Cataratta indotta da ivacaftor (fibrosi cistica)

Punti chiave in sintesi

Punti essenziali di questa malattia

• I modulatori CFTR contenenti ivacaftor, usati per trattare la fibrosi cistica (CF), possono causare cataratta non congenita nei bambini.
• Sono state riportate cataratta corticale e sottocapsulare, ma nessuna è considerata influenzare la funzione visiva.
• L’incidenza è più alta nei bambini più piccoli: 4,17% tra 2 e 6 anni, 1,72% tra 6 e 11 anni e 0,57% dai 12 anni in su.
• L’esatto meccanismo di sviluppo della cataratta è attualmente sconosciuto.
• All’inizio di un modulatore CFTR si raccomanda un esame oculistico di base e un successivo follow-up regolare.

1. Cos’è la cataratta indotta da ivacaftor?

La fibrosi cistica (FC) è una malattia autosomica recessiva causata da un difetto della proteina CFTR (regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica). È caratterizzata da infezioni polmonari ricorrenti e insufficienza pancreatica, con oltre 200 mutazioni patogene note della proteina CFTR.

L’ivacaftor è uno dei primi farmaci commercializzati che agisce direttamente sulla funzione CFTR. Inizialmente è stato sviluppato per il trattamento della fibrosi cistica (FC) causata da mutazioni di gating (mutazioni che influenzano l’apertura e la chiusura del canale), come la mutazione G551D [3]. Successivamente, Trikafta (tezacaftor/ivacaftor/elexacaftor) ha dimostrato di ripristinare la funzione CFTR in pazienti con almeno una mutazione F508del, presente nel 90% dei pazienti con FC [4].

Uno degli effetti collaterali notevoli dell’ivacaftor è la possibilità di causare cataratta non congenita nei bambini [1,2]. Con la diffusione di Trikafta, si prevede che il numero di pazienti con FC che assumono farmaci contenenti ivacaftor aumenterà significativamente, rendendo questa una patologia che gli oftalmologi dovrebbero conoscere [6].

Q Tutti i pazienti con fibrosi cistica sono a rischio di cataratta?

A

Il rischio di cataratta è stato riportato in pazienti che assumono modulatori CFTR contenenti ivacaftor. Nei pazienti con FC che non assumono modulatori CFTR, questo rischio di cataratta farmaco-indotta non si applica.

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

La cataratta associata a ivacaftor non è stata considerata clinicamente significativa per la vista (visually significant) negli studi clinici. Pertanto, è improbabile che i pazienti riferiscano sintomi soggettivi.

Reperti clinici

I tipi di cataratta riportati sono i seguenti:

• Cataratta corticale (cortical cataracts) : riportata in pazienti di età compresa tra 2 e 6 anni dopo monoterapia con ivacaftor [1].
• Cataratta sottocapsulare (subcapsular cataracts) : riportata in pazienti di età pari o superiore a 12 anni dopo terapia combinata con lumacaftor e ivacaftor [2].
• Cataratta non classificata : in pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni, è stata confermata una cataratta dopo la combinazione di lumacaftor e ivacaftor, ma il tipo esatto non è stato identificato [2].

La cataratta associata a ivacaftor è stata segnalata anche in studi preclinici sui ratti [1,5].

3. Cause e fattori di rischio

La cataratta associata a ivacaftor è stata riportata sia in monoterapia con ivacaftor che in combinazione con altri modulatori di CFTR, come lumacaftor.

I tassi di incidenza per età nello studio condotto da Vertex Pharmaceuticals sono mostrati di seguito.

