ต้อกระจกที่เกิดจาก ivacaftor (โรคซิสติกไฟโบรซิส)

ประเด็นสำคัญของโรคนี้

• ยาปรับการทำงานของ CFTR รวมถึง ivacaftor ซึ่งเป็นยารักษาโรคซิสติกไฟโบรซิส (CF) อาจทำให้เกิดต้อกระจกที่ไม่ใช่ต้อกระจกแต่กำเนิดในเด็กได้
• มีรายงานต้อกระจกชนิดเปลือกเลนส์และต้อกระจกใต้ถุงหุ้มเลนส์ แต่ทั้งสองชนิดยังไม่ถือว่าส่งผลต่อการมองเห็น
• มีแนวโน้มพบอุบัติการณ์สูงกว่าในเด็กเล็ก โดยพบ 4.17% ในเด็กอายุ 2–6 ปี, 1.72% ในเด็กอายุ 6–11 ปี และ 0.57% ในผู้ที่มีอายุ 12 ปีขึ้นไป
• ปัจจุบันยังไม่ทราบกลไกการเกิดต้อกระจกที่แน่ชัด
• แนะนำให้ตรวจตาเป็นพื้นฐานเมื่อเริ่มใช้ยาปรับการทำงานของ CFTR และติดตามผลเป็นระยะหลังจากนั้น

1. ต้อกระจกที่เกิดจาก ivacaftor คืออะไร

โรคซิสติกไฟโบรซิส (cystic fibrosis: CF) เป็นโรคทางพันธุกรรมแบบยีนด้อยบนโครโมโซมร่างกายที่เกิดจากความผิดปกติของโปรตีน cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) โรคนี้มีลักษณะเด่นคือการติดเชื้อปอดซ้ำ ๆ และตับอ่อนทำงานบกพร่อง โดยพบการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคของโปรตีน CFTR แล้วมากกว่า 200 ชนิด

Ivacaftor เป็นหนึ่งในยาที่จำหน่ายเพื่อการรักษากลุ่มแรก ๆ ซึ่งออกฤทธิ์มุ่งเป้าโดยตรงต่อการทำงานของ CFTR เดิมยานี้ได้รับการพัฒนาเพื่อรักษา CF ที่เกิดจากการกลายพันธุ์แบบ gating (การกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับการเปิดปิดช่อง) เช่น การกลายพันธุ์ G551D[3] ต่อมามี Trikafta (tezacaftor/ivacaftor/elexacaftor) และพบว่าสามารถฟื้นฟูการทำงานของ CFTR ในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ F508del อย่างน้อยหนึ่งตำแหน่ง ซึ่งพบในผู้ป่วย CF 90%[4]

ผลข้างเคียงที่น่าสนใจอย่างหนึ่งของ ivacaftor คืออาจทำให้เกิดต้อกระจกที่ไม่ใช่แต่กำเนิด (noncongenital cataracts) ในเด็ก[1,2] เมื่อ Trikafta ถูกใช้แพร่หลายมากขึ้น คาดว่าจำนวนผู้ป่วย CF ที่ใช้ยาซึ่งมี ivacaftor เป็นส่วนประกอบจะเพิ่มขึ้นอย่างมากในอนาคต ดังนั้นจักษุแพทย์ควรตระหนักถึงภาวะนี้[6]

ในผู้ใหญ่ ยังไม่มีการแสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่ามีความเสี่ยงเช่นเดียวกัน

Q ผู้ป่วยโรคซิสติกไฟโบรซิสทุกคนมีความเสี่ยงต่อต้อกระจกหรือไม่?

A

มีรายงานความเสี่ยงต่อต้อกระจกในผู้ป่วยที่ใช้ยาปรับการทำงานของ CFTR ซึ่งมี ivacaftor เป็นส่วนประกอบ ผู้ป่วย CF ที่ไม่ได้ใช้ยาปรับการทำงานของ CFTR จะไม่เข้าข่ายความเสี่ยงต่อต้อกระจกจากยานี้

2. อาการสำคัญและลักษณะทางคลินิก

อาการที่ผู้ป่วยรู้สึก

ต้อกระจกที่เกี่ยวข้องกับ ivacaftor ไม่ถือว่าส่งผลต่อการมองเห็น (visually significant) ในการศึกษาทางคลินิก ดังนั้น ผู้ป่วยจึงอาจไม่ค่อยมีอาการที่สังเกตได้ด้วยตนเองหรือไม่ค่อยร้องเรียน

