آب‌مروارید ناشی از ایواکافتور (فیبروز کیستیک)
۱. کاتاراکت ناشی از ایواکافتور چیست؟
Section titled “۱. کاتاراکت ناشی از ایواکافتور چیست؟”فیبروز کیستیک (cystic fibrosis: CF) یک بیماری ارثی اتوزومال مغلوب است که در اثر نقص پروتئین CFTR (تنظیم‌کننده هدایت غشایی فیبروز کیستیک) ایجاد می‌شود. این بیماری با عفونت‌های مکرر ریه و نارسایی پانکراس مشخص می‌شود. بیش از ۲۰۰ جهش بیماری‌زای شناخته‌شده در پروتئین CFTR وجود دارد.
ایواکافتور (ivacaftor) یکی از نخستین داروهای تجاری است که مستقیماً عملکرد CFTR را هدف قرار می‌دهد. این دارو ابتدا برای درمان CF ناشی از جهش‌های گیتینگ، مانند جهش G551D (جهش‌هایی که بر باز و بسته شدن کانال اثر می‌گذارند)، ساخته شد[3]. پس از آن، تریکافتا (Trikafta: تِزاکافتور/ایواکافتور/الکساکافتور) معرفی شد و نشان داده شده است که عملکرد CFTR را در بیمارانی که دست‌کم یک جهش F508del دارند، بازمی‌گرداند؛ این جهش در ۹۰٪ بیماران مبتلا به CF دیده می‌شود[4].
گزارش شده است که یکی از عوارض قابل‌توجه ایواکافتور می‌تواند ایجاد کاتاراکت غیرمادرزادی (noncongenital cataracts) در کودکان باشد[1,2]. با گسترش مصرف تریکافتا، انتظار می‌رود تعداد بیماران مبتلا به CF که داروهای حاوی ایواکافتور مصرف می‌کنند، به‌طور چشمگیری افزایش یابد؛ بنابراین چشم‌پزشکان باید با این بیماری آشنا باشند[6].
در بزرگسالان، خطر مشابهی به‌طور قطعی نشان داده نشده است.
خطر کاتاراکت در بیمارانی گزارش شده است که تعدیل‌کننده‌های CFTR، از جمله ایواکافتور، مصرف می‌کنند. در بیماران مبتلا به CF که تعدیل‌کننده‌های CFTR مصرف نمی‌کنند، خطر این کاتاراکت دارویی مطرح نیست.
۲. علائم اصلی و یافته‌های بالینی
Section titled “۲. علائم اصلی و یافته‌های بالینی”علائم ذهنی
Section titled “علائم ذهنی”کاتاراکت مرتبط با ایواکافتور در مطالعات بالینی، کاهنده عملکرد بینایی (visually significant) در نظر گرفته نشد. بنابراین، احتمال می‌رود بیماران به‌ندرت از علائم شکایت داشته باشند.
یافته‌های بالینی
Section titled “یافته‌های بالینی”انواع کاتاراکت گزارش‌شده عبارت‌اند از:
- کاتاراکت قشری (cortical cataracts): پس از تک‌درمانی با ایواکافتور در بیماران ۲ تا ۶ ساله گزارش شده است[1].
- کاتاراکت زیرکپسولی خلفی (posterior subcapsular cataracts): پس از درمان ترکیبی لوماکافتور و ایواکافتور در بیماران ۱۲ ساله و بالاتر گزارش شده است[2].
- کاتاراکت طبقه‌بندی‌نشده: در بیماران ۶ تا ۱۱ ساله پس از ترکیب لوماکافتور و ایواکافتور کاتاراکت مشاهده شد، اما نوع دقیق آن مشخص نشد[2].
کاتاراکت مرتبط با ایواکافتور در مطالعات پیش‌بالینی روی موش‌ها نیز گزارش شده است[1,5].
۳. علل و عوامل خطر
Section titled “۳. علل و عوامل خطر”کاتاراکت مرتبط با ایواکافتور هم در تک‌درمانی با ایواکافتور و هم در درمان ترکیبی با سایر تعدیل‌کننده‌های CFTR مانند لوماکافتور گزارش شده است.
