Catarata induzida por ivacaftor (fibrose cística)

Pontos principais sobre esta doença

• Os moduladores de CFTR, incluindo o ivacaftor, um tratamento para fibrose cística (FC), podem causar catarata não congênita em crianças.
• Foram relatadas cataratas corticais e cataratas subcapsulares, mas nenhuma foi considerada capaz de afetar a função visual.
• A incidência tende a ser maior em crianças mais novas: 4,17% entre 2 e 6 anos, 1,72% entre 6 e 11 anos e 0,57% a partir dos 12 anos.
• O mecanismo exato de desenvolvimento da catarata ainda é desconhecido.
• Recomenda-se um exame oftalmológico inicial ao começar um modulador de CFTR, seguido de acompanhamento periódico.

1. O que são cataratas induzidas por ivacaftor?

A fibrose cística (cystic fibrosis: CF) é uma doença genética autossômica recessiva causada por um defeito na proteína reguladora da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR). É caracterizada por infecções pulmonares recorrentes e insuficiência pancreática, e existem mais de 200 mutações causadoras de doença conhecidas na proteína CFTR.

O ivacaftor (ivacaftor) é um dos primeiros tratamentos comercializados que atuam diretamente sobre a função do CFTR. Inicialmente, foi desenvolvido para tratar a CF causada por mutações de gating, como a mutação G551D (mutações relacionadas à abertura e ao fechamento do canal)[3]. Posteriormente, surgiu o Trikafta (Trikafta: tezacaftor/ivacaftor/elexacaftor), que demonstrou restaurar a função do CFTR em pacientes com pelo menos uma mutação F508del, presente em 90% dos pacientes com CF[4].

Foi relatado que um dos efeitos adversos importantes do ivacaftor é a possibilidade de causar cataratas não congênitas (noncongenital cataracts) em crianças[1,2]. Com a expansão do uso do Trikafta, espera-se um grande aumento no número de pacientes com CF que utilizarão medicamentos contendo ivacaftor. Por isso, os oftalmologistas devem conhecer essa doença[6].

Em adultos, um risco semelhante ainda não foi demonstrado claramente.

Q Todos os pacientes com fibrose cística correm risco de desenvolver catarata?

A

O risco de catarata foi relatado em pacientes que usam moduladores de CFTR contendo ivacaftor. Em pacientes com CF que não usam moduladores de CFTR, esse risco de catarata induzida por medicamento não se aplica.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Sintomas percebidos pelo paciente

Nos ensaios clínicos, as cataratas associadas ao ivacaftor não foram consideradas visualmente significativas (visually significant). Portanto, é provável que os próprios pacientes raramente relatem sintomas.

Achados clínicos

Os tipos de catarata relatados são os seguintes.

• Cataratas corticais (cortical cataracts): foram relatadas em pacientes de 2 a 6 anos após monoterapia com ivacaftor[1].
• Cataratas subcapsulares posteriores (posterior subcapsular cataracts): foram relatadas em pacientes com 12 anos ou mais após terapia combinada com lumacaftor e ivacaftor[2].
• Cataratas não classificadas: foram confirmadas em pacientes de 6 a 11 anos após a combinação de lumacaftor e ivacaftor, mas o tipo exato não foi identificado[2].

Cataratas associadas ao ivacaftor também foram relatadas em estudos pré-clínicos realizados com ratos[1,5].

3. Causas e fatores de risco

Cataratas associadas ao ivacaftor foram relatadas tanto com a monoterapia com ivacaftor quanto com terapias combinadas com outros moduladores de CFTR, como o lumacaftor.

A seguir, apresenta-se a incidência por idade em um estudo realizado pela Vertex Pharmaceuticals.

Faixa etária	Incidência	Período desde o início do tratamento
2–6 anos	4,17% (1/24 casos)	Até 84 semanas
6–11 anos	1,72% (1/58 casos)	Até 24 semanas
12 anos ou mais	0,57% (1/176 casos)	Em até 96 semanas

Observa-se uma tendência de maior incidência quanto menor é a idade da criança[1,2]. No entanto, a diferença no nível de risco entre pacientes mais jovens e mais velhos ainda não foi completamente definida. Não é possível excluir totalmente outras comorbidades nem sua influência no desenvolvimento de catarata relacionada ao ivacaftor. Uma análise de farmacovigilância de catarata pediátrica usando o FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) também mostrou sinais elevados de desproporcionalidade para o ivacaftor (reporting odds ratio: 30.75) e para a combinação elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ROR: 15.58), reforçando a necessidade de atenção aos moduladores de CFTR como um todo[7].

O uso prolongado de esteroides inalados ou orais é conhecido como fator de risco comum para catarata induzida por medicamentos⁸⁾. É necessário separar os efeitos do próprio medicamento dos efeitos da doença tratada e das comorbidades.

