إعتام عدسة العين الناجم عن إيفاكافتور (التليف الكيسي)
نقاط رئيسية في لمحة
Section titled “نقاط رئيسية في لمحة”1. ما هو إعتام عدسة العين الناجم عن إيفاكافتور
Section titled “1. ما هو إعتام عدسة العين الناجم عن إيفاكافتور”التليف الكيسي (CF) هو مرض وراثي متنحي يسببه خلل في بروتين منظم التوصيل عبر الغشاء في التليف الكيسي (CFTR). يتميز بالتهابات رئوية متكررة وقصور البنكرياس، ويوجد أكثر من 200 طفرة مسببة للمرض معروفة في بروتين CFTR.
إيفاكافتور (ivacaftor) هو أحد أول الأدوية المسوقة التي تستهدف وظيفة CFTR بشكل مباشر. تم تطويره في البداية لعلاج التليف الكيسي الناتج عن طفرات البوابة (الطفرات التي تؤثر على فتح وإغلاق القناة) مثل طفرة G551D [3]. لاحقًا، ظهر دواء تريكافتا (Trikafta: تيزاكافتور/إيفاكافتور/إليكساكافتور) وأظهر قدرته على استعادة وظيفة CFTR لدى المرضى الذين لديهم طفرة F508del واحدة على الأقل، وهي موجودة لدى 90% من مرضى التليف الكيسي [4].
من بين الآثار الجانبية الملحوظة للإيفاكافتور، تم الإبلاغ عن احتمالية تسببه في إعتام عدسة العين غير الخلقي (noncongenital cataracts) لدى الأطفال [1,2]. مع انتشار دواء تريكافتا، من المتوقع أن يزداد عدد مرضى التليف الكيسي الذين يتناولون مستحضرات تحتوي على إيفاكافتور بشكل كبير، مما يجعل هذا المرض حالة يجب أن يكون أطباء العيون على دراية بها [6].
تم الإبلاغ عن خطر إعتام عدسة العين لدى المرضى الذين يتناولون معدِّلات CFTR التي تحتوي على إيفاكافتور. أما مرضى التليف الكيسي الذين لا يتناولون معدِّلات CFTR، فلا ينطبق عليهم خطر إعتام عدسة العين الناتج عن الأدوية.
2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية
Section titled “2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية”الأعراض الذاتية
Section titled “الأعراض الذاتية”لم يُعتبر إعتام عدسة العين المرتبط بإيفاكافتور مؤثرًا بصريًا في التجارب السريرية. لذلك، من المحتمل أن نادرًا ما يشكو المرضى من أعراض ذاتية.
النتائج السريرية
Section titled “النتائج السريرية”أنواع إعتام عدسة العين المبلغ عنها هي كما يلي:
- إعتام عدسة العين القشري (cortical cataracts): تم الإبلاغ عنه لدى المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 2 و6 سنوات بعد العلاج الأحادي بإيفاكافتور [1].
- إعتام عدسة العين تحت المحفظة (subcapsular cataracts): تم الإبلاغ عنه لدى المرضى الذين تبلغ أعمارهم 12 عامًا أو أكثر بعد العلاج المركب بلوماكافتور وإيفاكافتور [2].
- إعتام عدسة العين غير المصنف: تم تأكيد إعتام عدسة العين لدى المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 6 و11 عامًا بعد الاستخدام المشترك للوماكافتور وإيفاكافتور، ولكن لم يتم تحديد النوع الدقيق [2].
كما تم الإبلاغ عن إعتام عدسة العين المرتبط بالإيفاكافتور في دراسات أجريت على الفئران في المرحلة ما قبل السريرية [1,5].
3. الأسباب وعوامل الخطر
Section titled “3. الأسباب وعوامل الخطر”تم الإبلاغ عن إعتام عدسة العين المرتبط بالإيفاكافتور في كل من العلاج الأحادي بالإيفاكافتور والعلاج المركب مع معدّلات CFTR الأخرى مثل لوماكافتور.
