Catarata induzida por ivacaftor (fibrose cística)

Pontos-chave em resumo

Pontos-chave desta doença

• Moduladores de CFTR, incluindo ivacaftor, medicamento para fibrose cística (FC), podem causar catarata não congênita em crianças.
• Catarata cortical e subcapsular foram relatadas, mas nenhuma é considerada como afetando a função visual.
• A incidência é maior em crianças mais novas: 4,17% em 2-6 anos, 1,72% em 6-11 anos e 0,57% em 12 anos ou mais.
• O mecanismo exato de desenvolvimento da catarata é atualmente desconhecido.
• Recomenda-se um exame oftalmológico basal e acompanhamento periódico após o início do modulador de CFTR.

1. O que é catarata induzida por ivacaftor

A fibrose cística (FC) é uma doença autossômica recessiva causada por defeitos na proteína reguladora de condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR). Caracteriza-se por infecções pulmonares recorrentes e insuficiência pancreática, com mais de 200 mutações patogênicas conhecidas na proteína CFTR.

Ivacaftor é um dos primeiros medicamentos comercializados que tem como alvo direto a função da CFTR. Foi inicialmente desenvolvido para tratar a fibrose cística (FC) causada por mutações de gate (mutações que afetam a abertura e fechamento do canal), como a mutação G551D [3]. Posteriormente, o Trikafta (tezacaftor/ivacaftor/elexacaftor) foi introduzido e demonstrou restaurar a função da CFTR em pacientes com pelo menos uma mutação F508del, presente em 90% dos pacientes com FC [4].

Um dos efeitos colaterais notáveis do ivacaftor é a possibilidade de causar catarata não congênita em crianças, conforme relatado [1,2]. Com a disseminação do Trikafta, espera-se que o número de pacientes com FC em uso de medicamentos contendo ivacaftor aumente significativamente, tornando esta uma condição que os oftalmologistas devem conhecer [6].

Q Todos os pacientes com fibrose cística têm risco de catarata?

A

O risco de catarata foi relatado em pacientes que tomam moduladores de CFTR, incluindo ivacaftor. Em pacientes com FC que não tomam moduladores de CFTR, esse risco de catarata induzida por medicamentos não se aplica.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Sintomas subjetivos

A catarata associada ao ivacaftor não foi considerada visualmente significativa em ensaios clínicos. Portanto, é provável que os pacientes raramente relatem sintomas subjetivos.

Achados clínicos

Os tipos de catarata relatados são os seguintes:

• Cataratas corticais: relatadas em pacientes de 2 a 6 anos após monoterapia com ivacaftor [1].
• Cataratas subcapsulares: relatadas em pacientes com 12 anos ou mais após terapia combinada com lumacaftor e ivacaftor [2].
• Catarata não classificada: Em pacientes de 6 a 11 anos, foi confirmada catarata após o uso combinado de lumacaftor e ivacaftor, mas o tipo exato não foi identificado[2].

A catarata associada ao ivacaftor também foi relatada em estudos pré-clínicos com ratos[1,5].

3. Causas e Fatores de Risco

A catarata associada ao ivacaftor foi relatada tanto na monoterapia com ivacaftor quanto na terapia combinada com outros moduladores de CFTR, como lumacaftor.

A seguir, são apresentadas as taxas de incidência por faixa etária em um estudo conduzido pela Vertex Pharmaceuticals.

Faixa etária	Taxa de incidência	Período desde o início do tratamento
2 a 6 anos	4,17% (1/24 casos)	dentro de 84 semanas
6 a 11 anos	1,72% (1/58 casos)	dentro de 24 semanas
12 anos ou mais	0,57% (1/176 casos)	Dentro de 96 semanas

Observa-se uma tendência de maior incidência em crianças mais jovens [1,2]. No entanto, a diferença no nível de risco entre pacientes jovens e mais velhos não está completamente definida. Não é possível excluir completamente comorbidades adicionais e seu impacto no desenvolvimento de catarata relacionada ao ivacaftor. Uma análise farmacovigilância de catarata pediátrica usando o Sistema de Notificação de Eventos Adversos da FDA (FAERS) também mostrou sinais de desequilíbrio elevados para ivacaftor (razão de chances de notificação: 30,75) e para a combinação elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ROR: 15,58), corroborando a advertência geral sobre moduladores de CFTR [7].

Q O risco de catarata varia com a idade?

A

As taxas de incidência relatadas são de 4,17% em crianças de 2 a 6 anos, 1,72% em crianças de 6 a 11 anos e 0,57% em crianças com 12 anos ou mais, mostrando uma tendência maior em crianças mais jovens. No entanto, o número de casos em cada estudo é limitado, e a diferença de risco entre as faixas etárias não foi completamente elucidada.

Prevenção e cuidados diários

Ao iniciar um modulador de CFTR (medicamento contendo ivacaftor), certifique-se de realizar um exame oftalmológico de base antes do início do tratamento. Depois disso, continue com acompanhamento oftalmológico regular conforme as instruções do seu médico.

4. Diagnóstico e métodos de exame

A Vertex Pharmaceuticals recomenda os seguintes exames oftalmológicos para pacientes com FC ao iniciar o tratamento com ivacaftor:

• Exame basal: exame oftalmológico realizado antes do início da administração de medicamentos contendo ivacaftor. Registrar a condição do cristalino.
• Exame de acompanhamento: exame oftalmológico periódico após o início do tratamento. Visa a detecção precoce de catarata.

Especialmente para crianças menores de 12 anos, recomenda-se a realização de exames oftalmológicos regulares [1,2]. Revisões recentes indicam que, para crianças que iniciam moduladores de CFTR, é desejável uma avaliação basal com lâmpada de fenda antes do início do tratamento e acompanhamento oftalmológico no primeiro ano de terapia [6].

