İvakaftor Kaynaklı Katarakt (Kistik Fibrozis)
Bir Bakışta Önemli Noktalar
Section titled “Bir Bakışta Önemli Noktalar”1. İvakaftor ile İlişkili Katarakt Nedir?
Section titled “1. İvakaftor ile İlişkili Katarakt Nedir?”Kistik fibrozis (KF), kistik fibrozis transmembran iletim düzenleyici (CFTR) proteinindeki bir kusurun neden olduğu otozomal resesif kalıtsal bir hastalıktır. Tekrarlayan akciğer enfeksiyonları ve pankreas yetmezliği ile karakterizedir ve CFTR proteininde 200’den fazla bilinen patojenik mutasyon bulunmaktadır.
İvakaftor, CFTR fonksiyonunu doğrudan hedef alan ilk ticari tedavilerden biridir. Başlangıçta G551D mutasyonu gibi geçitleme mutasyonlarına (kanalın açılıp kapanmasını etkileyen mutasyonlar) bağlı kistik fibrozis (KF) tedavisi için geliştirilmiştir [3]. Daha sonra, Trikafta (tezakaftor/ivakaftor/eleksakaftor) ortaya çıkmış ve KF hastalarının %90’ında görülen en az bir F508del mutasyonuna sahip hastalarda CFTR fonksiyonunu geri kazandırdığı gösterilmiştir [4].
İvakaftorun dikkate değer yan etkilerinden biri, çocuklarda doğuştan olmayan kataraktlara (nonkonjenital katarakt) neden olma potansiyelidir [1,2]. Trikafta’nın yaygınlaşmasıyla birlikte, ivakaftor içeren ilaçları kullanan KF hastalarının sayısının önemli ölçüde artması beklendiğinden, göz doktorlarının bu durumu bilmesi gerekmektedir [6].
Katarakt riski, ivakaftor içeren CFTR modülatörlerini kullanan hastalarda bildirilmiştir. CFTR modülatörü kullanmayan kistik fibrozis hastalarında bu ilaca bağlı katarakt riski geçerli değildir.
2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular
Section titled “2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular”Hastanın hissettiği belirtiler
Section titled “Hastanın hissettiği belirtiler”İvakaftor ile ilişkili katarakt, klinik çalışmalarda görme işlevini etkileyen (görsel olarak anlamlı) olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle hastaların kendilerinin belirti bildirmesi nadirdir.
Klinik Bulgular
Section titled “Klinik Bulgular”Bildirilen katarakt türleri şunlardır:
- Kortikal kataraktlar: 2-6 yaş arası hastalarda, ivakaftor monoterapisi sonrasında bildirilmiştir [1].
- Subkapsüler kataraktlar: 12 yaş ve üzeri hastalarda, lumakaftor ve ivakaftor kombinasyon tedavisi sonrasında bildirilmiştir [2].
- Sınıflandırılmamış katarakt: 6-11 yaş arası hastalarda lumakaftor ve ivakaftor kombinasyonundan sonra katarakt tespit edildi, ancak kesin tip belirlenemedi [2].
İvakaftor ile ilişkili katarakt, klinik öncesi aşamadaki sıçanlarla yapılan çalışmalarda da bildirilmiştir [1,5].
3. Nedenler ve Risk Faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri”İvakaftor ile ilişkili katarakt, hem ivakaftor monoterapisi hem de lumakaftor gibi diğer KFTR modülatörleriyle kombinasyon tedavisinde bildirilmiştir.