فيما يلي معدلات الحدوث حسب العمر من دراسة أجرتها شركة Vertex Pharmaceuticals.
| الفئة العمرية | معدل الحدوث | الفترة منذ بدء العلاج |
|---|---|---|
| 2-6 سنوات | 4.17% (1/24 حالة) | خلال 84 أسبوعًا |
| 6-11 سنة | 1.72% (1/58 حالة) | خلال 24 أسبوعًا |
| 12 سنة فأكثر | 0.57% (1/176 حالة) | خلال 96 أسبوعًا |
يُلاحظ أن معدل الحدوث يميل إلى الارتفاع لدى الأطفال الأصغر سنًا [1،2]. ومع ذلك، لم يتم تحديد الفرق في مستوى الخطر بين المرضى الأصغر سنًا والأكبر سنًا بشكل كامل. لا يمكن استبعاد الأمراض المصاحبة الإضافية وتأثيرها على تطور إعتام عدسة العين المرتبط بالإيفاكافتور بشكل تام. كما أظهر تحليل التيقظ الدوائي لإعتام عدسة العين لدى الأطفال باستخدام نظام الإبلاغ عن الأحداث الضائرة التابع لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FAERS) أن الإيفاكافتور (نسبة الأرجحية للإبلاغ: 30.75) ومزيج الإليكساكافتور/التيزاكافتور/الإيفاكافتور (نسبة الأرجحية للإبلاغ: 15.58) يُظهران إشارات عدم توازن عالية، مما يدعم التحذير العام بشأن معدِّلات CFTR [7].
تراوحت معدلات الإصابة المبلغ عنها بين 4.17% للأعمار 2-6 سنوات، و1.72% للأعمار 6-11 سنة، و0.57% للأعمار 12 سنة فما فوق، مما يشير إلى أن الخطر أعلى لدى الأطفال الأصغر سنًا. ومع ذلك، فإن عدد الحالات في كل دراسة محدود، ولم يتم توضيح الفروق في الخطر حسب الفئة العمرية بشكل كامل.
4. طرق التشخيص والفحص
Section titled “4. طرق التشخيص والفحص”توصي شركة Vertex Pharmaceuticals بإجراء الفحوصات العينية التالية عند بدء مرضى التليف الكيسي (CF) العلاج بإيباكافتور:
- الفحص الأساسي: فحص عيني يُجرى قبل بدء العلاج بالمستحضرات المحتوية على إيباكافتور. يتم تسجيل حالة العدسة.
- فحص المتابعة: فحص عيني دوري بعد بدء العلاج. يهدف إلى الكشف المبكر عن إعتام عدسة العين (الساد).
يوصى بإجراء فحوصات عينية دورية للأطفال، خاصة من هم دون سن 12 عامًا [1,2]. تشير المراجعات الحديثة إلى أنه بالنسبة للأطفال الذين يبدأون العلاج بمعدلات CFTR، يُفضل إجراء تقييم أساسي باستخدام المصباح الشقي قبل العلاج ومتابعة عينية خلال السنة الأولى من العلاج [6].
لم يتم تحديد فترات زمنية محددة للفحوصات، لكن يُوصى بإجراء فحص أساسي قبل بدء العلاج ومتابعة دورية منتظمة بعد ذلك. يُفضل مراقبة أكثر دقة للأطفال دون سن 12 عامًا.
5. طرق العلاج القياسية
Section titled “5. طرق العلاج القياسية”لا يوجد علاج نوعي محدد معروف حتى الآن لإعتام عدسة العين المرتبط بإيفاكافتور. لم يُعتبر أي من حالات إعتام عدسة العين المبلغ عنها في التجارب السريرية مؤثرًا على الوظيفة البصرية، ويتمحور العلاج حول ما يلي:
- الفحص الدوري للعين: للكشف المبكر عن تقدم إعتام عدسة العين.
- المتابعة: لتقييم التغيرات في عتامة العدسة بشكل دوري.
6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية
Section titled “6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية”الآلية الجزيئية لـ CFTR وإيفاكافتور
Section titled “الآلية الجزيئية لـ CFTR وإيفاكافتور”بروتين CFTR هو قناة كلوريد في الغدد خارجية الإفراز تلعب دورًا مهمًا في إزالة المخاط الهدبي في الجهاز التنفسي وإفراز إنزيمات البنكرياس. يُعرف أكثر من 200 طفرة مسببة للمرض في CFTR، تتراوح بين الغياب التام للبروتين وتكوين قنوات غير مستقرة[3]. يتم التعبير عن CFTR منذ المرحلة الجنينية في عدة أنسجة بما في ذلك العين، وقد تم الإبلاغ عن مشاركته في نقل السوائل والأيونات في خلايا العدسة والظهارة السطحية للعين[6].
