ต้อกระจกที่เกิดจากยา Ivacaftor (โรคซิสติกไฟโบรซิส)

ประเด็นสำคัญที่ควรทราบ

ประเด็นสำคัญที่เห็นได้ชัดเจน

• สารปรับเปลี่ยน CFTR ที่มี ivacaftor ซึ่งเป็นยารักษาโรคซิสติกไฟโบรซิส (CF) อาจทำให้เกิดต้อกระจกที่ไม่ใช่แต่กำเนิดในเด็ก
• มีรายงานต้อกระจกชนิดคอร์ติคอลและชนิดใต้แคปซูล แต่ไม่ถือว่าส่งผลต่อการมองเห็น
• อุบัติการณ์สูงในเด็กเล็ก: 4.17% ในเด็กอายุ 2-6 ปี, 1.72% ในเด็กอายุ 6-11 ปี, และ 0.57% ในเด็กอายุ 12 ปีขึ้นไป
• กลไกที่แน่ชัดของการเกิดต้อกระจกยังไม่เป็นที่ทราบในปัจจุบัน
• เมื่อเริ่มใช้ยา CFTR modulator ควรตรวจตาเป็นพื้นฐานและติดตามผลอย่างสม่ำเสมอ

1. ภาวะต้อกระจกที่เกิดจากยา Ivacaftor

โรคซิสติกไฟโบรซิส (Cystic Fibrosis: CF) เป็นโรคทางพันธุกรรมแบบถ่ายทอดลักษณะด้อยที่เกิดจากความบกพร่องของโปรตีน Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) มีลักษณะเด่นคือการติดเชื้อในปอดซ้ำๆ และตับอ่อนไม่ทำงาน โดยโปรตีน CFTR มีการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคมากกว่า 200 ชนิด

ไอแวคาฟเตอร์ (ivacaftor) เป็นหนึ่งในยารักษาชนิดแรกที่มุ่งเป้าไปที่การทำงานของ CFTR โดยตรง เดิมทีพัฒนาขึ้นเพื่อรักษาโรคซิสติกไฟโบรซิส (CF) ที่เกิดจากการกลายพันธุ์แบบเกตติง (การกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับการเปิด-ปิดช่องสัญญาณ) เช่น G551D [3] ต่อมาได้มีการนำไตรคาฟตา (Trikafta: เทซาคาฟเตอร์/ไอแวคาฟเตอร์/เอเล็กซาคาฟเตอร์) มาใช้ ซึ่งแสดงให้เห็นว่าสามารถฟื้นฟูการทำงานของ CFTR ในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ F508del อย่างน้อยหนึ่งอัลลีล ซึ่งพบในผู้ป่วย CF ถึง 90% [4]

ผลข้างเคียงที่สำคัญอย่างหนึ่งของไอแวคาฟเตอร์คือรายงานว่าอาจทำให้เกิดต้อกระจกที่ไม่ใช่แต่กำเนิด (noncongenital cataracts) ในเด็ก [1,2] เนื่องจากการใช้ไตรคาฟตาแพร่หลายมากขึ้น คาดว่าจำนวนผู้ป่วย CF ที่รับประทานยาที่มีส่วนผสมของไอแวคาฟเตอร์จะเพิ่มขึ้นอย่างมาก ดังนั้นจักษุแพทย์ควรตระหนักถึงโรคนี้ [6]

Q ผู้ป่วยโรคซิสติกไฟโบรซิสทุกคนมีความเสี่ยงต่อต้อกระจกหรือไม่?

A

ความเสี่ยงของต้อกระจกมีรายงานในผู้ป่วยที่รับประทาน CFTR modulator ซึ่งรวมถึง ivacaftor สำหรับผู้ป่วย CF ที่ไม่ได้รับ CFTR modulator ความเสี่ยงของต้อกระจกจากยานี้ไม่เกี่ยวข้อง

2. อาการหลักและผลการตรวจทางคลินิก

อาการที่ผู้ป่วยรู้สึกได้

ต้อกระจกที่เกี่ยวข้องกับ ivacaftor ในการทดลองทางคลินิกไม่ถือว่ามีผลต่อการมองเห็นอย่างมีนัยสำคัญ ดังนั้นจึงคิดว่าผู้ป่วยมักไม่ค่อยมีอาการที่รู้สึกได้