ลักษณะทางคลินิก

ต้อกระจกที่มีรายงานพบมีดังต่อไปนี้

• ต้อกระจกชนิดเปลือกเลนส์ (cortical cataracts): มีรายงานในผู้ป่วยอายุ 2–6 ปีหลังการรักษาด้วย ivacaftor เพียงชนิดเดียว[1]
• ต้อกระจกใต้ถุงหุ้มเลนส์ด้านหลัง (posterior subcapsular cataracts): มีรายงานในผู้ป่วยอายุ 12 ปีขึ้นไปหลังการรักษาร่วมกันด้วย lumacaftor และ ivacaftor[2]
• ต้อกระจกที่ยังไม่จัดประเภท: ตรวจพบต้อกระจกในผู้ป่วยอายุ 6–11 ปีหลังใช้ lumacaftor ร่วมกับ ivacaftor แต่ไม่สามารถระบุชนิดที่แน่ชัดได้[2]

มีรายงานต้อกระจกที่เกี่ยวข้องกับ ivacaftor เช่นกันในการศึกษาระยะก่อนคลินิกโดยใช้หนู[1,5]

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

มีรายงานต้อกระจกที่เกี่ยวข้องกับ ivacaftor ทั้งจากการรักษาด้วย ivacaftor เพียงชนิดเดียวและจากการรักษาร่วมกับยาปรับการทำงานของ CFTR ชนิดอื่น เช่น lumacaftor

ด้านล่างนี้แสดงอุบัติการณ์จำแนกตามอายุในการศึกษาที่ดำเนินการโดย Vertex Pharmaceuticals

กลุ่มอายุ	อุบัติการณ์	ระยะเวลานับจากเริ่มการรักษา
2–6 ปี	4.17% (1/24 ราย)	ภายใน 84 สัปดาห์
6–11 ปี	1.72% (1/58 ราย)	ภายใน 24 สัปดาห์
อายุ 12 ปีขึ้นไป	0.57% (1/176 ราย)	ภายใน 96 สัปดาห์

พบแนวโน้มว่าอุบัติการณ์สูงขึ้นในเด็กที่อายุน้อยกว่า[1,2] อย่างไรก็ตาม ความแตกต่างของระดับความเสี่ยงระหว่างผู้ป่วยอายุน้อยและผู้ป่วยอายุมากยังไม่ได้รับการกำหนดไว้อย่างสมบูรณ์ ไม่สามารถตัดความเป็นไปได้ของโรคร่วมเพิ่มเติมหรือผลกระทบของโรคร่วมเหล่านั้นต่อการเกิดต้อกระจกที่เกี่ยวข้องกับ ivacaftor ได้ทั้งหมด การวิเคราะห์เฝ้าระวังความปลอดภัยของต้อกระจกในเด็กโดยใช้ระบบรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ของ FDA (FAERS) ยังพบสัญญาณความไม่สมดุลสูงสำหรับ ivacaftor (reporting odds ratio: 30.75) และการใช้ elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor ร่วมกัน (ROR: 15.58) ซึ่งสนับสนุนการแจ้งเตือนให้ระมัดระวังต่อยากลุ่มปรับการทำงานของ CFTR โดยรวม[7]

การใช้สเตียรอยด์ชนิดสูดพ่นหรือรับประทานเป็นเวลานานเป็นปัจจัยเสี่ยงที่ทราบกันดีของต้อกระจกจากยาโดยทั่วไป⁸⁾ จำเป็นต้องแยกผลของตัวยาเองออกจากผลของโรคที่กำลังรักษาและโรคร่วม

เชื่อว่ากลไกการเกิดต้อกระจกจาก ivacaftor แตกต่างจากต้อกระจกที่เกิดจากสเตียรอยด์ แต่ยังไม่มีการอธิบายรายละเอียดไว้อย่างชัดเจน

Q ความเสี่ยงต่อต้อกระจกแตกต่างกันตามอายุหรือไม่?