Embora se considere que o mecanismo da catarata causada pelo ivacaftor seja diferente daquele causado pelos esteroides, os detalhes ainda não foram esclarecidos.

Q O risco de catarata varia de acordo com a idade?

A

A incidência relatada foi de 4,17% entre 2 e 6 anos, 1,72% entre 6 e 11 anos e 0,57% a partir dos 12 anos, com tendência a ser maior nas crianças mais novas. No entanto, o número de casos em cada estudo foi limitado, e as diferenças de risco entre as faixas etárias ainda não foram completamente esclarecidas.

Prevenção e cuidados diários

Ao iniciar um modulador de CFTR (um medicamento que contém ivacaftor), é necessário fazer um exame oftalmológico inicial antes do início do tratamento. Depois, siga as orientações do seu médico e mantenha o acompanhamento oftalmológico periódico.

4. Diagnóstico e métodos de exame

A Vertex Pharmaceuticals recomenda os seguintes exames oftalmológicos quando pacientes com CF iniciam o tratamento com ivacaftor.

• Exame inicial: exame oftalmológico realizado antes do início da administração de um medicamento que contém ivacaftor. O estado do cristalino é registrado.
• Exame de acompanhamento: exames oftalmológicos periódicos após o início do tratamento. O objetivo é detectar a catarata precocemente.

Recomenda-se realizar exames oftalmológicos periódicos, especialmente em crianças com menos de 12 anos[1,2]. Uma revisão recente afirma que, para crianças que iniciam um modulador de CFTR, é desejável realizar uma avaliação inicial com exame de lâmpada de fenda antes do início do tratamento e acompanhamento oftalmológico durante o primeiro ano de tratamento[6].

A opacidade do cristalino é avaliada por exame com lâmpada de fenda sob dilatação pupilar. A opacidade nuclear é confirmada pelo método de fenda, e a opacidade cortical e a opacidade subcapsular posterior também podem ser confirmadas pelo método de retroiluminação.

Q Com que frequência os exames oftalmológicos devem ser realizados?

A

Embora não tenha sido estabelecido um intervalo específico entre os exames, recomenda-se realizar um exame inicial antes do início do tratamento e acompanhamentos periódicos depois. Em particular, recomenda-se um acompanhamento mais cuidadoso em crianças com menos de 12 anos.

5. Tratamento padrão

Até o momento, não foi relatado um tratamento específico estabelecido para a catarata relacionada ao ivacaftor. Nenhuma das cataratas relatadas nos ensaios clínicos foi considerada capaz de afetar a função visual, portanto o tratamento se concentra no seguinte.

• Rastreamento oftalmológico periódico: detectar precocemente a progressão da catarata.
• Observação e acompanhamento: avaliar periodicamente as alterações na opacidade do cristalino.

Quando é identificada uma catarata que afeta a função visual, pode-se considerar, assim como em outras formas de catarata, a facoemulsificação (PEA) e o implante de lente intraocular. Em crianças, para prevenir a ambliopia, podem ser necessários após a cirurgia óculos ou lentes de contato e terapia de oclusão. Isso não significa que as opacidades leves relatadas nos ensaios clínicos tenham exigido cirurgia.

Pontos importantes do tratamento

Mesmo quando é detectada catarata relacionada ao ivacaftor, a suspensão do modulador de CFTR deve ser discutida cuidadosamente com o pneumologista. Os moduladores de CFTR têm grande influência na função respiratória e no prognóstico de vida dos pacientes com CF, portanto não se deve decidir pela suspensão de forma precipitada com base apenas nos achados oftalmológicos.

6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de desenvolvimento

Mecanismo molecular do CFTR e do ivacaftor

A proteína CFTR é um canal de cloro das glândulas exócrinas que desempenha um papel importante na depuração mucociliar das vias aéreas e na secreção de enzimas pancreáticas. Mais de 200 mutações causadoras de doença no CFTR são conhecidas, variando desde aquelas que causam ausência completa da proteína até aquelas que formam um canal instável[3]. O CFTR é expresso desde o período fetal em vários tecidos, incluindo o olho, e foi relatado que participa do transporte de líquidos e íons também nas células epiteliais do cristalino e da superfície ocular[6].