يزيد إيفاكافتور من احتمالية فتح قناة CFTR (opening probability)، مما يعزز نقل الكلوريد عبر CFTR [3]. أظهرت الدراسات المخبرية باستخدام الخلايا الظهارية القصبية لمرضى التليف الكيسي أن إيفاكافتور يحسن النقل الأيوني غير الطبيعي عبر CFTR، مما يؤدي إلى التأثيرات التالية.
- زيادة حجم السائل على سطح المجرى التنفسي
- زيادة تردد ضربات الأهداب (ciliary beat frequency)
آلية تطور إعتام عدسة العين
Section titled “آلية تطور إعتام عدسة العين”لا تزال الفيزيولوجيا المرضية الدقيقة لإعتام عدسة العين المرتبط بالإيفاكافتور غير معروفة [1،6]. في دراسة ما قبل السريرية على الجرذان الصغيرة (عمر 7-35 يومًا) التي أعطيت إيفاكافتور، تم الإبلاغ عن حدوث إعتام عدسة العين حتى بجرعات منخفضة تعادل 0.1 من الجرعة القصوى الموصى بها للبشر [2]، ولكن هناك اختلافات معروفة في تطور العين بين الجرذان والبشر، مما يحد من إمكانية استقراء نتائج التجارب الحيوانية مباشرة على البشر [5،6]. كما تم الإبلاغ عن حالات إعتام عدسة العين الخلقي لدى الرضع المعرضين لمزيج إليكساكافتور/تيزاكافتور/إيفاكافتور أثناء الحمل والرضاعة، مما يسلط الضوء على تأثير التعرض داخل الرحم وحول الولادة على العدسة [5،6].
7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)
Section titled “7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)”تجري حاليًا دراسات إضافية لتقييم خطر تكون إعتام عدسة العين لدى الأطفال المرضى الذين يتناولون إيفاكافتور [5,6].
مع انتشار وصف تريكاافتا على نطاق واسع للمرضى الذين لديهم طفرة F508del (الموجودة في 90% من مرضى التليف الكيسي)، من المتوقع أن يزداد عدد المرضى الذين يتناولون المستحضرات المحتوية على إيفاكافتور بشكل كبير في المستقبل [4]. وبناءً على ذلك، أصبح تراكم البيانات حول معدل حدوث إعتام عدسة العين المرتبط بإيفاكافتور وتأثيراته طويلة المدى قضية مهمة، ويتم باستمرار اكتشاف الإشارات باستخدام بيانات التيقظ الدوائي السريري الفعلي مثل FAERS [7].
8. المراجع
Section titled “8. المراجع”- McColley SA. A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):709-715. doi:10.1517/14740338.2016.1165666. PMID: 26968005
- Talamo Guevara M, McColley SA. The safety of lumacaftor and ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1305-1311. doi:10.1080/14740338.2017.1372419. PMID: 28846049
- Kramer EL, Clancy JP. CFTR Modulator Therapies in Pediatric Cystic Fibrosis: Focus on Ivacaftor. Expert Opin Orphan Drugs. 2016;4(10):1033-1042. doi:10.1080/21678707.2016.1226800. PMID: 28042521; PMCID: PMC5193376
- Ridley K, Condren M. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor: The First Triple-Combination Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulating Therapy. J Pediatr Pharmacol Ther. 2020;25(3):192-197. doi:10.5863/1551-6776-25.3.192. PMID: 32265602
- Zhu Y, Li D, Reyes-Ortega F, Chinnery HR, Schneider-Futschik EK. Ocular development after highly effective modulator treatment early in life. Front Pharmacol. 2023;14:1265138. doi:10.3389/fphar.2023.1265138. PMID: 37795027; PMCID: PMC10547496
- Schneider-Futschik EK, Zhu Y, Li D, et al. The role of CFTR in the eye, and the effect of early highly effective modulator treatment for cystic fibrosis on eye health. Prog Retin Eye Res. 2024;103:101299. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101299. PMID: 39245300
- Ali A, Dockery PW, Downes DG, VanderVeen DK, Elhusseiny AM. Primary suspect drugs of cataracts in pediatric patients: FDA adverse events reporting database analysis. J Cataract Refract Surg. 2025;51(12):1044-1050. doi:10.1097/j.jcrs.0000000000001738. PMID: 40643173