Fascia d’età	Incidenza	Periodo dall’inizio del trattamento
2–6 anni	4,17% (1/24 casi)	Entro 84 settimane
6–11 anni	1,72% (1/58 casi)	Entro 24 settimane
12 anni e oltre	0,57% (1/176 casi)	Entro 96 settimane

Si osserva una tendenza a un’incidenza più elevata nei bambini più piccoli [1,2]. Tuttavia, la differenza nel livello di rischio tra pazienti giovani e anziani non è completamente definita. Non è possibile escludere completamente ulteriori comorbidità e il loro impatto sullo sviluppo della cataratta correlata a ivacaftor. Un’analisi di farmacovigilanza della cataratta pediatrica utilizzando il sistema di segnalazione degli eventi avversi della FDA (FAERS) ha mostrato anche segnali di squilibrio elevati per ivacaftor (reporting odds ratio: 30,75) e per la combinazione elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ROR: 15,58), supportando l’avvertenza per i modulatori CFTR nel loro insieme [7].

Q Il rischio di cataratta varia in base all'età?

A

Le incidenze riportate sono del 4,17% per 2-6 anni, dell’1,72% per 6-11 anni e dello 0,57% per 12 anni e oltre, con una tendenza più alta nei bambini più piccoli. Tuttavia, il numero di casi in ciascuno studio è limitato e la differenza di rischio per fascia d’età non è completamente chiarita.

Prevenzione e cura quotidiana

Prima di iniziare un modulatore CFTR (farmaco contenente ivacaftor), assicurati di sottoporti a un esame oculistico di base prima dell’inizio del trattamento. Successivamente, continua a effettuare regolari controlli oculistici di follow-up secondo le indicazioni del tuo medico curante.

4. Diagnosi e metodi di esame

Vertex Pharmaceuticals raccomanda i seguenti esami oculistici per i pazienti con fibrosi cistica (CF) all’inizio del trattamento con ivacaftor.

• Esame di base: Esame oculistico eseguito prima dell’inizio della somministrazione di un farmaco contenente ivacaftor. Registra lo stato del cristallino.
• Esame di follow-up: Esame oculistico regolare dopo l’inizio del trattamento. Mira alla diagnosi precoce della cataratta.

In particolare per i bambini di età inferiore a 12 anni, si raccomanda uno screening oftalmologico regolare [1,2]. Una revisione recente suggerisce che per i bambini che iniziano un modulatore CFTR, siano desiderabili una valutazione di base con esame alla lampada a fessura prima dell’inizio del trattamento e un follow-up oftalmologico durante il primo anno di terapia [6].

Q Con quale frequenza dovrei sottopormi a un esame oculistico?

A

L’intervallo specifico tra gli esami non è stabilito, ma si raccomandano un esame di base prima dell’inizio del trattamento e un successivo follow-up regolare. Un monitoraggio più attento è considerato desiderabile soprattutto nei bambini di età inferiore a 12 anni.

5. Trattamento standard

Ad oggi non è stato riportato alcun trattamento specifico stabilito per la cataratta associata a ivacaftor. Le cataratte riportate negli studi clinici non sono state considerate come influenti sulla funzione visiva e il trattamento si concentra su quanto segue.

• Screening oftalmologico regolare: rilevare precocemente la progressione della cataratta.
• Osservazione : valutare regolarmente i cambiamenti dell’opacità del cristallino.

Avvertenze nel trattamento

Se viene scoperta una cataratta correlata a ivacaftor, è necessario discutere approfonditamente con il pneumologo la sospensione del modulatore CFTR. Poiché i modulatori CFTR influenzano notevolmente la funzione respiratoria e la prognosi vitale dei pazienti con FC, non si dovrebbe decidere facilmente di sospenderli basandosi solo sui reperti oftalmici.

6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato della malattia

Meccanismo molecolare di CFTR e ivacaftor

La proteina CFTR è un canale per il cloro delle ghiandole esocrine che svolge un ruolo cruciale nella clearance mucociliare delle vie aeree e nella secrezione degli enzimi pancreatici. Sono note oltre 200 mutazioni patogene del CFTR, che vanno dalla completa assenza della proteina alla formazione di canali instabili [3]. Il CFTR è espresso in diversi tessuti, incluso l’occhio, già dal periodo fetale, ed è stato riportato che partecipa al trasporto di liquidi e ioni nelle cellule epiteliali del cristallino e della superficie oculare [6].