میزان بروز بر اساس سن در مطالعه‌ای که توسط Vertex Pharmaceuticals انجام شده است، در ادامه آمده است.
| گروه سنی | میزان بروز | مدت زمان از شروع درمان |
|---|---|---|
| ۲ تا ۶ سال | ۴٫۱۷٪ (۱/۲۴ مورد) | طی ۸۴ هفته |
| ۶ تا ۱۱ سال | ۱٫۷۲٪ (۱/۵۸ مورد) | طی ۲۴ هفته |
| ۱۲ سال و بیشتر | ۰٫۵۷٪ (۱/۱۷۶ مورد) | ظرف ۹۶ هفته |
مشاهده شده است که میزان بروز در کودکان کم‌سن‌تر بیشتر است[1,2]. بااین‌حال، تفاوت سطح خطر بین بیماران کم‌سن‌تر و بزرگ‌تر هنوز به‌طور کامل مشخص نشده است. نمی‌توان نقش بیماری‌های همراه اضافی و تأثیر آنها بر ایجاد آب‌مروارید مرتبط با ایواکافتور را به‌طور کامل رد کرد. تحلیل فارماکوویژیلانس آب‌مروارید کودکان با استفاده از FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) نیز برای ایواکافتور (reporting odds ratio: 30.75) و ترکیب الکساکافتور/تزاکافتور/ایواکافتور (ROR: 15.58) سیگنال‌های نامتناسب بالایی نشان داد و در نتیجه، ضرورت توجه به تعدیل‌کننده‌های CFTR به‌طور کلی را تأیید کرد[7].
از عوامل خطر شناخته‌شده برای آب‌مروارید دارویی به‌طور کلی، مصرف طولانی‌مدت استروئیدهای استنشاقی یا خوراکی است8). باید اثر خود دارو را از تأثیر بیماری تحت درمان و بیماری‌های همراه جدا کرد.
تصور می‌شود مکانیسم آب‌مروارید ناشی از ایواکافتور با آب‌مروارید ناشی از استروئید متفاوت باشد، اما جزئیات آن هنوز مشخص نشده است.
میزان بروز گزارش‌شده در سنین ۲ تا ۶ سال ۴٫۱۷٪، در سنین ۶ تا ۱۱ سال ۱٫۷۲٪ و در سن ۱۲ سال و بیشتر ۰٫۵۷٪ بوده است؛ در کودکان کم‌سن‌تر روند بالاتری دیده می‌شود. بااین‌حال، تعداد موارد در هر مطالعه محدود بود و تفاوت خطر میان گروه‌های سنی هنوز به‌طور کامل روشن نشده است.
۴. تشخیص و روش‌های بررسی
Section titled “۴. تشخیص و روش‌های بررسی”شرکت Vertex Pharmaceuticals انجام بررسی‌های چشم‌پزشکی زیر را برای بیماران مبتلا به CF که درمان با ایواکافتور را آغاز می‌کنند، توصیه می‌کند.
- بررسی پایه: معاینه چشم‌پزشکی پیش از شروع مصرف داروی حاوی ایواکافتور. وضعیت عدسی ثبت می‌شود.
- بررسی پیگیری: معاینه منظم چشم‌پزشکی پس از شروع درمان. هدف آن تشخیص زودهنگام آب‌مروارید است.
به‌ویژه برای کودکان زیر ۱۲ سال، انجام غربالگری منظم چشم‌پزشکی توصیه می‌شود[1,2]. در یک مرور جدید، برای کودکانی که مصرف تعدیل‌کننده CFTR را آغاز می‌کنند، ارزیابی پایه با معاینه اسلیت‌لمپ پیش از شروع درمان و پیگیری چشم‌پزشکی در سال اول درمان مطلوب دانسته شده است[6].
کدورت عدسی با میکروسکوپ اسلیت‌لمپ پس از گشاد کردن مردمک ارزیابی می‌شود. کدورت هسته‌ای با روش اسلیت بررسی می‌شود و کدورت قشری و زیرکپسولی خلفی را می‌توان با روش ترانس‌ایلومینیشن نیز بررسی کرد.
