Cataratta indotta da ivacaftor (fibrosi cistica)

Punti chiave di questa malattia

• I modulatori del CFTR, incluso ivacaftor, usati per il trattamento della fibrosi cistica (CF), possono causare cataratta non congenita nei bambini.
• Sono state segnalate cataratte corticali e sottocapsulari, ma nessuna delle due è stata considerata tale da compromettere la funzione visiva.
• La frequenza tende a essere maggiore nei bambini più piccoli: 4,17% tra i 2 e i 6 anni, 1,72% tra i 6 e gli 11 anni e 0,57% dai 12 anni in su.
• Il meccanismo preciso con cui si sviluppa la cataratta è attualmente sconosciuto.
• All’inizio della terapia con modulatori del CFTR si raccomandano una valutazione oculistica di base e controlli periodici successivi.

1. Che cos’è la cataratta indotta da ivacaftor?

La fibrosi cistica (cystic fibrosis: CF) è una malattia genetica autosomica recessiva causata da un difetto della proteina CFTR (regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica). È caratterizzata da infezioni polmonari ricorrenti e insufficienza pancreatica. Sono note più di 200 mutazioni patogene della proteina CFTR.

Ivacaftor (ivacaftor) è uno dei primi farmaci disponibili in commercio che agiscono direttamente sulla funzione del CFTR. Inizialmente è stato sviluppato per trattare la CF dovuta a mutazioni di gating, come la mutazione G551D (mutazioni che influenzano l’apertura e la chiusura del canale)[3]. In seguito è stato introdotto Trikafta (Trikafta: tezacaftor/ivacaftor/elexacaftor), che ha dimostrato di ripristinare la funzione del CFTR nei pazienti portatori di almeno una mutazione F508del, presente nel 90% dei pazienti con CF[4].

È stato segnalato che uno degli effetti indesiderati rilevanti di ivacaftor può essere la comparsa di cataratte non congenite (noncongenital cataracts) nei bambini[1,2]. Con la diffusione di Trikafta, si prevede un forte aumento dei pazienti con CF che assumeranno farmaci contenenti ivacaftor. Per questo motivo, gli oftalmologi dovrebbero conoscere questa patologia[6].

Negli adulti, un rischio analogo non è stato dimostrato chiaramente.

Q Tutte le persone con fibrosi cistica sono a rischio di cataratta?

A

Il rischio di cataratta è stato segnalato nei pazienti che assumono modulatori del CFTR, compreso ivacaftor. Nei pazienti con CF che non assumono modulatori del CFTR, questo rischio di cataratta indotta da farmaci non si applica.

2. Principali sintomi e reperti clinici

Sintomi soggettivi

Negli studi clinici, la cataratta associata a ivacaftor non è stata considerata tale da compromettere la funzione visiva (visually significant). Pertanto, si ritiene che i pazienti lamentino raramente sintomi soggettivi.

Reperti clinici

Sono stati segnalati i seguenti tipi di cataratta:

• Cataratta corticale (cortical cataracts): segnalata in pazienti di 2–6 anni dopo la monoterapia con ivacaftor[1].
• Cataratta sottocapsulare posteriore (posterior subcapsular cataracts): segnalata in pazienti di 12 anni o più dopo la terapia combinata con lumacaftor e ivacaftor[2].
• Cataratta non classificata: nei pazienti di 6–11 anni è stata riscontrata una cataratta dopo la combinazione di lumacaftor e ivacaftor, ma non è stato possibile identificarne il tipo preciso[2].

La cataratta associata a ivacaftor è stata segnalata anche in studi preclinici condotti sui ratti[1,5].

3. Cause e fattori di rischio

La cataratta associata a ivacaftor è stata segnalata sia con la monoterapia con ivacaftor sia con terapie combinate con altri modulatori del CFTR, come lumacaftor.

Di seguito è riportata la frequenza in base all’età osservata in uno studio condotto da Vertex Pharmaceuticals.

Fascia d’età	Frequenza	Periodo dall’inizio del trattamento
2–6 anni	4,17% (1/24 casi)	Entro 84 settimane
6–11 anni	1,72% (1/58 casi)	Entro 24 settimane
12 anni o più	0,57% (1/176 casi)	Entro 96 settimane

È stata osservata una tendenza a una maggiore incidenza nei bambini più piccoli[1,2]. Tuttavia, la differenza di rischio tra pazienti più giovani e più grandi non è stata completamente definita. Non è possibile escludere del tutto l’influenza di ulteriori comorbidità e il loro effetto sullo sviluppo della cataratta associata a ivacaftor. Anche un’analisi di farmacovigilanza della cataratta pediatrica condotta utilizzando il FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) ha mostrato segnali di sproporzione elevati per ivacaftor (reporting odds ratio: 30,75) e per la combinazione elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ROR: 15,58), confermando la necessità di attenzione per gli modulatori CFTR nel loro insieme[7].

