الساد المُحفَّز بالإيفاكافتور (التليف الكيسي)
1. ما هو إعتام عدسة العين الناجم عن إيفاكافتور؟
Section titled “1. ما هو إعتام عدسة العين الناجم عن إيفاكافتور؟”التليف الكيسي (cystic fibrosis: CF) هو مرض وراثي جسمي متنحٍّ ينجم عن خلل في بروتين منظم التوصيل عبر غشاء التليف الكيسي (CFTR). ويتميز بالتهابات رئوية متكررة وقصور البنكرياس، ويوجد أكثر من 200 طفرة ممرِضة معروفة في بروتين CFTR.
إيفاكافتور (ivacaftor) هو أحد أوائل العلاجات المتاحة تجاريًا التي تستهدف وظيفة CFTR مباشرة. وقد طُوّر في البداية لعلاج CF الناجم عن طفرات البوابة، مثل طفرة G551D (طفرات تتعلق بفتح القناة وإغلاقها)[3]. ثم ظهر تريكافتا (Trikafta: تيزاكافتور/إيفاكافتور/إليكساكافتور)، وثبت أنه يعيد وظيفة CFTR لدى المرضى الذين لديهم طفرة F508del واحدة على الأقل، وهي موجودة لدى 90% من مرضى CF[4].
أُبلغ عن احتمال تسبب إيفاكافتور في إعتام عدسة العين غير الخِلقي (noncongenital cataracts) لدى الأطفال، باعتباره أحد آثاره الجانبية المهمة[1,2]. ومع انتشار استخدام تريكافتا، يُتوقع أن يزداد كثيرًا عدد مرضى CF الذين يتناولون مستحضرات تحتوي على إيفاكافتور، ولذلك ينبغي لأطباء العيون أن يكونوا على دراية بهذا المرض[6].
لم يُثبت بوضوح وجود خطر مماثل لدى البالغين.
أُبلغ عن خطر إعتام عدسة العين لدى المرضى الذين يتناولون مُعدِّلات CFTR التي تحتوي على إيفاكافتور. أما مرضى CF الذين لا يتناولون مُعدِّلات CFTR، فلا ينطبق عليهم خطر إعتام عدسة العين الناجم عن هذا الدواء.
2. الأعراض والعلامات السريرية الرئيسية
Section titled “2. الأعراض والعلامات السريرية الرئيسية”الأعراض الذاتية
Section titled “الأعراض الذاتية”لم يُعتبر إعتام عدسة العين المرتبط بإيفاكافتور مؤثرًا بصريًا (visually significant) في التجارب السريرية. لذلك يُرجح أن تكون شكوى المرضى أنفسهم من الأعراض نادرة.
العلامات السريرية
Section titled “العلامات السريرية”أنواع إعتام عدسة العين التي أُبلغ عنها هي كما يلي.
- إعتام عدسة العين القشري (cortical cataracts): أُبلغ عنه لدى مرضى تتراوح أعمارهم بين سنتين و6 سنوات بعد العلاج الأحادي بإيفاكافتور[1].
- إعتام عدسة العين تحت المحفظة الخلفية (posterior subcapsular cataracts): أُبلغ عنه لدى المرضى بعمر 12 سنة فأكثر بعد العلاج المشترك بلومَكافتور وإيفاكافتور[2].
- إعتام عدسة العين غير المصنف: تأكد وجود إعتام عدسة العين لدى مرضى تتراوح أعمارهم بين 6 و11 سنة بعد العلاج المشترك بلومَكافتور وإيفاكافتور، لكن لم يُحدد النوع بدقة[2].
أُبلغ أيضًا عن إعتام عدسة العين المرتبط بإيفاكافتور في دراسات قبل سريرية أُجريت على الجرذان[1,5].
3. الأسباب وعوامل الخطر
Section titled “3. الأسباب وعوامل الخطر”أُبلغ عن إعتام عدسة العين المرتبط بإيفاكافتور مع كل من العلاج الأحادي بإيفاكافتور والعلاج المشترك مع مُعدِّلات CFTR أخرى، مثل لوماكافتور.
