Coloboma (defeito ocular)

Pontos-chave de relance

Resumo desta doença

• Coloboma é uma doença congênita que causa defeitos em vários tecidos oculares devido ao fechamento incompleto da fissura embrionária.
• Pode ocorrer nas pálpebras, íris, cristalino, corpo ciliar, coroide, retina e nervo óptico.
• A prevalência é de 0,5 a 2,2 casos por 10.000 nascimentos, representando cerca de 11% da cegueira infantil⁶⁾.
• A acuidade visual varia de ausência de percepção de luz a normal, sendo ruim quando a mácula ou o nervo óptico estão envolvidos.
• No coloboma coroidal, o risco de descolamento de retina é alto, de 23 a 40% ⁷⁾.
• Não há tratamento curativo; o manejo é baseado em terapia sintomática e controle de complicações, de acordo com a localização.
• Muitos genes associados a síndromes sistêmicas, como a síndrome CHARGE, foram identificados.

1. O que é coloboma (defeito ocular)?

Coloboma deriva do grego para “defeito” e é uma doença congênita caracterizada por falha no fechamento da fissura embrionária, resultando em defeitos teciduais em várias partes do olho. Pode ocorrer nas pálpebras, íris, cristalino, corpo ciliar, coroide, retina e nervo óptico. O defeito é tipicamente localizado na região inferonasal e frequentemente associado à microftalmia.

A prevalência é de 0,5 a 2,2 casos por 10.000 nascimentos. Nos EUA, é de aproximadamente 2,6 por 10.000 nascimentos ⁴⁾, e na Europa, de 4 a 19 por 100.000 nascimentos ⁶⁾. Representa cerca de 11% das causas de cegueira infantil, com taxa de diagnóstico genético inferior a 30% ⁶⁾. A prevalência do coloboma palpebral é de 0,2 a 0,8 por 10.000 nascimentos. Corresponde a 0,07% das malformações oculares congênitas e a 3,2 a 11,2% das crianças com deficiência visual.

O coloboma pode ser típico ou atípico. O típico resulta da falha no fechamento da fissura embrionária e localiza-se na região inferonasal, enquanto o atípico ocorre em outras regiões e tem mecanismos de desenvolvimento diferentes.

Os códigos CID-10 são Q10.3 (pálpebra), Q13.0 (íris), Q12.2 (cristalino), H47.319 (nervo óptico) e Q14.8 (coroide e retina).

Q O coloboma é hereditário?

A

Existem formas esporádicas e hereditárias. Vários padrões de herança foram relatados, incluindo autossômica dominante, autossômica recessiva e ligada ao X. Múltiplos genes causadores foram identificados, como PAX2, CHD7 e FZD5, mas a taxa de diagnóstico genético é inferior a 30%⁶⁾. Aconselhamento genético é recomendado se houver histórico familiar.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Fotografia do segmento anterior de coloboma de íris incompleto

Lingam G, et al. Ocular coloboma-a comprehensive review for the clinician. Eye (Lond). 2021. Figure 2. PMCID: PMC8302742. License: CC BY.

Fotografia do segmento anterior mostrando coloboma de íris incompleto, com uma chanfradura na borda pupilar inferior e um defeito parcial da íris próximo à raiz (seta). Corresponde ao coloboma de íris discutido na seção “2. Principais sintomas e achados clínicos”.

Sintomas subjetivos

A acuidade visual varia amplamente, desde ausência de percepção luminosa até visão normal, dependendo da localização e extensão do defeito.

• Baixa acuidade visual: Torna-se significativa quando a mácula ou o nervo óptico estão envolvidos.
• Nistagmo e estrabismo: Aparecem devido à baixa acuidade visual causada por coloboma de mácula ou nervo óptico. Pode ocorrer também estrabismo por desuso.
• Fotofobia (sensibilidade à luz): Ocorre quando o coloboma da íris reduz a função de bloqueio da luz pela íris⁴⁾.
• Pupila branca: Pode ser observada em colobomas extensos da coroide.

Achados clínicos

O coloboma apresenta achados característicos em cada parte do olho.

Íris

Pupila em buraco de fechadura: Tipicamente, o defeito localiza-se no lado inferonasal, deformando a pupila em forma de buraco de fechadura.

Localização inferotemporal: Pode ocorrer em posições atípicas.

Coroide e retina

Lesões amarelo-esbranquiçadas: áreas de perda de tecido bem delimitadas, redondas a em forma de leque, onde a esclera é visível.

Risco de descolamento de retina: incidência de 23 a 40%⁷⁾. É necessário acompanhamento regular.