L’ivacaftor aumenta la probabilità di apertura (opening probability) dei canali CFTR, incrementando così il trasporto di cloro mediato da CFTR [3]. Studi in vitro su cellule epiteliali bronchiali di pazienti con FC hanno dimostrato che l’ivacaftor migliora il trasporto ionico anomalo mediato da CFTR, portando ai seguenti effetti.

• Aumento del volume del liquido sulla superficie delle vie aeree
• Aumento della frequenza del battito ciliare (ciliary beat frequency)

Meccanismo di sviluppo della cataratta

La fisiopatologia esatta della cataratta associata a ivacaftor rimane sconosciuta [1,6]. Studi preclinici su giovani ratti di 7-35 giorni trattati con ivacaftor hanno riportato l’insorgenza di cataratta anche a dosi pari a 0,1 volte la dose massima raccomandata nell’uomo [2], ma esistono differenze note nello sviluppo oculare tra ratti e umani, limitando l’estrapolazione diretta dei risultati animali all’uomo [5,6]. Sono stati riportati casi di cataratta congenita in neonati esposti a elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor durante la gravidanza o l’allattamento, attirando l’attenzione sugli effetti sul cristallino in caso di esposizione intrauterina o perinatale [5,6].

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7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti di fase di ricerca)

Per i pazienti: si prega di leggere attentamente

Il contenuto seguente è attualmente in fase di ricerca o di sperimentazione clinica e non costituisce un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Si tratta di informazioni di riferimento per i professionisti riguardanti gli sviluppi medici futuri.

Sono attualmente in corso ulteriori studi per valutare il rischio di formazione di cataratta nei pazienti pediatrici che assumono ivacaftor [5,6].

Con la prescrizione diffusa di tricafta ai pazienti con mutazione F508del (presente nel 90% dei pazienti con FC), si prevede che il numero di pazienti che assumono preparati contenenti ivacaftor aumenterà significativamente in futuro [4]. Di conseguenza, l’accumulo di dati sull’incidenza e sugli effetti a lungo termine della cataratta correlata a ivacaftor è diventato un problema importante, e la rilevazione di segnali utilizzando dati di farmacovigilanza clinica reali come FAERS continua [7].

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8. Riferimenti

1. McColley SA. A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):709-715. doi:10.1517/14740338.2016.1165666. PMID: 26968005
2. Talamo Guevara M, McColley SA. The safety of lumacaftor and ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1305-1311. doi:10.1080/14740338.2017.1372419. PMID: 28846049
3. Kramer EL, Clancy JP. CFTR Modulator Therapies in Pediatric Cystic Fibrosis: Focus on Ivacaftor. Expert Opin Orphan Drugs. 2016;4(10):1033-1042. doi:10.1080/21678707.2016.1226800. PMID: 28042521; PMCID: PMC5193376
4. Ridley K, Condren M. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor: The First Triple-Combination Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulating Therapy. J Pediatr Pharmacol Ther. 2020;25(3):192-197. doi:10.5863/1551-6776-25.3.192. PMID: 32265602
5. Zhu Y, Li D, Reyes-Ortega F, Chinnery HR, Schneider-Futschik EK. Ocular development after highly effective modulator treatment early in life. Front Pharmacol. 2023;14:1265138. doi:10.3389/fphar.2023.1265138. PMID: 37795027; PMCID: PMC10547496
6. Schneider-Futschik EK, Zhu Y, Li D, et al. The role of CFTR in the eye, and the effect of early highly effective modulator treatment for cystic fibrosis on eye health. Prog Retin Eye Res. 2024;103:101299. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101299. PMID: 39245300
7. Ali A, Dockery PW, Downes DG, VanderVeen DK, Elhusseiny AM. Primary suspect drugs of cataracts in pediatric patients: FDA adverse events reporting database analysis. J Cataract Refract Surg. 2025;51(12):1044-1050. doi:10.1097/j.jcrs.0000000000001738. PMID: 40643173