فيما يلي نسبة الحدوث بحسب العمر في دراسة أجرتها Vertex Pharmaceuticals.
| الفئة العمرية | نسبة الحدوث | الفترة منذ بدء العلاج |
|---|---|---|
| 2-6 سنوات | 4.17% (حالة واحدة من أصل 24) | خلال 84 أسبوعًا |
| 6-11 سنة | 1.72% (حالة واحدة من أصل 58) | خلال 24 أسبوعًا |
| 12 سنة فأكثر | 0.57% (حالة واحدة من أصل 176 حالة) | خلال 96 أسبوعًا |
لوحظ اتجاه إلى ارتفاع معدل الحدوث كلما صغر عمر الطفل[1,2]. ومع ذلك، لم يُحدَّد بشكل كامل اختلاف مستوى الخطر بين المرضى الأصغر سنًا والمرضى الأكبر سنًا. ولا يمكن استبعاد الأمراض المصاحبة الإضافية أو تأثيرها في حدوث الساد المرتبط بالإيفاكافتور بشكل كامل. كما أظهر تحليل للتيقظ الدوائي للساد لدى الأطفال باستخدام نظام الإبلاغ عن الأحداث الضارة التابع لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FAERS) إشارات مرتفعة لعدم التناسب لكل من الإيفاكافتور (reporting odds ratio: 30.75) ومزيج الإليكساكافتور/التيزاكافتور/الإيفاكافتور (ROR: 15.58)، مما يدعم التحذير بشأن مُعدِّلات CFTR ككل[7].
يُعرف الاستخدام الطويل الأمد للستيرويدات المستنشقة أو الفموية كعامل خطر شائع للساد الناجم عن الأدوية8). ومن الضروري التمييز بين تأثير الدواء نفسه وتأثير المرض الذي يُعالَج والأمراض المصاحبة.
يُعتقد أن آلية الساد الناجم عن الإيفاكافتور تختلف عن آلية الساد الناجم عن الستيرويدات، إلا أن التفاصيل لم تُفهم بعد.
بلغ معدل الحدوث المُبلّغ عنه 4.17% لدى الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين سنتين و6 سنوات، و1.72% لدى الذين تتراوح أعمارهم بين 6 و11 سنة، و0.57% لدى من تبلغ أعمارهم 12 سنة فأكثر، مع اتجاه إلى ارتفاعه لدى الأطفال الأصغر سنًا. ومع ذلك، كان عدد الحالات في كل دراسة محدودًا، ولم تُوضَّح فروق الخطر بين الفئات العمرية بشكل كامل.
4. التشخيص وطرق الفحص
Section titled “4. التشخيص وطرق الفحص”توصي شركة Vertex Pharmaceuticals بإجراء فحوص العين التالية عند بدء مرضى CF العلاج بالإيفاكافتور.
- الفحص الأساسي: فحص للعين يُجرى قبل بدء إعطاء مستحضر يحتوي على الإيفاكافتور. ويتم فيه توثيق حالة العدسة.
- فحص المتابعة: فحوص دورية للعين بعد بدء العلاج. وتهدف إلى الكشف المبكر عن الساد.
يُوصى بإجراء فحوص دورية للعين، ولا سيما للأطفال الذين تقل أعمارهم عن 12 سنة[1,2]. وتشير مراجعة حديثة إلى أنه يُفضَّل للأطفال الذين يبدأون استخدام مُعدِّل CFTR إجراء تقييم أساسي بفحص المصباح الشقي قبل بدء العلاج، ثم متابعة لدى طبيب العيون خلال السنة الأولى من العلاج[6].
يُقيَّم عتامة العدسة بفحص المصباح الشقي تحت توسعة الحدقة. ويُؤكَّد العتامة النووية بطريقة الشق، كما يمكن تأكيد العتامة القشرية والعتامة تحت المحفظة الخلفية بطريقة الإضاءة النافذة.