فاصله زمانی مشخصی برای معاینه هنوز تعیین نشده است، اما انجام معاینه پایه پیش از شروع درمان و پیگیری‌های منظم پس از آن توصیه می‌شود. به‌ویژه در کودکان زیر ۱۲ سال، پایش دقیق‌تر روند بیماری مطلوب دانسته می‌شود.
۵. درمان استاندارد
Section titled “۵. درمان استاندارد”در حال حاضر، درمان اختصاصی تثبیت‌شده‌ای برای آب‌مروارید مرتبط با ایواکافتور گزارش نشده است. آب‌مرواریدهای گزارش‌شده در کارآزمایی‌های بالینی در هیچ موردی مؤثر بر عملکرد بینایی تلقی نشدند؛ بنابراین، محور درمان شامل موارد زیر است.
- غربالگری منظم چشم‌پزشکی: تشخیص زودهنگام پیشرفت آب‌مروارید.
- پیگیری روند بیماری: ارزیابی منظم تغییرات کدورت عدسی.
اگر آب‌مرواریدی مشاهده شود که بر عملکرد بینایی تأثیر می‌گذارد، مانند سایر انواع آب‌مروارید می‌توان فیکوامولسیفیکاسیون (PEA) و کاشت لنز داخل‌چشمی را در نظر گرفت. در کودکان، برای پیشگیری از تنبلی چشم، ممکن است پس از جراحی اصلاح با عینک یا لنز تماسی و تمرین انسداد لازم باشد. این بدان معنا نیست که کدورت‌های خفیف گزارش‌شده در مطالعات بالینی به جراحی نیاز داشته‌اند.
۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق ایجاد بیماری
Section titled “۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق ایجاد بیماری”مکانیسم مولکولی CFTR و ایواکافتور
Section titled “مکانیسم مولکولی CFTR و ایواکافتور”پروتئین CFTR یک کانال کلر در غدد برون‌ریز است که در پاک‌سازی مخاطی‌مژکی راه‌های هوایی و ترشح آنزیم‌های پانکراس نقش مهمی دارد. بیش از ۲۰۰ واریانت بیماری‌زای CFTR شناخته شده است؛ این واریانت‌ها از فقدان کامل پروتئین تا تشکیل کانال‌های ناپایدار را شامل می‌شوند[3]. CFTR از دوره جنینی در چندین بافت، از جمله چشم، بیان می‌شود و گزارش شده است که در انتقال مایع و یون‌ها در سلول‌های اپی‌تلیال عدسی و سطح چشم نیز نقش دارد[6].
ایواکافتور با افزایش احتمال باز شدن (opening probability) کانال CFTR، انتقال کلرِ وابسته به CFTR را افزایش می‌دهد[3]. در یک مطالعه in vitro با استفاده از سلول‌های اپی‌تلیال برونش بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک، نشان داده شد که ایواکافتور انتقال یونیِ وابسته به CFTR غیرطبیعی را بهبود می‌دهد و اثرات زیر را ایجاد می‌کند:
- افزایش حجم مایع سطح راه‌های هوایی
- افزایش فرکانس ضربان مژک‌ها (ciliary beat frequency)
مکانیسم ایجاد آب‌مروارید
Section titled “مکانیسم ایجاد آب‌مروارید”پاتوفیزیولوژی دقیق آب‌مروارید مرتبط با ایواکافتور همچنان ناشناخته است[1,6]. در مطالعات پیش‌بالینی که در آنها ایواکافتور به موش‌های جوان ۷ تا ۳۵ روزه داده شد، حتی با دوزهای پایین معادل ۰٫۱ برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان نیز بروز آب‌مروارید گزارش شد[2]. بااین‌حال، تفاوت‌های شناخته‌شده‌ای در تکامل چشم موش و انسان وجود دارد و امکان تعمیم مستقیم نتایج آزمایش‌های حیوانی به انسان محدود است[5,6]. همچنین مواردی از آب‌مروارید مادرزادی در نوزادانی که در دوران بارداری یا شیردهی در معرض الکساکافتور/تزاکافتور/ایواکافتور قرار گرفته بودند گزارش شده است؛ بنابراین تأثیر مواجهه داخل‌رحمی و پیرامون تولد بر عدسی مورد توجه قرار گرفته است[5,6].