A

มีรายงานอุบัติการณ์ 4.17% ในเด็กอายุ 2–6 ปี, 1.72% ในเด็กอายุ 6–11 ปี และ 0.57% ในผู้ที่มีอายุ 12 ปีขึ้นไป โดยมีแนวโน้มสูงกว่าในเด็กที่อายุน้อยกว่า อย่างไรก็ตาม จำนวนผู้ป่วยในแต่ละการศึกษามีจำกัด และความแตกต่างของความเสี่ยงระหว่างกลุ่มอายุยังไม่ได้รับการอธิบายอย่างสมบูรณ์

การป้องกันและการดูแลในชีวิตประจำวัน

เมื่อเริ่มใช้ยาปรับการทำงานของ CFTR (ยาที่มี ivacaftor เป็นส่วนประกอบ) ควรตรวจตาเพื่อประเมินค่าเริ่มต้นก่อนเริ่มการรักษาเสมอ หลังจากนั้นควรติดตามตรวจตาเป็นระยะตามคำแนะนำของแพทย์ผู้รักษา

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

Vertex Pharmaceuticals แนะนำให้ผู้ป่วย CF เข้ารับการตรวจตาต่อไปนี้เมื่อเริ่มการรักษาด้วย ivacaftor

• การตรวจค่าเริ่มต้น: การตรวจตาที่ทำก่อนเริ่มใช้ยาที่มี ivacaftor เป็นส่วนประกอบ โดยบันทึกสภาพของเลนส์ตา
• การตรวจติดตาม: การตรวจตาเป็นระยะหลังเริ่มการรักษา เพื่อมุ่งตรวจหาต้อกระจกตั้งแต่ระยะแรก

แนะนำให้เด็กอายุต่ำกว่า 12 ปีเข้ารับการคัดกรองโรคตาเป็นระยะโดยเฉพาะ[1,2] บททบทวนล่าสุดระบุว่า เด็กที่เริ่มใช้ยาปรับการทำงานของ CFTR ควรได้รับการประเมินค่าเริ่มต้นด้วยการตรวจด้วย slit lamp ก่อนเริ่มการรักษา และควรติดตามตรวจตาในปีแรกของการรักษา[6]

ประเมินความขุ่นของเลนส์ตาด้วยการตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ slit lamp หลังขยายม่านตา ความขุ่นของนิวเคลียสตรวจด้วยวิธี slit และความขุ่นของคอร์เทกซ์กับความขุ่นใต้แคปซูลด้านหลังตรวจยืนยันได้ด้วยวิธีส่องผ่านด้วย

Q ควรตรวจตาบ่อยเพียงใด?

A

แม้ยังไม่ได้กำหนดช่วงเวลาที่แน่นอนระหว่างการตรวจ แต่แนะนำให้ตรวจค่าเริ่มต้นก่อนเริ่มการรักษาและติดตามตรวจเป็นระยะหลังจากนั้น โดยเฉพาะในเด็กอายุต่ำกว่า 12 ปี ควรติดตามอาการอย่างใกล้ชิดมากขึ้น

5. วิธีการรักษามาตรฐาน

ปัจจุบันยังไม่มีรายงานวิธีการรักษาเฉพาะที่ได้รับการยอมรับสำหรับต้อกระจกที่เกี่ยวข้องกับ ivacaftor ต้อกระจกทั้งหมดที่มีรายงานในการทดลองทางคลินิกไม่ได้ถูกมองว่าส่งผลต่อการทำงานของการมองเห็น ดังนั้นแนวทางหลักของการรักษาจึงประกอบด้วย

• การคัดกรองโรคตาเป็นระยะ: ตรวจพบการดำเนินของต้อกระจกตั้งแต่ระยะแรก
• การติดตามอาการ: ประเมินการเปลี่ยนแปลงของความขุ่นของเลนส์ตาเป็นระยะ

หากพบต้อกระจกที่ส่งผลต่อการมองเห็น ให้พิจารณาการผ่าตัดสลายต้อกระจกด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง (PEA) และใส่เลนส์แก้วตาเทียมเช่นเดียวกับต้อกระจกรูปแบบอื่น ในเด็ก อาจจำเป็นต้องแก้ไขสายตาด้วยแว่นตาหรือคอนแทคเลนส์หลังผ่าตัด รวมถึงการฝึกปิดตาเพื่อป้องกันภาวะตาขี้เกียจ ข้อนี้ไม่ได้หมายความว่าความขุ่นเล็กน้อยที่รายงานในการทดลองทางคลินิกจำเป็นต้องได้รับการผ่าตัด

