دارد[6].
ایواکافتور با افزایش احتمال باز شدن کانال CFTR (opening probability)، انتقال کلرید از طریق CFTR را افزایش میدهد [3]. مطالعات آزمایشگاهی روی سلولهای اپیتلیال برونش بیماران CF نشان داده است که ایواکافتور انتقال یونی غیرطبیعی از طریق CFTR را بهبود میبخشد و اثرات زیر را ایجاد میکند:
- افزایش حجم مایع سطح راه هوایی
- افزایش فرکانس ضربان مژکها (ciliary beat frequency)
مکانیسم ایجاد آب مروارید
Section titled “مکانیسم ایجاد آب مروارید”پاتوفیزیولوژی دقیق آبمروارید مرتبط با ایواکافتور هنوز ناشناخته است [1,6]. در مطالعات پیشبالینی روی موشهای صحرایی نوزاد 7 تا 35 روزه که ایواکافتور دریافت کردند، حتی در دوزهای پایین معادل 0.1 برابر حداکثر دوز توصیهشده در انسان، بروز آبمروارید گزارش شده است [2]، اما تفاوتهای شناختهشدهای در رشد چشم بین موش و انسان وجود دارد و تعمیم مستقیم نتایج حیوانی به انسان محدودیت دارد [5,6]. مواردی از آبمروارید مادرزادی در نوزادانی که در دوران بارداری یا شیردهی در معرض الکساکافتور/تزاکافتور/ایواکافتور قرار گرفتهاند نیز گزارش شده است و تأثیر بر عدسی در مواجهه داخل رحمی و حول و حوش تولد مورد توجه است [5,6].
7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
Section titled “7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)”مطالعات اضافی برای ارزیابی خطر تشکیل آب مروارید در بیماران اطفال که ایواکافتور مصرف میکنند، در حال انجام است [5,6].
با تجویز گسترده تریکافتا برای بیماران دارای جهش F508del (که در 90% بیماران CF وجود دارد)، پیشبینی میشود تعداد بیماران مصرفکننده فرآوردههای حاوی ایواکافتور در آینده به طور قابل توجهی افزایش یابد [4]. همراه با این، انباشت دادهها در مورد بروز و اثرات طولانیمدت آب مروارید مرتبط با ایواکافتور به یک موضوع مهم تبدیل شده است و تشخیص سیگنال با استفاده از دادههای فارماکوویژیلانس بالینی مانند FAERS به طور مداوم انجام میشود [7].
8. منابع
Section titled “8. منابع”- McColley SA. A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):709-715. doi:10.1517/14740338.2016.1165666. PMID: 26968005
- Talamo Guevara M, McColley SA. The safety of lumacaftor and ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1305-1311. doi:10.1080/14740338.2017.1372419. PMID: 28846049
- Kramer EL, Clancy JP. CFTR Modulator Therapies in Pediatric Cystic Fibrosis: Focus on Ivacaftor. Expert Opin Orphan Drugs. 2016;4(10):1033-1042. doi:10.1080/21678707.2016.1226800. PMID: 28042521; PMCID: PMC5193376
- Ridley K, Condren M. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor: The First Triple-Combination Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulating Therapy. J Pediatr Pharmacol Ther. 2020;25(3):192-197. doi:10.5863/1551-6776-25.3.192. PMID: 32265602
- Zhu Y, Li D, Reyes-Ortega F, Chinnery HR, Schneider-Futschik EK. Ocular development after highly effective modulator treatment early in life. Front Pharmacol. 2023;14:1265138. doi:10.3389/fphar.2023.1265138. PMID: 37795027; PMCID: PMC10547496
- Schneider-Futschik EK, Zhu Y, Li D, et al. The role of CFTR in the eye, and the effect of early highly effective modulator treatment for cystic fibrosis on eye health. Prog Retin Eye Res. 2024;103:101299. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101299. PMID: 39245300
- Ali A, Dockery PW, Downes DG, VanderVeen DK, Elhusseiny AM. Primary suspect drugs of cataracts in pediatric patients: FDA adverse events reporting database analysis. J Cataract Refract Surg. 2025;51(12):1044-1050. doi:10.1097/j.jcrs.0000000000001738. PMID: 40643173