ผลการตรวจทางคลินิก

ชนิดของต้อกระจกที่รายงานมีดังนี้

• ต้อกระจกชนิดคอร์ติคัล (cortical cataracts): รายงานในผู้ป่วยอายุ 2-6 ปี หลังการรักษาด้วยยา ivacaftor เพียงอย่างเดียว [1]
• ต้อกระจกชนิดใต้แคปซูล (subcapsular cataracts): รายงานในผู้ป่วยอายุ 12 ปีขึ้นไป หลังการรักษาด้วยยา lumacaftor ร่วมกับ ivacaftor [2]
• ต้อกระจกที่ไม่จำแนกประเภท: ในผู้ป่วยอายุ 6-11 ปี พบต้อกระจกหลังการใช้ยาลูมาคาฟเตอร์และไอวาคาฟเตอร์ร่วมกัน แต่ไม่สามารถระบุชนิดที่แน่ชัดได้[2].

ต้อกระจกที่เกี่ยวข้องกับไอวาคาฟเตอร์ยังมีรายงานในการศึกษาก่อนทางคลินิกในหนูทดลอง[1,5].

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

ต้อกระจกที่เกี่ยวข้องกับไอวาคาฟเตอร์มีรายงานทั้งในการรักษาด้วยยาไอวาคาฟเตอร์เพียงอย่างเดียวและการใช้ร่วมกับยาปรับสภาพ CFTR อื่นๆ เช่น ลูมาคาฟเตอร์

อัตราการเกิดตามกลุ่มอายุจากการศึกษาที่ดำเนินการโดย Vertex Pharmaceuticals แสดงไว้ด้านล่าง

กลุ่มอายุ	อัตราการเกิด	ระยะเวลาตั้งแต่เริ่มการรักษา
2-6 ปี	4.17% (1/24 ราย)	ภายใน 84 สัปดาห์
6-11 ปี	1.72% (1/58 ราย)	ภายใน 24 สัปดาห์
อายุ 12 ปีขึ้นไป	0.57% (1/176 ราย)	ภายใน 96 สัปดาห์

มีแนวโน้มว่าอุบัติการณ์จะสูงขึ้นในเด็กที่อายุน้อยกว่า [1,2] อย่างไรก็ตาม ความแตกต่างของระดับความเสี่ยงระหว่างผู้ป่วยเด็กและผู้ป่วยสูงอายุยังไม่ได้รับการกำหนดอย่างสมบูรณ์ ไม่สามารถตัดอิทธิพลของโรคร่วมเพิ่มเติมหรือผลกระทบต่อการเกิดต้อกระจกที่เกี่ยวข้องกับยาไอวาคาฟทอร์ได้อย่างสมบูรณ์ การวิเคราะห์ทางเภสัชวิทยาของต้อกระจกในเด็กโดยใช้ระบบรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ของ FDA (FAERS) พบว่ายาไอวาคาฟทอร์ (reporting odds ratio: 30.75) และยาสูตรผสมเอเล็กซาคาฟทอร์/เทซาคาฟทอร์/ไอวาคาฟทอร์ (ROR: 15.58) แสดงสัญญาณความไม่สมดุลสูง ซึ่งสนับสนุนการเตือนสำหรับสารปรับเปลี่ยน CFTR โดยรวม [7]

Q ความเสี่ยงของต้อกระจกแตกต่างกันตามอายุหรือไม่?

A

อัตราการเกิดที่รายงานคือ 4.17% ในเด็กอายุ 2-6 ปี, 1.72% ในเด็กอายุ 6-11 ปี และ 0.57% ในเด็กอายุ 12 ปีขึ้นไป ซึ่งแสดงให้เห็นว่าเด็กเล็กมีความเสี่ยงสูงกว่า อย่างไรก็ตาม จำนวนผู้ป่วยในแต่ละการศึกษามีจำกัด และความแตกต่างของความเสี่ยงตามช่วงอายุยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์

การป้องกันและการดูแลประจำวัน

เมื่อเริ่มใช้ยา CFTR modulator (ยาที่มี ivacaftor เป็นส่วนประกอบ) ควรได้รับการตรวจตาเป็นพื้นฐานก่อนเริ่มการรักษาเสมอ หลังจากนั้นควรติดตามผลทางจักษุวิทยาอย่างสม่ำเสมอตามคำแนะนำของแพทย์ผู้รักษา

4. วิธีการวินิจฉัยและการตรวจ

บริษัท Vertex Pharmaceuticals แนะนำให้ผู้ป่วย CF ตรวจตาดังต่อไปนี้เมื่อเริ่มการรักษาด้วยยา ivacaftor:

• การตรวจพื้นฐาน: การตรวจตาที่ดำเนินการก่อนเริ่มการรักษาด้วยยาที่มีส่วนผสมของ ivacaftor เพื่อบันทึกสภาพของเลนส์ตา
• การตรวจติดตามผล: การตรวจตาเป็นระยะหลังจากเริ่มการรักษา เพื่อตรวจหาโรคต้อกระจกในระยะเริ่มต้น

โดยเฉพาะในเด็กอายุต่ำกว่า 12 ปี แนะนำให้ตรวจคัดกรองทางจักษุวิทยาเป็นประจำ[1,2] จากการทบทวนล่าสุด ในเด็กที่เริ่มใช้ CFTR modulator ควรมีการประเมินพื้นฐานด้วยกล้องส่องหลอดไฟ (slit lamp) ก่อนเริ่มการรักษา และติดตามทางจักษุวิทยาในปีแรกของการรักษา[6]

Q ควรตรวจตา (ophthalmology) บ่อยแค่ไหน?

A

ยังไม่มีการกำหนดช่วงเวลาการตรวจที่แน่นอน แต่แนะนำให้ตรวจพื้นฐานก่อนเริ่มการรักษา และติดตามผลเป็นระยะ โดยเฉพาะในเด็กอายุต่ำกว่า 12 ปี ควรมีการติดตามอย่างใกล้ชิดมากขึ้น

5. การรักษามาตรฐาน

ยังไม่มีรายงานการรักษาเฉพาะที่ได้รับการยอมรับสำหรับต้อกระจกที่เกี่ยวข้องกับอิวาคาฟเตอร์ ณ เวลานี้ ต้อกระจกที่รายงานในการทดลองทางคลินิกทั้งหมดไม่ถือว่าส่งผลต่อการมองเห็น และการรักษาหลักมีดังนี้

• การตรวจคัดกรองทางจักษุวิทยาเป็นประจำ: เพื่อตรวจหาความก้าวหน้าของต้อกระจกในระยะเริ่มต้น
• การติดตามผล: เพื่อประเมินการเปลี่ยนแปลงของความขุ่นของเลนส์ตาเป็นระยะ

ข้อควรระวังในการรักษา

หากพบต้อกระจกที่เกี่ยวข้องกับอิวาคาฟทอร์ จำเป็นต้องปรึกษาแพทย์ระบบทางเดินหายใจอย่างละเอียดเกี่ยวกับการหยุดยา CFTR modulator เนื่องจาก CFTR modulator มีความสำคัญอย่างมากต่อการทำงานของระบบทางเดินหายใจและการพยากรณ์โรคในผู้ป่วย CF จึงไม่ควรตัดสินใจหยุดยาโดยง่ายเพียงจากผลการตรวจทางจักษุวิทยา

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

CFTR และกลไกระดับโมเลกุลของอิวาคาฟทอร์

โปรตีน CFTR เป็นช่องคลอไรด์ของต่อมไร้ท่อที่มีบทบาทสำคัญในการกำจัดสิ่งคัดหลั่งของเยื่อเมือกในทางเดินหายใจและการหลั่งเอนไซม์ตับอ่อน การกลายพันธุ์ที่ก่อโรคของ CFTR มีมากกว่า 200 ชนิด ตั้งแต่การขาดโปรตีนโดยสมบูรณ์ไปจนถึงการสร้างช่องที่ไม่เสถียร[3] CFTR แสดงออกในเนื้อเยื่อหลายชนิดรวมถึงดวงตาตั้งแต่ระยะตัวอ่อน และมีรายงานว่าเกี่ยวข้องกับการขนส่งของเหลวและไอออนในเลนส์ตาและเซลล์เยื่อบุผิวของผิวตา[6]

Ivacaftor เพิ่มการขนส่งคลอไรด์ผ่าน CFTR โดยเพิ่มความน่าจะเป็นในการเปิด (opening probability) ของช่อง CFTR [3] การศึกษาในหลอดทดลองโดยใช้เซลล์เยื่อบุหลอดลมของผู้ป่วย CF แสดงให้เห็นว่า ivacaftor ปรับปรุงการขนส่งไอออนผ่าน CFTR ที่ผิดปกติ ส่งผลให้เกิดผลดังต่อไปนี้

• ปริมาณของเหลวบนผิวทางเดินหายใจเพิ่มขึ้น
• ความถี่การโบกพัดของซิเลีย (ciliary beat frequency) เพิ่มขึ้น