O ivacaftor aumenta o transporte de cloreto mediado pelo CFTR ao elevar a probabilidade de abertura do canal CFTR (opening probability)[3]. Em estudos in vitro com células epiteliais brônquicas de pacientes com fibrose cística (FC), demonstrou-se que o ivacaftor melhora o transporte iônico anormal mediado pelo CFTR e produz os seguintes efeitos:

• Aumento do volume do líquido da superfície das vias respiratórias
• Aumento da frequência do movimento ciliar (ciliary beat frequency)

Mecanismo de desenvolvimento da catarata

A fisiopatologia exata da catarata associada ao ivacaftor ainda é desconhecida[1,6]. Em estudos pré-clínicos nos quais o ivacaftor foi administrado a ratos jovens de 7 a 35 dias de idade, foi relatado o desenvolvimento de catarata mesmo com doses baixas equivalentes a 0,1 vez a dose máxima recomendada para seres humanos[2]. No entanto, existem diferenças conhecidas no desenvolvimento ocular entre ratos e seres humanos, e há limitações para extrapolar diretamente os resultados de experimentos em animais para humanos[5,6]. Também foram relatados casos de catarata congênita em lactentes expostos a elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor durante a gestação ou a amamentação, e os efeitos da exposição intrauterina e perinatal sobre o cristalino têm recebido atenção[5,6].

Os mecanismos a seguir foram propostos como hipóteses, mas nenhum foi comprovado.

• Alterações no transporte iônico: É possível que o CFTR também seja expresso nas células epiteliais do cristalino. Alterações no transporte de íons cloreto podem afetar o ambiente iônico dentro do cristalino.
• Interação com o desenvolvimento ocular: A linha do tempo do desenvolvimento ocular difere entre ratos e seres humanos. Alterações na função do CFTR durante as etapas de desenvolvimento do olho imaturo podem afetar a formação do cristalino.
• Efeito direto sobre as células epiteliais do cristalino: O transporte iônico normal das células epiteliais é essencial para manter a transparência do cristalino, e esse processo pode ser prejudicado.

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7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)

Para os pacientes: leitura obrigatória

As informações a seguir estão atualmente em fase de pesquisa ou de ensaio clínico e não constituem tratamentos padrão disponíveis em hospitais gerais. São informações de referência para profissionais sobre futuros avanços médicos.

Estão em andamento estudos adicionais para avaliar o risco de formação de catarata em pacientes pediátricos que tomam ivacaftor[5,6].

Com a ampla prescrição de Trikafta para pacientes com a mutação F508del (presente em 90% dos pacientes com fibrose cística), espera-se que o número de pacientes que utilizam formulações contendo ivacaftor aumente significativamente[4]. Consequentemente, o acúmulo de dados sobre a incidência e os efeitos a longo prazo da catarata associada ao ivacaftor tornou-se um desafio importante, e a detecção de sinais usando dados de farmacovigilância da prática clínica real, como o FAERS, continua sendo realizada[7].

A rapamicina e as estatinas também estão sendo estudadas por seus possíveis efeitos complementares sobre os sintomas relacionados à fibrose cística, mas seu impacto nas complicações oftalmológicas é desconhecido.

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8. Referências

1. McColley SA. A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):709-715. doi:10.1517/14740338.2016.1165666. PMID: 26968005
2. Talamo Guevara M, McColley SA. The safety of lumacaftor and ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(11):1305-1311. doi:10.1080/14740338.2017.1372419. PMID: 28846049
3. Kramer EL, Clancy JP. CFTR Modulator Therapies in Pediatric Cystic Fibrosis: Focus on Ivacaftor. Expert Opin Orphan Drugs. 2016;4(10):1033-1042. doi:10.1080/21678707.2016.1226800. PMID: 28042521; PMCID: PMC5193376
4. Ridley K, Condren M. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor: The First Triple-Combination Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulating Therapy. J Pediatr Pharmacol Ther. 2020;25(3):192-197. doi:10.5863/1551-6776-25.3.192. PMID: 32265602
5. Zhu Y, Li D, Reyes-Ortega F, Chinnery HR, Schneider-Futschik EK. Ocular development after highly effective modulator treatment early in life. Front Pharmacol. 2023;14:1265138. doi:10.3389/fphar.2023.1265138. PMID: 37795027; PMCID: PMC10547496
6. Schneider-Futschik EK, Zhu Y, Li D, et al. The role of CFTR in the eye, and the effect of early highly effective modulator treatment for cystic fibrosis on eye health. Prog Retin Eye Res. 2024;103:101299. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101299. PMID: 39245300
7. Ali A, Dockery PW, Downes DG, VanderVeen DK, Elhusseiny AM. Primary suspect drugs of cataracts in pediatric patients: FDA adverse events reporting database analysis. J Cataract Refract Surg. 2025;51(12):1044-1050. doi:10.1097/j.jcrs.0000000000001738. PMID: 40643173
8. Miller KM, Oetting TA, Tweeten JP, Carter K, Lee BS, Lin S, et al. Cataract in the Adult Eye Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2022;129(1):P1-P126. doi:10.1016/j.ophtha.2021.10.006. PMID:34780842.