Nervo óptico e cristalino

Escavação aumentada do nervo óptico: pode ser unilateral ou bilateral, com gravidade variável.

Achatamento do equador do cristalino: ocorre devido à ausência das zônulas. Observado sob dilatação pupilar.

Pálpebras

Defeito na pálpebra superior medial: perda de tecido de espessura total.

Malformações sistêmicas associadas: Embora possa ocorrer isoladamente, frequentemente está associado a malformações sistêmicas.

O coloboma de corpo ciliar raramente ocorre isoladamente, sendo frequentemente contínuo a um grande coloboma coroideu.

Q A presença de coloboma sempre causa diminuição da visão?

A

A acuidade visual varia de ausência de percepção luminosa até normal. Colobomas isolados apenas da íris geralmente preservam a visão. Quando a mácula ou o nervo óptico estão envolvidos, a visão tende a ser ruim.

3. Causas e Fatores de Risco

A principal causa do coloboma é o fechamento incompleto da fissura embrionária.

Processo de Desenvolvimento

A fissura embrionária (fissura óptica) forma-se na 4ª semana de gestação e completa-se na 5ª semana. O fechamento inicia na 6ª semana e termina na 7ª semana. Se esse processo de fechamento for interrompido por alguma causa, ocorre o coloboma. A vitamina A também tem sido implicada.

Genes relacionados

Vários genes envolvidos na ocorrência de coloboma foram identificados.

Gene	Doença/fenótipo associado
PAX2	Síndrome do coloboma renal 5)
CHD7	Síndrome de CHARGE
FZD5	OC sintomático + microcórnea6)
TENM3	MCOPS15 (microcórnea + atraso no desenvolvimento)8)
FAT1	Coloboma + nefropatia9)
YAP1	Relacionado a coloboma
ABCB6	Relacionado a coloboma
SALL2	Relacionado a coloboma

Síndromes associados

O coloboma pode estar associado às seguintes síndromes sistêmicas.

• Síndrome CHARGE: síndrome de malformações múltiplas causada por mutação no gene CHD7. Caracteriza-se por coloboma, cardiopatia, atresia de coanas, retardo de crescimento, hipoplasia genital e anomalias de orelha.
• Síndrome de Aicardi: tríade de agenesia do corpo caloso, espasmos infantis e coloboma coroidal.
• Síndrome de Goldenhar·Síndrome de Treacher Collins: anomalias craniofaciais podem estar associadas a coloboma palpebral e de íris.

Sobre aconselhamento genético

Se diagnosticado com coloboma, especialmente se bilateral ou com complicações sistêmicas, considere procurar aconselhamento genético. Isso ajuda no planejamento familiar e na detecção precoce de complicações.

Q O que é a síndrome CHARGE?

A

É uma síndrome de múltiplas malformações causada por mutações no gene CHD7. O nome é um acrônimo para coloboma (C), cardiopatia (H), atresia de coanas (A), retardo de crescimento e desenvolvimento (R), hipoplasia genital (G) e anomalias de orelha (E), sendo diagnosticada pela combinação desses achados.

4. Diagnóstico e métodos de exame

Exame oftalmológico

• Oftalmoscopia: essencial para avaliar coloboma de coroide, retina e nervo óptico. Realizada sob midríase.
• Exame com lâmpada de fenda: usado para avaliar coloboma de íris e cristalino.
• OCT (Tomografia de Coerência Óptica): útil para avaliação detalhada da estrutura retiniana. Permite avaliar o envolvimento estrutural da mácula.
• Ultrassonografia (eco): usada em casos de má visualização do fundo de olho ou para pesquisa de descolamento de retina.
• Microscopia ultrassônica de biomicroscopia (UBM): útil para avaliação estrutural do segmento anterior. Também é usada para confirmar defeitos escleral¹⁾.
• RM/TC de crânio: necessária para avaliar coloboma do nervo óptico e complicações do sistema nervoso central.

Teste genético

Testes genéticos abrangentes, como sequenciamento completo do exoma (WES), são realizados, mas a taxa de diagnóstico permanece abaixo de 30%⁶⁾.

Diagnóstico diferencial

O coloboma requer diferenciação das seguintes doenças, dependendo da localização.

Localização	Principais diagnósticos diferenciais
Pálpebra	Síndrome da brida amniótica, trauma
Íris	Aniridia, diálise traumática da íris
Nervo óptico	Síndrome do olho da manhã, hipoplasia do nervo óptico

5. Tratamento padrão

Não existe tratamento curativo para o coloboma; o tratamento é sintomático e focado no manejo de complicações, dependendo da localização.