กลไกการเกิดต้อกระจก

พยาธิสรีรวิทยาที่แน่ชัดของต้อกระจกที่เกี่ยวข้องกับอิวาคาฟเตอร์ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด[1,6] ในการศึกษาก่อนทางคลินิกที่ให้อิวาคาฟเตอร์แก่หนูแรกเกิดอายุ 7-35 วัน มีรายงานการเกิดต้อกระจกแม้ในขนาดต่ำเท่ากับ 0.1 เท่าของขนาดสูงสุดที่แนะนำในมนุษย์[2] แต่มีความแตกต่างที่ทราบกันดีระหว่างพัฒนาการของตาในหนูและมนุษย์ ทำให้มีข้อจำกัดในการนำผลจากการทดลองในสัตว์มาใช้กับมนุษย์โดยตรง[5,6] นอกจากนี้ยังมีรายงานกรณีต้อกระจกแต่กำเนิดในทารกที่ได้รับสัมผัสอีเล็กซาคาฟเตอร์/เทซาคาฟเตอร์/อิวาคาฟเตอร์ระหว่างตั้งครรภ์และให้นมบุตร ซึ่งทำให้เกิดความสนใจต่อผลกระทบต่อเลนส์ตาเมื่อได้รับสัมผัสในครรภ์และช่วงปริกำเนิด[5,6]

---

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต (รายงานในระยะวิจัย)

สำหรับผู้ป่วย: กรุณาอ่านอย่างละเอียด

เนื้อหาต่อไปนี้อยู่ในขั้นตอนการวิจัยหรือการทดลองทางคลินิก และไม่ใช่การรักษามาตรฐานที่สามารถรับได้ในโรงพยาบาลทั่วไป เป็นข้อมูลอ้างอิงสำหรับผู้เชี่ยวชาญเกี่ยวกับการพัฒนาทางการแพทย์ในอนาคต

ขณะนี้มีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อประเมินความเสี่ยงของการเกิดต้อกระจกในผู้ป่วยเด็กที่รับประทานยา ivacaftor อยู่ระหว่างดำเนินการ[5,6]

เนื่องจากการใช้ยา trikafta อย่างแพร่หลายในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ F508del (ซึ่งพบในผู้ป่วย CF 90%) คาดว่าจำนวนผู้ป่วยที่รับประทานยาที่มีส่วนผสมของ ivacaftor จะเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในอนาคต[4] ด้วยเหตุนี้ การสะสมข้อมูลเกี่ยวกับอุบัติการณ์และผลกระทบระยะยาวของต้อกระจกที่เกี่ยวข้องกับ ivacaftor จึงกลายเป็นประเด็นสำคัญ และมีการตรวจจับสัญญาณอย่างต่อเนื่องโดยใช้ข้อมูลเภสัชวิทยาภาคปฏิบัติจริง เช่น FAERS[7]

---

8. เอกสารอ้างอิง

1. McColley SA. A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):709-715. doi:10.1517/14740338.2016.1165666. PMID: 26968005
2. Talamo Guevara M, McColley SA. The safety of lumacaftor and ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1305-1311. doi:10.1080/14740338.2017.1372419. PMID: 28846049
3. Kramer EL, Clancy JP. CFTR Modulator Therapies in Pediatric Cystic Fibrosis: Focus on Ivacaftor. Expert Opin Orphan Drugs. 2016;4(10):1033-1042. doi:10.1080/21678707.2016.1226800. PMID: 28042521; PMCID: PMC5193376
4. Ridley K, Condren M. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor: The First Triple-Combination Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulating Therapy. J Pediatr Pharmacol Ther. 2020;25(3):192-197. doi:10.5863/1551-6776-25.3.192. PMID: 32265602
5. Zhu Y, Li D, Reyes-Ortega F, Chinnery HR, Schneider-Futschik EK. Ocular development after highly effective modulator treatment early in life. Front Pharmacol. 2023;14:1265138. doi:10.3389/fphar.2023.1265138. PMID: 37795027; PMCID: PMC10547496
6. Schneider-Futschik EK, Zhu Y, Li D, et al. The role of CFTR in the eye, and the effect of early highly effective modulator treatment for cystic fibrosis on eye health. Prog Retin Eye Res. 2024;103:101299. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101299. PMID: 39245300
7. Ali A, Dockery PW, Downes DG, VanderVeen DK, Elhusseiny AM. Primary suspect drugs of cataracts in pediatric patients: FDA adverse events reporting database analysis. J Cataract Refract Surg. 2025;51(12):1044-1050. doi:10.1097/j.jcrs.0000000000001738. PMID: 40643173