İvakaftorun neden olduğu katarakt (kistik fibrozis)

Bu hastalığın temel noktaları

• Kistik fibrozis (KF) tedavisinde kullanılan ivakaftor dahil KFTR modülatörleri, çocuklarda doğuştan olmayan katarakta neden olabilir.
• Kortikal katarakt ve subkapsüler katarakt bildirilmiş olsa da bunların hiçbirinin görme işlevini etkilediği düşünülmemiştir.
• Görülme sıklığı 2-6 yaş grubunda %4,17, 6-11 yaş grubunda %1,72 ve 12 yaş ve üzeri grupta %0,57 olarak bildirilmiş; daha küçük çocuklarda görülme sıklığının daha yüksek olma eğiliminde olduğu görülmüştür.
• Kataraktın kesin gelişme mekanizması şu anda bilinmemektedir.
• CFTR modülatörlerine başlanırken başlangıç göz muayenesi ve sonrasında düzenli takip önerilir.

1. İvakaf kötüle ilişkili katarakt nedir?

Kistik fibroz (cystic fibrosis: CF), kistik fibroz transmembran iletkenlik düzenleyici (CFTR) proteinindeki bir bozukluğun neden olduğu otozomal resesif kalıtılan bir hastalıktır. Tekrarlayan akciğer enfeksiyonları ve pankreas yetmezliği ile karakterizedir; CFTR proteininde hastalığa neden olduğu bilinen 200’den fazla mutasyon vardır.

İvakaf tor (ivacaftor), CFTR işlevini doğrudan hedefleyen ilk ruhsatlı tedavilerden biridir. Başlangıçta G551D mutasyonu gibi kapılama mutasyonlarının (kanalın açılıp kapanmasıyla ilişkili mutasyonlar) neden olduğu CF’nin tedavisi amacıyla geliştirilmiştir[3]. Daha sonra Trikafta (Trikafta: tezakaftor/ivakaftor/eleksakaftor) geliştirilmiş ve CF hastalarının %90’ında görülen F508del mutasyonlarından en az birini taşıyan hastalarda CFTR işlevini düzelttiği gösterilmiştir[4].

İvakaf torun dikkat çeken yan etkilerinden biri, çocuklarda konjenital olmayan katarakta (noncongenital cataracts) neden olabilmesidir[1,2]. Trikafta kullanımının yaygınlaşmasıyla, gelecekte ivakaftor içeren ilaçları kullanan CF hastalarının sayısının önemli ölçüde artması beklenmektedir; bu nedenle göz hekimlerinin bu hastalığın farkında olması gerekir[6].

Yetişkinlerde benzer bir risk açıkça gösterilmemiştir.

Q Kistik fibroz hastalarının tümünde katarakt riski var mıdır?

A

Katarakt riski, ivakaftor içeren CFTR modülatörlerini kullanan hastalarda bildirilmiştir. CFTR modülatörü kullanmayan CF hastalarında bu ilaca bağlı katarakt riski söz konusu değildir.

2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular

Öznel belirtiler

İvakaftorla ilişkili katarakt, klinik çalışmalarda görme işlevini etkileyen bir durum (visually significant) olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle hastaların kendi fark ettikleri belirtilerden şikâyet etme olasılığının düşük olduğu düşünülmektedir.

Klinik bulgular

Bildirilen katarakt türleri aşağıda belirtilmiştir.

• Kortikal katarakt (cortical cataracts): 2-6 yaş arasındaki hastalarda ivakaftor monoterapisinden sonra bildirilmiştir[1].
• Arka subkapsüler katarakt (posterior subcapsular cataracts): 12 yaş ve üzerindeki hastalarda lumakaftor ve ivakaftor kombinasyon tedavisinden sonra bildirilmiştir[2].
• Sınıflandırılmamış katarakt: 6-11 yaş arasındaki hastalarda lumakaftor ve ivakaftor kombinasyonundan sonra katarakt saptanmış, ancak kesin tipi belirlenememiştir[2].

İvakaftorla ilişkili katarakt, klinik öncesi dönemdeki sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalarda da bildirilmiştir[1,5].