مکانیسم‌های زیر به‌عنوان فرضیه مطرح شده‌اند، اما هیچ‌یک از آنها اثبات نشده است.
- تغییر در انتقال یون‌ها: ممکن است CFTR در سلول‌های اپی‌تلیال عدسی نیز بیان شود. تغییر در انتقال یون‌های کلر می‌تواند بر محیط یونی داخل عدسی اثر بگذارد.
- برهم‌کنش با تکامل چشم: زمان‌بندی تکامل چشم در موش و انسان متفاوت است. تغییر عملکرد CFTR در مرحله تکامل چشم نابالغ ممکن است بر تشکیل عدسی اثر بگذارد.
- اثر مستقیم بر سلول‌های اپی‌تلیال عدسی: انتقال طبیعی یون‌ها در سلول‌های اپی‌تلیال برای حفظ شفافیت عدسی ضروری است و ممکن است مختل شود.
۷. پژوهش‌های جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های در مرحله پژوهش)
Section titled “۷. پژوهش‌های جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های در مرحله پژوهش)”در حال حاضر پژوهش‌های بیشتری برای ارزیابی خطر تشکیل آب‌مروارید در کودکان مصرف‌کننده ایواکافتور در حال انجام است[5,6].
از آنجا که تریکافتا برای بیماران دارای جهش F508del (موجود در ۹۰٪ بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک) به‌طور گسترده تجویز شده است، انتظار می‌رود تعداد بیمارانی که در آینده داروهای حاوی ایواکافتور مصرف می‌کنند به‌طور قابل‌توجهی افزایش یابد[4]. در نتیجه، جمع‌آوری داده درباره میزان بروز و آثار بلندمدت آب‌مروارید مرتبط با ایواکافتور به موضوعی مهم تبدیل شده است و شناسایی سیگنال‌ها با استفاده از داده‌های فارماکوویژیلانس حاصل از طبابت واقعی، مانند FAERS، نیز به‌طور مداوم ادامه دارد[7].
راپامایسین و استاتین‌ها نیز از نظر اثرات مکمل احتمالی بر علائم مرتبط با فیبروز کیستیک در حال بررسی هستند، اما تأثیر آنها بر عوارض چشمی نامشخص است.
۸. منابع
Section titled “۸. منابع”- McColley SA. A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):709-715. doi:10.1517/14740338.2016.1165666. PMID: 26968005
- Talamo Guevara M, McColley SA. The safety of lumacaftor and ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1305-1311. doi:10.1080/14740338.2017.1372419. PMID: 28846049
- Kramer EL, Clancy JP. CFTR Modulator Therapies in Pediatric Cystic Fibrosis: Focus on Ivacaftor. Expert Opin Orphan Drugs. 2016;4(10):1033-1042. doi:10.1080/21678707.2016.1226800. PMID: 28042521; PMCID: PMC5193376
- Ridley K, Condren M. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor: The First Triple-Combination Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulating Therapy. J Pediatr Pharmacol Ther. 2020;25(3):192-197. doi:10.5863/1551-6776-25.3.192. PMID: 32265602
- Zhu Y, Li D, Reyes-Ortega F, Chinnery HR, Schneider-Futschik EK. Ocular development after highly effective modulator treatment early in life. Front Pharmacol. 2023;14:1265138. doi:10.3389/fphar.2023.1265138. PMID: 37795027; PMCID: PMC10547496
- Schneider-Futschik EK, Zhu Y, Li D, et al. The role of CFTR in the eye, and the effect of early highly effective modulator treatment for cystic fibrosis on eye health. Prog Retin Eye Res. 2024;103:101299. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101299. PMID: 39245300
- Ali A, Dockery PW, Downes DG, VanderVeen DK, Elhusseiny AM. Primary suspect drugs of cataracts in pediatric patients: FDA adverse events reporting database analysis. J Cataract Refract Surg. 2025;51(12):1044-1050. doi:10.1097/j.jcrs.0000000000001738. PMID: 40643173
- Miller KM, Oetting TA, Tweeten JP, Carter K, Lee BS, Lin S, et al. Cataract in the Adult Eye Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2022;129(1):P1-P126. doi:10.1016/j.ophtha.2021.10.006. PMID:34780842.