Coloboma palpebral

• Proteção da córnea: Prevenção do ressecamento corneano com lubrificantes (lágrimas artificiais).
• Reparação cirúrgica: Reconstrução palpebral por sutura término-terminal ou retalho cutâneo.
• Prevenção de ambliopia: O tratamento precoce da ambliopia é importante em crianças.

Coloboma de íris e cristalino

• Correção refrativa: Correção com óculos ou lentes de contato.
• Cirurgia de catarata: Quando a catarata está associada ao coloboma do cristalino, realiza-se a inserção de lente intraocular (LIO). Devido à deficiência das zônulas, o uso de anel de tensão capsular (ATC) é útil⁴⁾.

Castilla-Martinez et al. (2024) combinaram cirurgia de catarata a laser femtossegundo (FLACS) com pupiloplastia e inseriram um ATC em um caso de coloboma da íris, cristalino e zônulas com catarata. A acuidade visual pós-operatória melhorou para logMAR 0,2⁴⁾.

Coloboma coriorretiniano

• Tratamento de ambliopia: Em crianças, realizar tratamento de ambliopia, como oclusão do olho saudável.
• Monitoramento de descolamento de retina: Recomenda-se exame periódico a cada 6 a 12 meses. A incidência de descolamento de retina é alta, de 23 a 40%⁷⁾.
• Fotocoagulação a laser profilática: A laser profilático na borda do coloboma pode ser considerado em alguns casos.

Coloboma do nervo óptico

No coloboma do nervo óptico, devido à displasia da lâmina cribrosa, a artéria e veia centrais da retina já se ramificam posteriormente à papila, e os vasos retinianos originam-se de múltiplos pontos na borda da papila. Inferiormente à papila, é frequente observar atrofia coriorretiniana devido ao fechamento incompleto da fissura embrionária.

• Descolamento seroso da retina: não há consenso sobre a conduta terapêutica, e alguns casos regridem espontaneamente.
• Descolamento regmatogênico da retina: requer cirurgia (vitrectomia e fotocoagulação ao redor da escavação). As causas do descolamento incluem rasgos dentro da escavação, além do fluxo de líquido cefalorraquidiano devido à comunicação entre a escavação e o espaço subaracnóideo.

Importância da proteção do olho saudável

• Se a visão no olho com coloboma for ruim, a proteção do olho saudável é extremamente importante. Considere o uso de óculos de proteção para prevenir traumas.
• No coloboma coroideano, o risco de descolamento de retina é alto; portanto, não deixe de realizar consultas oftalmológicas regulares.

Q Qual é o tratamento para descolamento de retina em um olho com coloboma?

A

Para o descolamento regmatogênico da retina, realiza-se vitrectomia. Técnicas cirúrgicas como retinopexia com cola de fibrina⁷⁾ e fotocoagulação intraocular com tamponamento gasoso³⁾ foram relatadas. No descolamento seroso, há casos de regressão espontânea, e a conduta é decidida individualmente.

6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de desenvolvimento

Formação e fechamento da fissura embrionária

O cálice óptico é formado a partir do neuroectoderma na 4ª semana de gestação. Na face ventral do cálice óptico, forma-se a fissura embrionária (fissura do cálice óptico), por onde passa a artéria hialoide. Essa fissura completa-se na 5ª semana e o fechamento inicia-se na 6ª semana. O fechamento começa próximo ao equador e progride em direção anterior (lado da íris) e posterior (lado do nervo óptico), completando-se na 7ª semana.

O processo de fechamento envolve a transição epitélio-mesenquimal (TEM). As células do epitélio neural da retina na borda da fissura embrionária degradam a membrana basal, adquirem fenótipo mesenquimal e se fundem. Quando esse processo é prejudicado, ocorre coloboma.

Mecanismo molecular

O gene FZD5 codifica um receptor da via de sinalização Wnt. Mutações de perda de função no FZD5 causam anormalidades na sinalização Wnt, resultando em falha no fechamento da fissura embrionária e microcórnea⁶⁾.

As células da crista neural (CCN) também estão envolvidas na ocorrência do coloboma. As CCN diferenciam-se em tecido mesenquimal ao redor do cálice óptico e desempenham um papel importante no processo de fechamento da fissura embrionária²⁾. A migração prejudicada das CCN leva a anormalidades no desenvolvimento da íris e da coroide.

Mecanismo por localização

• Coloboma de íris: ocorre devido ao fechamento incompleto da extremidade anterior da fissura embrionária. Tipicamente, apresenta um defeito em forma de buraco de fechadura no quadrante inferonasal.
• Coloboma coroideu: resulta do fechamento incompleto da fissura embrionária. Há defeito do epitélio pigmentar da retina e da coroide, com transparência escleral.
• Coloboma do nervo óptico: ocorre devido ao fechamento incompleto da fissura embrionária. É observado como um alargamento da escavação do disco óptico.