Q Com que frequência devo fazer exames oftalmológicos?

A

O intervalo específico para exames não está estabelecido, mas recomenda-se uma avaliação basal antes do início do tratamento e acompanhamento regular posteriormente. Especialmente em crianças menores de 12 anos, um acompanhamento mais cuidadoso é considerado desejável.

5. Tratamento padrão

Atualmente, não há relatos de um tratamento específico estabelecido para catarata associada ao ivacaftor. As cataratas relatadas em ensaios clínicos não foram consideradas como afetando a função visual, e o tratamento se concentra no seguinte:

• Triagem oftalmológica regular: detectar precocemente a progressão da catarata.
• Acompanhamento: avaliar regularmente as alterações na opacidade do cristalino.

Atenção no tratamento

Se for descoberta catarata relacionada ao ivacaftor, a descontinuação do modulador de CFTR deve ser amplamente discutida com o pneumologista. Como os moduladores de CFTR são cruciais para a função respiratória e o prognóstico de vida dos pacientes com FC, a decisão de interrompê-los não deve ser tomada levianamente apenas com base nos achados oftalmológicos.

6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de desenvolvimento

Mecanismo molecular do CFTR e do ivacaftor

A proteína CFTR é um canal de cloro nas glândulas exócrinas que desempenha um papel importante na depuração mucociliar das vias aéreas e na secreção de enzimas pancreáticas. Mais de 200 mutações patogênicas do CFTR são conhecidas, variando desde a ausência completa da proteína até a formação de canais instáveis [3]. O CFTR é expresso em múltiplos tecidos, incluindo os olhos, desde o período embrionário, e foi relatado que está envolvido no transporte de líquidos e íons nas células epiteliais do cristalino e da superfície ocular [6].

O ivacaftor aumenta o transporte de cloro mediado pelo CFTR ao elevar a probabilidade de abertura (opening probability) do canal CFTR [3]. Estudos in vitro com células epiteliais brônquicas de pacientes com FC mostraram que o ivacaftor melhora o transporte iônico anormal mediado pelo CFTR, resultando nos seguintes efeitos:

• Aumento do volume de líquido na superfície das vias aéreas
• Aumento da frequência de batimento ciliar (ciliary beat frequency)

Mecanismo de desenvolvimento da catarata

A fisiopatologia exata da catarata associada ao ivacaftor ainda é desconhecida [1,6]. Em estudos pré-clínicos com ratos jovens (7 a 35 dias de vida) que receberam ivacaftor, foi relatada a ocorrência de catarata mesmo em doses baixas, equivalentes a 0,1 vez a dose máxima recomendada em humanos [2]. No entanto, existem diferenças conhecidas no desenvolvimento ocular entre ratos e humanos, limitando a extrapolação direta dos resultados animais para humanos [5,6]. Também foram relatados casos de catarata congênita em lactentes expostos a elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor durante a gestação ou amamentação, destacando a preocupação com os efeitos no cristalino durante a exposição intrauterina e perinatal [5,6].

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7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)

Para pacientes: leia atentamente

O conteúdo a seguir está atualmente em fase de pesquisa ou ensaio clínico e não constitui tratamento padrão disponível em hospitais gerais. É uma informação de referência para profissionais sobre o desenvolvimento médico futuro.

Estudos adicionais estão em andamento para avaliar o risco de formação de catarata em pacientes pediátricos que tomam ivacaftor [5,6].

Com a ampla prescrição de trikafta para pacientes com a mutação F508del (presente em 90% dos pacientes com FC), espera-se que o número de pacientes tomando medicamentos contendo ivacaftor aumente significativamente no futuro [4]. Consequentemente, o acúmulo de dados sobre a incidência e os efeitos a longo prazo da catarata associada ao ivacaftor tornou-se uma questão importante, e a detecção de sinais utilizando dados de farmacovigilância do mundo real, como o FAERS, continua sendo realizada [7].

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8. Referências

1. McColley SA. A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):709-715. doi:10.1517/14740338.2016.1165666. PMID: 26968005
2. Talamo Guevara M, McColley SA. The safety of lumacaftor and ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1305-1311. doi:10.1080/14740338.2017.1372419. PMID: 28846049
3. Kramer EL, Clancy JP. CFTR Modulator Therapies in Pediatric Cystic Fibrosis: Focus on Ivacaftor. Expert Opin Orphan Drugs. 2016;4(10):1033-1042. doi:10.1080/21678707.2016.1226800. PMID: 28042521; PMCID: PMC5193376
4. Ridley K, Condren M. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor: The First Triple-Combination Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulating Therapy. J Pediatr Pharmacol Ther. 2020;25(3):192-197. doi:10.5863/1551-6776-25.3.192. PMID: 32265602
5. Zhu Y, Li D, Reyes-Ortega F, Chinnery HR, Schneider-Futschik EK. Ocular development after highly effective modulator treatment early in life. Front Pharmacol. 2023;14:1265138. doi:10.3389/fphar.2023.1265138. PMID: 37795027; PMCID: PMC10547496
6. Schneider-Futschik EK, Zhu Y, Li D, et al. The role of CFTR in the eye, and the effect of early highly effective modulator treatment for cystic fibrosis on eye health. Prog Retin Eye Res. 2024;103:101299. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101299. PMID: 39245300
7. Ali A, Dockery PW, Downes DG, VanderVeen DK, Elhusseiny AM. Primary suspect drugs of cataracts in pediatric patients: FDA adverse events reporting database analysis. J Cataract Refract Surg. 2025;51(12):1044-1050. doi:10.1097/j.jcrs.0000000000001738. PMID: 40643173