ข้อควรระวังในการรักษา

แม้ตรวจพบต้อกระจกที่เกี่ยวข้องกับ ivacaftor ก็ควรปรึกษาแพทย์ระบบทางเดินหายใจอย่างรอบคอบเกี่ยวกับการหยุดยาปรับการทำงานของ CFTR เนื่องจากยาปรับการทำงานของ CFTR มีความสำคัญอย่างมากต่อการทำงานของระบบหายใจและการพยากรณ์โรคของผู้ป่วย CF จึงไม่ควรตัดสินใจหยุดยาโดยง่ายจากผลการตรวจตาเพียงอย่างเดียว

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

กลไกระดับโมเลกุลของ CFTR และ ivacaftor

โปรตีน CFTR เป็นช่องคลอไรด์ของต่อมมีท่อ ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการกำจัดเมือกและการทำงานของขนกวัดในเยื่อบุทางเดินหายใจ รวมถึงการหลั่งเอนไซม์ตับอ่อน มีการทราบการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคของ CFTR มากกว่า 200 ชนิด ตั้งแต่ชนิดที่ทำให้โปรตีนขาดหายไปโดยสมบูรณ์จนถึงชนิดที่ทำให้เกิดช่องที่ไม่เสถียร[3] มีการแสดงออกของ CFTR ในเนื้อเยื่อหลายชนิดตั้งแต่ระยะตัวอ่อน รวมถึงดวงตา และมีรายงานว่า CFTR มีส่วนเกี่ยวข้องกับการขนส่งของเหลวและไอออนในเซลล์เยื่อบุของเลนส์ตาและผิวตาด้วย[6]

Ivacaftor เพิ่มความน่าจะเป็นในการเปิดช่อง CFTR (opening probability) จึงเพิ่มการลำเลียงคลอไรด์ผ่าน CFTR[3] การศึกษา in vitro โดยใช้เซลล์เยื่อบุหลอดลมจากผู้ป่วย CF แสดงให้เห็นว่า ivacaftor ช่วยปรับปรุงการลำเลียงไอออนผ่าน CFTR ที่ผิดปกติ และก่อให้เกิดผลดังต่อไปนี้:

• ปริมาตรของของเหลวบนผิวทางเดินหายใจเพิ่มขึ้น
• ความถี่การโบกของขนกวัดเพิ่มขึ้น (ciliary beat frequency)

กลไกการเกิดต้อกระจก

พยาธิสรีรวิทยาที่แน่ชัดของต้อกระจกที่เกี่ยวข้องกับ ivacaftor ยังไม่ทราบแน่ชัด[1,6] ในการศึกษาก่อนการทดลองทางคลินิก หนูอายุน้อย 7-35 วันที่ได้รับ ivacaftor มีรายงานการเกิดต้อกระจก แม้ได้รับขนาดยาต่ำเพียง 0.1 เท่าของขนาดยาสูงสุดที่แนะนำสำหรับมนุษย์[2] อย่างไรก็ตาม เป็นที่ทราบกันว่าการพัฒนาของดวงตาในหนูและมนุษย์มีความแตกต่างกัน จึงมีข้อจำกัดในการนำผลการทดลองในสัตว์มาอนุมานใช้กับมนุษย์โดยตรง[5,6] นอกจากนี้ยังมีรายงานผู้ป่วยทารกที่เกิดต้อกระจกแต่กำเนิดหลังได้รับ elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor ระหว่างตั้งครรภ์หรือให้นมบุตร จึงมีความสนใจต่อผลกระทบต่อเลนส์ตาเมื่อได้รับยาภายในมดลูกและในช่วงปริกำเนิด[5,6]

มีการเสนอสมมติฐานเกี่ยวกับกลไกดังต่อไปนี้ แต่ยังไม่มีข้อใดได้รับการพิสูจน์

• การเปลี่ยนแปลงของการลำเลียงไอออน: อาจมีการแสดงออกของ CFTR ในเซลล์เยื่อบุเลนส์ตาด้วย การเปลี่ยนแปลงของการลำเลียงคลอไรด์ไอออนอาจส่งผลต่อสภาพแวดล้อมของไอออนภายในเลนส์ตา
• ปฏิสัมพันธ์กับการพัฒนาของดวงตา: หนูและมนุษย์มีช่วงเวลาการพัฒนาของดวงตาที่แตกต่างกัน การเปลี่ยนแปลงการทำงานของ CFTR ในช่วงการพัฒนาของดวงตาที่ยังอ่อนวัยอาจส่งผลต่อการก่อตัวของเลนส์ตา
• ผลโดยตรงต่อเซลล์เยื่อบุเลนส์ตา: การลำเลียงไอออนตามปกติของเซลล์เยื่อบุมีความจำเป็นต่อการคงความใสของเลนส์ตา และกระบวนการนี้อาจถูกรบกวน