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7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)

Para pacientes: Leia atentamente

O conteúdo a seguir está atualmente em fase de pesquisa ou em ensaios clínicos, não sendo um tratamento padrão disponível em hospitais gerais. É uma informação de referência para profissionais sobre o futuro desenvolvimento médico.

Identificação de novos genes causadores

Cortes-Gonzalez et al. (2024) relataram que uma mutação missense homozigótica em FZD5 (p.M160V) causa coloboma ocular sindrômico e microcórnea⁶⁾. A herança é recessiva, e a análise funcional confirmou que a ativação dependente de ligante da via de sinalização Wnt está prejudicada. A taxa de diagnóstico genético do coloboma é inferior a 30%, e espera-se que a identificação de novos genes causadores contribua para melhorar o diagnóstico.

Zhou et al. (2022) relataram que mutações heterozigóticas compostas no gene TENM3 causam MCOPS15 (microcórnea, coloboma de íris e coroide, atraso global do desenvolvimento)⁸⁾. TENM3 codifica uma proteína transmembrana envolvida na adesão celular e neurogênese.

Esmaeilzadeh et al. (2022) relataram que mutações no gene FAT1 foram identificadas em uma família iraniana com coloboma de íris e nefropatia⁹⁾. FAT1 é um membro da superfamília das caderinas envolvido na polaridade celular e morfogênese tecidual.

Hu et al. (2024) relataram que a mutação frameshift c.76delG no PAX2 foi identificada em uma família com glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF)⁵⁾. Esse achado sugere que o espectro fenotípico da síndrome do coloboma renal é mais amplo do que se pensava anteriormente.

Novas técnicas cirúrgicas

Jain et al. (2024) relataram um caso de descolamento de retina associado a coloboma tratado com retinopexia combinada com cola de fibrina⁷⁾. A técnica envolve a aplicação de cola de fibrina ao redor dos rasgos retinianos na borda do coloboma para reforçar a adesão, resultando em acuidade visual final de 20/50.

Ratra et al. (2023) relataram sucesso no tratamento de um caso de coloboma coroideano atípico complicado por fístula escleral pós-traumática com vitrectomia, fotocoagulação endocular e tamponamento com gás³⁾.

Scemla et al. (2021) relataram um caso de um homem de 19 anos com filtragem transescleral em um local de coloboma coroidal, resultando em hipotonia (4 mmHg)¹⁾. A microscopia ultrassônica biomicroscópica confirmou um defeito escleral. A recuperação espontânea ocorreu em 6 semanas, mantendo pressão intraocular de 11 mmHg e acuidade visual de 1,0.

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8. Referências

1. Scemla B, Duroi Q, Duraffour P, Souedan V, Brezin AP. Transscleral filtration revealing a chorioretinal coloboma. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;21:101003.
2. Rajshri H, Nagesha CK, Arthi M. Combined choroidal vitiligo and retinochoroidal coloboma. BMJ Case Rep. 2023;16:e253854.
3. Ratra D, Mohan S, Nadig R, Kashyap H. The deceptive coloboma. Indian J Ophthalmol. 2023;71(6):2632.
4. Castilla-Martinez G, Fernandez-Martinez C, Pardo-Lopez S, Toledano-Martos R, Hernandez-Artola F. FLACS combined with pupiloplasty in iris-lens coloboma. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;34:102039.
5. Hu X, Lin W, Luo Z, Zhong Y, Xiao X, Tang R. Frameshift Mutation in PAX2 Related to FSGS. Mol Genet Genomic Med. 2024;12:e70006.
6. Cortes-Gonzalez V, Rodriguez-Morales M, Ataliotis P, et al. Homozygosity for a hypomorphic mutation in FZD5 causes syndromic ocular coloboma with microcornea. Hum Genet. 2024;143:1509-1521.
7. Jain KS, Upadhyaya A, Raval VR. Fibrin-glue-assisted retinopexy for coloboma-associated retinal detachment. Indian J Ophthalmol. 2024.
8. Zhou Y, Xu K, Gu W, Huang Y. TENM3 pathogenic variants causing microcornea, iris and choroidal coloboma, and global developmental delay. Mol Genet Genomic Med. 2022;10:e1948.
9. Esmaeilzadeh E, Ghaderi Z, Moradi A, Khorram Khorshid HR. Causative gene mutation in coloboma and nephropathy. CEN Case Rep. 2022;11:404-407.