Vertex Pharmaceuticals şirketi tarafından yürütülen bir çalışmada yaşa göre görülme sıklığı aşağıda gösterilmiştir.
| Yaş grubu | Görülme sıklığı | Tedavi başlangıcından itibaren geçen süre |
|---|---|---|
| 2-6 yaş | %4.17 (1/24 vaka) | 84 hafta içinde |
| 6-11 yaş | %1.72 (1/58 vaka) | 24 hafta içinde |
| 12 yaş ve üzeri | %0.57 (1/176 vaka) | 96 hafta içinde |
Daha küçük çocuklarda insidansın daha yüksek olma eğilimi gözlenmektedir [1,2]. Bununla birlikte, küçük ve büyük hastalar arasındaki risk düzeyi farkı tam olarak tanımlanmamıştır. Ek komorbiditelerin ve bunların ivakaftorla ilişkili katarakt gelişimi üzerindeki etkisinin tamamen dışlanması mümkün değildir. FDA Advers Olay Bildirim Sistemi (FAERS) kullanılarak yapılan pediatrik katarakt farmakovijilans analizinde, ivakaftor (bildirim olasılık oranı: 30,75) ve eleksakaftor/tezakaftor/ivakaftor kombinasyonu (ROR: 15,58) yüksek dengesizlik sinyalleri göstermiş olup, bu durum KFTR modülatörlerinin tümü için uyarıyı desteklemektedir [7].
Bildirilen insidans oranları 2-6 yaşta %4,17, 6-11 yaşta %1,72 ve 12 yaş üzerinde %0,57 olup, daha küçük çocuklarda daha yüksek olma eğilimindedir. Ancak her çalışmadaki vaka sayıları sınırlıdır ve yaş grupları arasındaki risk farkı tam olarak aydınlatılamamıştır.
4. Tanı ve Test Yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve Test Yöntemleri”Vertex Pharmaceuticals, CF hastalarının ivakaftor tedavisine başlarken aşağıdaki göz muayenelerini önermektedir:
- Temel muayene: İvakaftor içeren ilaçlara başlamadan önce yapılan göz muayenesi. Lens durumu kaydedilir.
- Takip muayenesi: Tedavi başladıktan sonra düzenli göz muayeneleri. Kataraktın erken tespiti amaçlanır.
Özellikle 12 yaş altı çocuklarda düzenli göz taraması yapılması önerilmektedir [1,2]. Güncel bir derlemede, CFTR modülatörü başlanan çocuklarda tedavi öncesi yarık lamba muayenesi ile temel değerlendirme ve tedavinin ilk yılında göz takibi yapılması gerektiği belirtilmiştir [6].
Spesifik muayene aralıkları belirlenmemiş olmakla birlikte, tedavi öncesi temel muayene ve sonrasında düzenli takip önerilmektedir. Özellikle 12 yaş altı çocuklarda daha dikkatli izlem yapılması uygun görülmektedir.
5. Standart Tedavi Yöntemleri
Section titled “5. Standart Tedavi Yöntemleri”İvakaftor ile ilişkili katarakt için şu anda kanıtlanmış spesifik bir tedavi bildirilmemiştir. Klinik çalışmalarda bildirilen kataraktların hiçbiri görme fonksiyonunu etkileyen olarak değerlendirilmemiştir ve tedavinin odağı aşağıdaki gibidir.
- Düzenli oftalmolojik tarama: Katarakt ilerlemesini erken tespit etmek.
- Takip: Lens opasitelerindeki değişiklikleri düzenli olarak değerlendirmek.
6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması”CFTR ve İvakaftorun Moleküler Mekanizması
Section titled “CFTR ve İvakaftorun Moleküler Mekanizması”CFTR proteini, hava yolu mukosiliyer klirensi ve pankreas enzim sekresyonunda önemli rol oynayan ekzokrin bezlerdeki bir klorür kanalıdır. CFTR’de, proteini tamamen kaybettirenlerden kararsız kanallar oluşturanlara kadar 200’den fazla patojenik mutasyon bilinmektedir [3]. CFTR, embriyonik dönemden itibaren göz dahil birçok dokuda eksprese edilir ve lens ile oküler yüzey epitel hücrelerinde sıvı ve iyon taşınmasında rol oynadığı bildirilmiştir [6].