Tra i fattori di rischio noti per la cataratta indotta da farmaci in generale vi è l’uso prolungato di steroidi inalatori o orali⁸⁾. È necessario distinguere l’effetto del farmaco in sé da quello della malattia trattata e delle comorbidità.

Si ritiene che il meccanismo della cataratta causata da ivacaftor sia diverso da quello indotto dagli steroidi, ma i dettagli non sono ancora stati chiariti.

Q Il rischio di cataratta varia in base all’età?

A

L’incidenza riportata è del 4,17% tra 2 e 6 anni, dell’1,72% tra 6 e 11 anni e dello 0,57% dai 12 anni in poi; nei bambini più piccoli si osserva una tendenza maggiore. Tuttavia, il numero di casi nei singoli studi era limitato e le differenze di rischio tra le fasce d’età non sono state completamente chiarite.

Prevenzione e cura quotidiana

Quando si inizia un modulatore CFTR (un preparato contenente ivacaftor), è indispensabile sottoporsi a una visita oculistica di base prima dell’inizio del trattamento. Successivamente, continuare i controlli oculistici periodici secondo le indicazioni del medico curante.

4. Diagnosi e metodi di esame

Vertex Pharmaceuticals raccomanda i seguenti esami oculistici ai pazienti con fibrosi cistica che iniziano il trattamento con ivacaftor.

• Esame di base: esame oculistico da eseguire prima di iniziare la somministrazione di un preparato contenente ivacaftor. Si documenta lo stato del cristallino.
• Esame di follow-up: esame oculistico periodico dopo l’inizio del trattamento. Ha lo scopo di individuare precocemente la cataratta.

In particolare, nei bambini di età inferiore a 12 anni si raccomanda uno screening oculistico periodico[1,2]. Una revisione recente indica come preferibili, nei bambini che iniziano un modulatore CFTR, una valutazione di base mediante esame con lampada a fessura prima dell’inizio del trattamento e un follow-up oculistico durante il primo anno di terapia[6].

L’opacità del cristallino viene valutata mediante biomicroscopia con lampada a fessura dopo dilatazione della pupilla. L’opacità nucleare viene verificata con il metodo della fessura, mentre le opacità corticali e sottocapsulari posteriori possono essere valutate anche mediante transilluminazione.

Q Con quale frequenza è necessario sottoporsi a un esame oculistico?

A

Non è stato ancora stabilito un intervallo preciso tra gli esami, ma si raccomandano un esame di base prima dell’inizio del trattamento e controlli periodici successivi. In particolare, nei bambini di età inferiore a 12 anni è preferibile un monitoraggio più attento nel tempo.

5. Trattamento standard

Al momento non è stato riportato alcun trattamento specifico consolidato per la cataratta associata a ivacaftor. Nei trial clinici, nessuna delle cataratte segnalate è stata considerata tale da compromettere la funzione visiva; pertanto, il trattamento si concentra sui seguenti aspetti.

• Screening oculistico periodico: rilevazione precoce della progressione della cataratta.
• Monitoraggio nel tempo: valutazione periodica dei cambiamenti dell’opacità del cristallino.

Se viene rilevata una cataratta che compromette la funzione visiva, come per altre forme di cataratta si possono prendere in considerazione la facoemulsificazione (PEA) e l’impianto di una lente intraoculare. Nei bambini, per prevenire l’ambliopia, dopo l’intervento possono essere necessarie la correzione con occhiali o lenti a contatto e la terapia occlusiva. Ciò non significa che le lievi opacità riportate negli studi clinici richiedessero un intervento chirurgico.

Aspetti importanti del trattamento

Anche quando viene individuata una cataratta associata a ivacaftor, la sospensione del modulatore CFTR deve essere discussa approfonditamente con lo pneumologo. I modulatori CFTR hanno un ruolo importante nella funzione respiratoria e nella prognosi di vita dei pazienti con fibrosi cistica; pertanto, non si dovrebbe decidere di sospenderli alla leggera sulla base dei soli reperti oculistici.

6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato di insorgenza

Meccanismo molecolare di CFTR e ivacaftor

La proteina CFTR è un canale del cloro delle ghiandole esocrine che svolge un ruolo importante nella clearance mucociliare delle vie aeree e nella secrezione degli enzimi pancreatici. Sono note più di 200 varianti patogene di CFTR, che vanno dall’assenza completa della proteina alla formazione di canali instabili[3]. CFTR è espresso già durante lo sviluppo embrionale in diversi tessuti, compreso l’occhio, e sono state riportate evidenze del suo coinvolgimento nel trasporto di liquidi e ioni nelle cellule epiteliali del cristallino e della superficie oculare[6].