3. Nedenler ve risk faktörleri

İvakaftorla ilişkili katarakt, hem ivakaftor monoterapisiyle hem de lumakaftor gibi diğer CFTR modülatörleriyle kombinasyon tedavisi sırasında bildirilmiştir.

Vertex Pharmaceuticals tarafından yürütülen çalışmada yaş gruplarına göre görülme sıklığı aşağıda gösterilmiştir.

Yaş grubu	Görülme sıklığı	Tedavinin başlamasından sonraki süre
2-6 yaş	%4,17 (1/24 olgu)	84 hafta içinde
6-11 yaş	%1,72 (1/58 olgu)	24 hafta içinde
12 yaş ve üzeri	%0,57 (1/176 vaka)	96 hafta içinde

Daha küçük yaştaki çocuklarda görülme sıklığının daha yüksek olma eğiliminde olduğu bildirilmiştir[1,2]. Bununla birlikte, küçük ve büyük yaştaki hastalar arasındaki risk düzeyi farkı tam olarak tanımlanmamıştır. Ek eşlik eden hastalıkları veya bunların ivakaftorla ilişkili katarakt gelişimine etkisini tamamen dışlamak mümkün değildir. FDA Advers Olay Bildirim Sistemi (FAERS) kullanılarak yapılan çocukluk çağı kataraktlarına yönelik farmakovijilans analizinde de ivakaftor (bildirim olasılık oranı: 30.75) ve elikakaftor/tezakaftor/ivakaftor kombinasyonu (ROR: 15.58) yüksek orantısızlık sinyalleri göstermiş, bu da CFTR modülatörlerinin tamamı için dikkat edilmesi gerektiğini desteklemiştir[7].

Genel olarak ilaca bağlı katarakt için risk faktörleri arasında inhale veya oral steroidlerin uzun süreli kullanımı bilinmektedir⁸⁾. İlacın kendisinin etkisi ile tedavi edilen hastalığın ve eşlik eden hastalıkların etkilerini birbirinden ayırmak gerekir.

İvakaftorun neden olduğu kataraktın mekanizmasının steroidlerin neden olduğu mekanizmadan farklı olduğu düşünülmektedir, ancak ayrıntılar henüz aydınlatılmamıştır.

Q Katarakt riski yaşa göre değişir mi?

A

Bildirilen görülme sıklığı 2-6 yaş grubunda %4,17, 6-11 yaş grubunda %1,72 ve 12 yaş ve üzeri grupta %0,57 olup, daha küçük yaştaki çocuklarda daha yüksek olma eğilimindedir. Bununla birlikte, her çalışmadaki vaka sayısı sınırlıdır ve yaş grupları arasındaki risk farkı tam olarak aydınlatılmamıştır.

Korunma ve günlük bakım

CFTR modülatörlerine (ivakaftor içeren ilaçlara) başlanırken, tedaviye başlamadan önce mutlaka başlangıç göz muayenesi yaptırın. Daha sonra da doktorunuzun talimatlarına uyarak düzenli göz kontrollerini sürdürün.

4. Tanı ve muayene yöntemleri

Vertex Pharmaceuticals, KF hastaları ivakaftor tedavisine başlarken aşağıdaki göz muayenelerini önermektedir.

• Başlangıç muayenesi: İvakaftor içeren ilaçların kullanımına başlamadan önce yapılan göz muayenesidir. Lensin durumu kaydedilir.
• Takip muayenesi: Tedavi başladıktan sonra düzenli olarak yapılan göz muayenesidir. Amaç kataraktı erken saptamaktır.

Özellikle 12 yaşından küçük çocuklarda düzenli göz taraması yapılması önerilmektedir[1,2]. Güncel bir derlemede, CFTR modülatörlerine başlanacak çocuklarda tedavi öncesinde yarık lamba muayenesiyle başlangıç değerlendirmesi yapılması ve tedavinin ilk yılında göz takibi önerilmiştir[6].

Lens opasiteleri, göz bebeği genişletilerek yapılan yarık lamba biyomikroskopisiyle değerlendirilir. Nükleer opasiteler yarık yöntemiyle; kortikal ve arka subkapsüler opasiteler ise retroilüminasyon yöntemiyle de değerlendirilebilir.

Q Göz muayenesi ne sıklıkta yapılmalıdır?