لم يُحدَّد فاصل زمني محدد للفحوص، إلا أنه يُوصى بإجراء فحص أساسي قبل بدء العلاج، ثم متابعة دورية بعد ذلك. ويُفضَّل بوجه خاص رصد تطور الحالة بعناية أكبر لدى الأطفال الذين تقل أعمارهم عن 12 سنة.
5. العلاج القياسي
Section titled “5. العلاج القياسي”لم يُبلَّغ حتى الآن عن علاج نوعي راسخ للساد المرتبط بالإيفاكافتور. ولم يُعتبر أي من حالات الساد المُبلّغ عنها في التجارب السريرية مؤثرًا في الوظيفة البصرية، ولذلك يتركز العلاج فيما يلي.
- الفحص الدوري للعين: الكشف المبكر عن تطور الساد.
- المراقبة والمتابعة: التقييم الدوري للتغيرات في عتامة العدسة.
عند ملاحظة ساد يؤثر في الوظيفة البصرية، يمكن النظر، كما هو الحال في الأشكال الأخرى من الساد، في استحلاب العدسة بالموجات فوق الصوتية (PEA) وزرع عدسة داخل العين. وقد يحتاج الأطفال بعد الجراحة إلى تصحيح بالنظارات أو العدسات اللاصقة، أو إلى علاج بالترقيع، للوقاية من كسل العين. ولا يعني ذلك أن العتامات البسيطة المُبلّغ عنها في التجارب السريرية كانت تتطلب الجراحة.
6. الفيزيولوجيا المرضية والآلية التفصيلية لحدوث المرض
Section titled “6. الفيزيولوجيا المرضية والآلية التفصيلية لحدوث المرض”الآلية الجزيئية لـ CFTR والإيفاكافتور
Section titled “الآلية الجزيئية لـ CFTR والإيفاكافتور”بروتين CFTR هو قناة للكلوريد في الغدد خارجية الإفراز، ويؤدي دورًا مهمًا في التصفية المخاطية الهدبية للمجاري التنفسية وفي إفراز إنزيمات البنكرياس. وقد عُرفت أكثر من 200 طفرة ممرِضة في CFTR، تتراوح بين طفرات تؤدي إلى غياب البروتين بالكامل وأخرى تكوّن قناة غير مستقرة[3]. ويُعبَّر عن CFTR منذ المرحلة الجنينية في أنسجة متعددة، بما فيها العين، وقد أُبلغ عن مشاركته في نقل السوائل والأيونات أيضًا في الخلايا الظهارية للعدسة وسطح العين[6].
يعمل إيفاكافتور على زيادة احتمال انفتاح قناة CFTR (opening probability)، مما يزيد نقل الكلوريد بوساطة CFTR[3]. وقد أظهرت دراسات in vitro باستخدام خلايا الظهارة القصبية لدى مرضى التليف الكيسي أن إيفاكافتور يحسن نقل الأيونات غير الطبيعي بوساطة CFTR، ويؤدي إلى التأثيرات التالية:
- زيادة حجم السائل السطحي للمجاري الهوائية
- زيادة تردد حركة الأهداب (ciliary beat frequency)
آلية حدوث الساد
Section titled “آلية حدوث الساد”لا تزال الفيزيولوجيا المرضية الدقيقة للساد المرتبط بإيفاكافتور غير معروفة[1,6]. وفي دراسات قبل سريرية أُعطي فيها إيفاكافتور لجرذان صغيرة بعمر 7 إلى 35 يومًا، أُبلغ عن حدوث الساد حتى بجرعات منخفضة تعادل 0.1 مرة من الجرعة القصوى الموصى بها للإنسان[2]. ومع ذلك، توجد فروق معروفة في تطور العين بين الجرذان والبشر، ولذلك توجد حدود لتعميم نتائج التجارب الحيوانية مباشرةً على البشر[5,6]. كما أُبلغ عن حالات من الساد الخلقي لدى رضع تعرضوا لإليكساكافتور/تيزاكافتور/إيفاكافتور أثناء الحمل أو الرضاعة، ولذلك تحظى تأثيرات التعرض داخل الرحم وحول الولادة على العدسة باهتمام متزايد[5,6].