İvakaftor, CFTR kanalının açılma olasılığını (opening probability) artırarak CFTR aracılı klorür taşınmasını artırır [3]. KF hastalarının bronşiyal epitel hücreleriyle yapılan in vitro çalışmalar, ivakaftorun anormal CFTR aracılı iyon taşınmasını iyileştirdiğini ve aşağıdaki etkilere yol açtığını göstermiştir.
- Hava yolu yüzey sıvı hacminin artması
- Silyer atım frekansının (ciliary beat frequency) artması
Katarakt gelişim mekanizması
Section titled “Katarakt gelişim mekanizması”İvakaftor ile ilişkili kataraktın kesin patofizyolojisi hala bilinmemektedir [1,6]. Doğum sonrası 7-35 günlük genç sıçanlara ivakaftor uygulanan klinik öncesi çalışmalarda, insanlarda önerilen maksimum dozun 0,1 katına eşdeğer düşük dozlarda bile katarakt oluşumu bildirilmiştir [2]; ancak sıçan ve insan göz gelişimi arasında bilinen farklılıklar vardır ve hayvan deneylerinin sonuçlarının doğrudan insanlara uyarlanmasında sınırlamalar bulunmaktadır [5,6]. Gebelik ve emzirme döneminde eleksakaftor/tezakaftor/ivakaftora maruz kalan bebeklerde konjenital katarakt bildirilen vakalar da olmuştur ve intrauterin veya perinatal maruziyet sırasında lens üzerindeki etkiler dikkat çekmektedir [5,6].
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)
Section titled “7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)”İvakaftor kullanan pediatrik hastalarda katarakt oluşumu riskini değerlendirmek için ek çalışmalar devam etmektedir[5,6].
Trikafatanın F508del mutasyonuna (KF hastalarının %90’ında bulunur) sahip hastalara yaygın olarak reçete edilmesiyle, ivakaftor içeren ilaçları kullanan hasta sayısının önümüzdeki dönemde önemli ölçüde artması beklenmektedir[4]. Buna bağlı olarak, ivakaftorla ilişkili katarakt insidansı ve uzun vadeli etkileri hakkında veri birikimi önemli bir konu haline gelmiştir ve FAERS gibi gerçek klinik farmakovijilans verilerini kullanan sinyal tespiti sürekli olarak yapılmaktadır[7].
8. Kaynakça
Section titled “8. Kaynakça”- McColley SA. A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):709-715. doi:10.1517/14740338.2016.1165666. PMID: 26968005
- Talamo Guevara M, McColley SA. The safety of lumacaftor and ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1305-1311. doi:10.1080/14740338.2017.1372419. PMID: 28846049
- Kramer EL, Clancy JP. CFTR Modulator Therapies in Pediatric Cystic Fibrosis: Focus on Ivacaftor. Expert Opin Orphan Drugs. 2016;4(10):1033-1042. doi:10.1080/21678707.2016.1226800. PMID: 28042521; PMCID: PMC5193376
- Ridley K, Condren M. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor: The First Triple-Combination Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulating Therapy. J Pediatr Pharmacol Ther. 2020;25(3):192-197. doi:10.5863/1551-6776-25.3.192. PMID: 32265602
- Zhu Y, Li D, Reyes-Ortega F, Chinnery HR, Schneider-Futschik EK. Ocular development after highly effective modulator treatment early in life. Front Pharmacol. 2023;14:1265138. doi:10.3389/fphar.2023.1265138. PMID: 37795027; PMCID: PMC10547496
- Schneider-Futschik EK, Zhu Y, Li D, et al. The role of CFTR in the eye, and the effect of early highly effective modulator treatment for cystic fibrosis on eye health. Prog Retin Eye Res. 2024;103:101299. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101299. PMID: 39245300
- Ali A, Dockery PW, Downes DG, VanderVeen DK, Elhusseiny AM. Primary suspect drugs of cataracts in pediatric patients: FDA adverse events reporting database analysis. J Cataract Refract Surg. 2025;51(12):1044-1050. doi:10.1097/j.jcrs.0000000000001738. PMID: 40643173