A

Belirli muayene aralıkları kesin olarak belirlenmemiş olmakla birlikte, tedavi öncesinde başlangıç muayenesi ve sonrasında düzenli takip önerilmektedir. Özellikle 12 yaşından küçük çocuklarda daha dikkatli izlem önerilmektedir.

5. Standart tedavi yöntemleri

İvakaftorla ilişkili katarakt için günümüzde kanıtlanmış, özgül bir tedavi bildirilmemiştir. Klinik çalışmalarda bildirilen kataraktların hiçbirinin görme işlevini etkilediği kabul edilmemiştir; bu nedenle tedavinin temelini aşağıdakiler oluşturur.

• Düzenli göz taraması: Kataraktın ilerlemesini erken saptamak.
• İzlem: Lens opasitelerindeki değişiklikleri düzenli olarak değerlendirmek.

Görme işlevini etkileyen katarakt saptanırsa, diğer katarakt türlerinde olduğu gibi fakoemülsifikasyon ve aspirasyon (PEA) ile göz içi lens implantasyonu düşünülebilir. Çocuklarda göz tembelliğini önlemek amacıyla ameliyat sonrasında gözlük veya kontakt lensle düzeltme ve kapama tedavisi gerekebilir. Bu ifade, klinik çalışmalarda bildirilen hafif opasiteler için ameliyat gerektiği anlamına gelmez.

Tedavide dikkat edilmesi gerekenler

İvakaftorla ilişkili katarakt saptansa bile CFTR modülatörlerinin kesilmesi kararı göğüs hastalıkları uzmanıyla ayrıntılı olarak görüşülmelidir. CFTR modülatörleri KF hastalarının solunum işlevi ve yaşam beklentisi açısından büyük önem taşıdığından, yalnızca göz bulgularına dayanarak gelişigüzel kesilmemelidir.

6. Patofizyoloji ve ayrıntılı gelişim mekanizması

CFTR ve ivakaftorun moleküler mekanizması

CFTR proteini, hava yolu mukozasındaki mukosiliyer temizlenmede ve pankreas enzimlerinin salgılanmasında önemli rol oynayan ekzokrin bezlerin klor kanalıdır. CFTR için, proteinin tamamen eksik olmasına neden olanlardan kararsız kanallar oluşturanlara kadar değişen 200’den fazla hastalık yapıcı mutasyon bilinmektedir[3]. CFTR, embriyonik dönemden itibaren göz de dahil olmak üzere birçok dokuda ifade edilir ve lens ile oküler yüzeyin epitel hücrelerinde sıvı ve iyon taşınmasına katkıda bulunduğu bildirilmiştir[6].

İvakaftor, CFTR kanalının açılma olasılığını (opening probability) artırarak CFTR aracılı klor taşınmasını artırır[3]. CF hastalarının bronş epitel hücreleriyle yapılan in vitro çalışmada, ivakaftorun anormal CFTR aracılı iyon taşınmasını iyileştirdiği ve aşağıdaki etkileri sağladığı gösterilmiştir:

• Hava yolu yüzey sıvısı hacminde artış
• Silya çırpma frekansında (ciliary beat frequency) artış

Katarakt gelişim mekanizması

İvakaftorla ilişkili kataraktın kesin patofizyolojisi hâlâ bilinmemektedir[1,6]. Doğumdan sonraki 7–35. günlerdeki yavru sıçanlara ivakaftor verilen klinik öncesi çalışmalarda, insanlarda önerilen maksimum dozun 0,1 katına eşdeğer düşük dozlarda bile katarakt gelişimi bildirilmiştir[2]. Ancak sıçan ve insan gözlerinin gelişimi arasında bilinen farklılıklar vardır ve hayvan deneylerinin sonuçlarını doğrudan insanlara uyarlamanın sınırları bulunmaktadır[5,6]. Gebelik veya emzirme döneminde eleksakaftor/tezakaftor/ivakaftora maruz kalan bebeklerde konjenital katarakt bildirilen vakalar da vardır; bu nedenle rahim içi ve perinatal maruziyet sırasında lens üzerindeki etkiler dikkat çekmektedir[5,6].

Aşağıdaki mekanizmalar hipotez olarak öne sürülmüştür, ancak hiçbiri kanıtlanmamıştır.