طُرحت الآليات التالية بوصفها فرضيات، لكن لم يُثبت أي منها.
- تغيرات نقل الأيونات: قد يُعبَّر عن CFTR أيضًا في الخلايا الظهارية للعدسة. وقد تؤثر التغيرات في نقل أيونات الكلوريد في البيئة الأيونية داخل العدسة.
- التفاعل مع نمو العين: يختلف الجدول الزمني لنمو العين بين الجرذان والبشر. وقد تؤثر التغيرات في وظيفة CFTR أثناء مراحل نمو العين غير الناضجة في تكوّن العدسة.
- تأثير مباشر في الخلايا الظهارية للعدسة: يُعد نقل الأيونات الطبيعي في الخلايا الظهارية ضروريًا للحفاظ على شفافية العدسة، وقد يختل هذا النقل.
7. أحدث الأبحاث والآفاق المستقبلية (تقارير في مرحلة البحث)
Section titled “7. أحدث الأبحاث والآفاق المستقبلية (تقارير في مرحلة البحث)”تجري حاليًا دراسات إضافية لتقييم خطر تشكل الساد لدى الأطفال الذين يتناولون إيفاكافتور[5,6].
مع بدء وصف تريكا فتا على نطاق واسع للمرضى الذين يحملون طفرة F508del (الموجودة لدى 90% من مرضى التليف الكيسي)، يُتوقع أن يزداد كثيرًا عدد المرضى الذين يتناولون مستحضرات تحتوي على إيفاكافتور[4]. وبناءً على ذلك، أصبح تراكم البيانات حول معدل حدوث الساد المرتبط بإيفاكافتور وتأثيراته طويلة الأمد تحديًا مهمًا، كما يستمر اكتشاف الإشارات باستخدام بيانات التيقظ الدوائي من الممارسة السريرية الواقعية، مثل FAERS[7].
تُدرس الراباميسين والستاتينات أيضًا لما قد توفره من تأثيرات تكميلية في الأعراض المرتبطة بالتليف الكيسي، لكن تأثيرها في المضاعفات العينية غير معروف.
8. المراجع
Section titled “8. المراجع”- McColley SA. A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):709-715. doi:10.1517/14740338.2016.1165666. PMID: 26968005
- Talamo Guevara M, McColley SA. The safety of lumacaftor and ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1305-1311. doi:10.1080/14740338.2017.1372419. PMID: 28846049
- Kramer EL, Clancy JP. CFTR Modulator Therapies in Pediatric Cystic Fibrosis: Focus on Ivacaftor. Expert Opin Orphan Drugs. 2016;4(10):1033-1042. doi:10.1080/21678707.2016.1226800. PMID: 28042521; PMCID: PMC5193376
- Ridley K, Condren M. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor: The First Triple-Combination Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulating Therapy. J Pediatr Pharmacol Ther. 2020;25(3):192-197. doi:10.5863/1551-6776-25.3.192. PMID: 32265602
- Zhu Y, Li D, Reyes-Ortega F, Chinnery HR, Schneider-Futschik EK. Ocular development after highly effective modulator treatment early in life. Front Pharmacol. 2023;14:1265138. doi:10.3389/fphar.2023.1265138. PMID: 37795027; PMCID: PMC10547496
- Schneider-Futschik EK, Zhu Y, Li D, et al. The role of CFTR in the eye, and the effect of early highly effective modulator treatment for cystic fibrosis on eye health. Prog Retin Eye Res. 2024;103:101299. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101299. PMID: 39245300
- Ali A, Dockery PW, Downes DG, VanderVeen DK, Elhusseiny AM. Primary suspect drugs of cataracts in pediatric patients: FDA adverse events reporting database analysis. J Cataract Refract Surg. 2025;51(12):1044-1050. doi:10.1097/j.jcrs.0000000000001738. PMID: 40643173
- Miller KM, Oetting TA, Tweeten JP, Carter K, Lee BS, Lin S, et al. Cataract in the Adult Eye Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2022;129(1):P1-P126. doi:10.1016/j.ophtha.2021.10.006. PMID:34780842.