Ivacaftor aumenta la probabilità di apertura (opening probability) del canale CFTR, aumentando così il trasporto del cloro mediato da CFTR[3]. In uno studio in vitro condotto su cellule epiteliali bronchiali di pazienti con fibrosi cistica, è stato dimostrato che ivacaftor migliora il trasporto ionico mediato da CFTR anomalo, producendo i seguenti effetti:

• Aumento del volume del liquido sulla superficie delle vie aeree
• Aumento della frequenza del battito ciliare (ciliary beat frequency)

Meccanismo di insorgenza della cataratta

La fisiopatologia esatta della cataratta associata a ivacaftor rimane sconosciuta[1,6]. In studi preclinici nei quali ivacaftor è stato somministrato a ratti giovani di 7-35 giorni, è stata segnalata la comparsa di cataratta anche a basse dosi, equivalenti a 0,1 volte la dose massima raccomandata nell’uomo[2]. Tuttavia, esistono differenze note nello sviluppo oculare dei ratti e degli esseri umani, quindi la possibilità di estrapolare direttamente all’uomo i risultati degli esperimenti sugli animali è limitata[5,6]. Sono stati inoltre segnalati casi di cataratta congenita in neonati esposti a elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor durante la gravidanza o l’allattamento, e l’effetto dell’esposizione intrauterina e perinatale sul cristallino è oggetto di particolare attenzione[5,6].

Sono stati ipotizzati i seguenti meccanismi, ma nessuno di essi è stato dimostrato.

• Alterazione del trasporto ionico: CFTR potrebbe essere espresso anche nelle cellule epiteliali del cristallino. Un’alterazione del trasporto degli ioni cloro potrebbe influenzare l’ambiente ionico all’interno del cristallino.
• Interazione con lo sviluppo dell’occhio: la tempistica dello sviluppo oculare differisce tra ratti ed esseri umani. Un’alterazione della funzione di CFTR durante lo sviluppo dell’occhio immaturo potrebbe influenzare la formazione del cristallino.
• Azione diretta sulle cellule epiteliali del cristallino: il normale trasporto ionico nelle cellule epiteliali è essenziale per mantenere la trasparenza del cristallino e potrebbe essere compromesso.

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7. Ricerche recenti e prospettive future (segnalazioni in fase di ricerca)

Per i pazienti: leggere attentamente

Le informazioni seguenti sono attualmente in fase di ricerca o di sperimentazione clinica e non costituiscono un trattamento standard disponibile negli ospedali comuni. Si tratta di informazioni di riferimento per professionisti sull’evoluzione futura della medicina.

Sono in corso ulteriori studi per valutare il rischio di formazione della cataratta nei pazienti pediatrici che assumono ivacaftor[5,6].

Poiché Trikafta è ormai prescritta ampiamente ai pazienti con la mutazione F508del (presente nel 90% dei pazienti con fibrosi cistica), si prevede che in futuro il numero di pazienti che assumono preparati contenenti ivacaftor aumenterà notevolmente[4]. Di conseguenza, la raccolta di dati sull’incidenza e sugli effetti a lungo termine della cataratta associata a ivacaftor rappresenta una questione importante; continua inoltre il rilevamento dei segnali mediante dati di farmacovigilanza provenienti dalla pratica clinica reale, come FAERS[7].

Anche la rapamicina e le statine sono oggetto di studio per i possibili effetti complementari sui sintomi associati alla fibrosi cistica, ma il loro impatto sulle complicanze oftalmologiche è sconosciuto.

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8. Riferimenti bibliografici

1. McColley SA. A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):709-715. doi:10.1517/14740338.2016.1165666. PMID: 26968005
2. Talamo Guevara M, McColley SA. The safety of lumacaftor and ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1305-1311. doi:10.1080/14740338.2017.1372419. PMID: 28846049
3. Kramer EL, Clancy JP. CFTR Modulator Therapies in Pediatric Cystic Fibrosis: Focus on Ivacaftor. Expert Opin Orphan Drugs. 2016;4(10):1033-1042. doi:10.1080/21678707.2016.1226800. PMID: 28042521; PMCID: PMC5193376
4. Ridley K, Condren M. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor: The First Triple-Combination Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulating Therapy. J Pediatr Pharmacol Ther. 2020;25(3):192-197. doi:10.5863/1551-6776-25.3.192. PMID: 32265602
5. Zhu Y, Li D, Reyes-Ortega F, Chinnery HR, Schneider-Futschik EK. Ocular development after highly effective modulator treatment early in life. Front Pharmacol. 2023;14:1265138. doi:10.3389/fphar.2023.1265138. PMID: 37795027; PMCID: PMC10547496
6. Schneider-Futschik EK, Zhu Y, Li D, et al. The role of CFTR in the eye, and the effect of early highly effective modulator treatment for cystic fibrosis on eye health. Prog Retin Eye Res. 2024;103:101299. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101299. PMID: 39245300
7. Ali A, Dockery PW, Downes DG, VanderVeen DK, Elhusseiny AM. Primary suspect drugs of cataracts in pediatric patients: FDA adverse events reporting database analysis. J Cataract Refract Surg. 2025;51(12):1044-1050. doi:10.1097/j.jcrs.0000000000001738. PMID: 40643173
8. Miller KM, Oetting TA, Tweeten JP, Carter K, Lee BS, Lin S, et al. Cataract in the Adult Eye Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2022;129(1):P1-P126. doi:10.1016/j.ophtha.2021.10.006. PMID:34780842.