• İyon taşınmasındaki değişiklikler: CFTR, lens epitel hücrelerinde de eksprese edilebilir. Klor iyonu taşınmasındaki değişiklikler lens içindeki iyon ortamını etkileyebilir.
• Göz gelişimiyle etkileşim: Sıçanlarda ve insanlarda göz gelişiminin zaman çizelgesi farklıdır. Gelişmekte olan gözdeki gelişim aşamasında CFTR işlevindeki değişiklikler lens oluşumunu etkileyebilir.
• Lens epitel hücreleri üzerindeki doğrudan etki: Lensin saydamlığının korunması için epitel hücrelerinin normal iyon taşınması gereklidir ve bu süreç bozulabilir.

---

7. Güncel araştırmalar ve geleceğe yönelik beklentiler (araştırma aşamasındaki raporlar)

Hastalar için: Lütfen mutlaka okuyun

Aşağıdaki bilgiler hâlen araştırma aşamasındadır veya klinik çalışmalar kapsamında incelenmektedir ve genel hastanelerde uygulanabilen standart tedaviler değildir. Bunlar, gelecekteki tıbbi gelişmeler hakkında uzmanlara yönelik referans bilgilerdir.

İvakaftor kullanan çocuk hastalarda katarakt oluşumu riskini değerlendiren ek çalışmalar hâlen devam etmektedir[5,6].

F508del mutasyonuna (CF hastalarının %90’ında bulunur) sahip hastalara Trikafta’nın yaygın olarak reçete edilmeye başlanmasıyla, gelecekte ivakaftor içeren ilaçları kullanan hasta sayısının önemli ölçüde artması beklenmektedir[4]. Buna bağlı olarak, ivakaftorla ilişkili kataraktın görülme sıklığı ve uzun vadeli etkileri hakkında veri biriktirmek önemli bir konu hâline gelmiştir; ayrıca FAERS gibi gerçek yaşam farmakovijilans verilerinden yararlanılarak sinyal tespiti çalışmaları da sürdürülmektedir[7].

Rapamisin ve statinlerin de kistik fibrozla ilişkili belirtiler üzerindeki tamamlayıcı etkileri araştırılmaktadır; ancak bunların oftalmik komplikasyonlar üzerindeki etkileri bilinmemektedir.

---

8. Kaynaklar

1. McColley SA. A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):709-715. doi:10.1517/14740338.2016.1165666. PMID: 26968005
2. Talamo Guevara M, McColley SA. The safety of lumacaftor and ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1305-1311. doi:10.1080/14740338.2017.1372419. PMID: 28846049
3. Kramer EL, Clancy JP. CFTR Modulator Therapies in Pediatric Cystic Fibrosis: Focus on Ivacaftor. Expert Opin Orphan Drugs. 2016;4(10):1033-1042. doi:10.1080/21678707.2016.1226800. PMID: 28042521; PMCID: PMC5193376
4. Ridley K, Condren M. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor: The First Triple-Combination Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulating Therapy. J Pediatr Pharmacol Ther. 2020;25(3):192-197. doi:10.5863/1551-6776-25.3.192. PMID: 32265602
5. Zhu Y, Li D, Reyes-Ortega F, Chinnery HR, Schneider-Futschik EK. Ocular development after highly effective modulator treatment early in life. Front Pharmacol. 2023;14:1265138. doi:10.3389/fphar.2023.1265138. PMID: 37795027; PMCID: PMC10547496
6. Schneider-Futschik EK, Zhu Y, Li D, et al. The role of CFTR in the eye, and the effect of early highly effective modulator treatment for cystic fibrosis on eye health. Prog Retin Eye Res. 2024;103:101299. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101299. PMID: 39245300
7. Ali A, Dockery PW, Downes DG, VanderVeen DK, Elhusseiny AM. Primary suspect drugs of cataracts in pediatric patients: FDA adverse events reporting database analysis. J Cataract Refract Surg. 2025;51(12):1044-1050. doi:10.1097/j.jcrs.0000000000001738. PMID: 40643173
8. Miller KM, Oetting TA, Tweeten JP, Carter K, Lee BS, Lin S, et al. Cataract in the Adult Eye Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2022;129(1):P1-P126. doi:10.1016/j.ophtha.2021.10.006. PMID:34780842.