---

7. การวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต (รายงานที่ยังอยู่ในขั้นการวิจัย)

สำหรับผู้ป่วย: โปรดอ่านให้ครบถ้วน

เนื้อหาต่อไปนี้ยังอยู่ในขั้นการวิจัยหรือการทดลองทางคลินิก และไม่ใช่การรักษามาตรฐานที่สามารถรับได้ในโรงพยาบาลทั่วไป ข้อมูลนี้เป็นข้อมูลอ้างอิงสำหรับผู้เชี่ยวชาญเกี่ยวกับความก้าวหน้าทางการแพทย์ในอนาคต

ขณะนี้กำลังมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อประเมินความเสี่ยงของการเกิดต้อกระจกในผู้ป่วยเด็กที่รับประทาน ivacaftor[5,6]

เนื่องจาก Trikafta ได้รับการสั่งจ่ายอย่างแพร่หลายแก่ผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ F508del (พบในผู้ป่วย CF 90%) คาดว่าในอนาคตจำนวนผู้ป่วยที่ใช้ผลิตภัณฑ์ที่มี ivacaftor จะเพิ่มขึ้นอย่างมาก[4] ด้วยเหตุนี้ การสะสมข้อมูลเกี่ยวกับอุบัติการณ์และผลกระทบระยะยาวของต้อกระจกที่เกี่ยวข้องกับ ivacaftor จึงเป็นประเด็นสำคัญ และยังคงมีการตรวจหาสัญญาณโดยใช้ข้อมูลเฝ้าระวังความปลอดภัยด้านยาในเวชปฏิบัติจริง เช่น FAERS อย่างต่อเนื่อง[7]

นอกจากนี้ยังมีการศึกษาผลเสริมของ rapamycin และ statin ต่ออาการที่เกี่ยวข้องกับโรคซิสติกไฟโบรซิส แต่ยังไม่ทราบผลกระทบต่อภาวะแทรกซ้อนทางตา

---

8. เอกสารอ้างอิง

1. McColley SA. A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):709-715. doi:10.1517/14740338.2016.1165666. PMID: 26968005
2. Talamo Guevara M, McColley SA. The safety of lumacaftor and ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1305-1311. doi:10.1080/14740338.2017.1372419. PMID: 28846049
3. Kramer EL, Clancy JP. CFTR Modulator Therapies in Pediatric Cystic Fibrosis: Focus on Ivacaftor. Expert Opin Orphan Drugs. 2016;4(10):1033-1042. doi:10.1080/21678707.2016.1226800. PMID: 28042521; PMCID: PMC5193376
4. Ridley K, Condren M. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor: The First Triple-Combination Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulating Therapy. J Pediatr Pharmacol Ther. 2020;25(3):192-197. doi:10.5863/1551-6776-25.3.192. PMID: 32265602
5. Zhu Y, Li D, Reyes-Ortega F, Chinnery HR, Schneider-Futschik EK. Ocular development after highly effective modulator treatment early in life. Front Pharmacol. 2023;14:1265138. doi:10.3389/fphar.2023.1265138. PMID: 37795027; PMCID: PMC10547496
6. Schneider-Futschik EK, Zhu Y, Li D, et al. The role of CFTR in the eye, and the effect of early highly effective modulator treatment for cystic fibrosis on eye health. Prog Retin Eye Res. 2024;103:101299. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101299. PMID: 39245300
7. Ali A, Dockery PW, Downes DG, VanderVeen DK, Elhusseiny AM. Primary suspect drugs of cataracts in pediatric patients: FDA adverse events reporting database analysis. J Cataract Refract Surg. 2025;51(12):1044-1050. doi:10.1097/j.jcrs.0000000000001738. PMID: 40643173
8. Miller KM, Oetting TA, Tweeten JP, Carter K, Lee BS, Lin S, et al. Cataract in the Adult Eye Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2022;129(1):P1-P126. doi:10.1016/j.ophtha.2021.10.006. PMID:34780842.