Aniridia

Pontos-chave de relance

A aniridia é uma doença congênita rara caracterizada pela ausência parcial ou total da íris, com prevalência de aproximadamente 1/40.000 a 1/100.000.
A maioria dos casos é causada por haploinsuficiência devido a mutações heterozigóticas no gene PAX6, sendo a herança autossômica dominante responsável por cerca de 2/3 dos casos.
Quase todos os pacientes apresentam displasia de fóvea, resultando em nistagmo e baixa acuidade visual (acuidade visual corrigida de cerca de 0,1 a 0,2).
Glaucoma, catarata e ceratopatia associada à aniridia (AAK) são complicações tardias e progressivas, exigindo acompanhamento regular.
Na aniridia esporádica, há possibilidade de síndrome WAGR (associação de tumor de Wilms, anomalias geniturinárias e retardo mental), sendo necessários teste genético e rastreamento de tumor renal por ultrassonografia abdominal.
Não há tratamento curativo; o manejo centra-se em cuidados de baixa visão para maximizar a visão residual e tratamento individualizado de cada complicação.
Em 2017, foi classificada como doença rara designada, sendo elegível para subsídio de custos médicos a partir do grau de gravidade III ou superior ⁷⁾.
É necessário manejo contínuo de ceratopatia, catarata, glaucoma, cuidados de baixa visão e fotofobia ⁸⁾.

1. O que é aniridia

Aniridia é uma doença congênita rara caracterizada por formação incompleta ou ausência da íris em vários graus. O termo “aniridia” é um equívoco, pois fragmentos de tecido iridiano são quase sempre detectáveis por gonioscopia ou ultrassonografia biomicroscópica (UBM).

A prevalência é de aproximadamente 1/40.000 a 1/100.000, sem diferenças raciais ou de gênero significativas relatadas ¹⁾. Na CID-10, é classificada como Q13.1.

Trata-se de uma doença pan-ocular que afeta não apenas a íris, mas também a córnea, o cristalino, o ângulo da câmara anterior, a fóvea e o nervo óptico ¹⁾, apresentando diversas complicações oculares que ameaçam a visão. O prognóstico visual é geralmente ruim, com acuidade visual corrigida frequentemente em torno de 0,1. O reflexo pupilar está ausente, mas a acomodação é preservada, e 60-90% dos casos são bilaterais.

Os três fenótipos a seguir são reconhecidos.

Aniridia Isolada

Frequência: cerca de 2/3 do total.

Padrão de herança: autossômico dominante (AD).

Características: causada por mutação no gene PAX6. Sem sintomas sistêmicos. Penetrância completa, mas expressividade variável.

Síndrome de WAGR

Frequência: parte dos casos esporádicos.

Padrão de herança: deleção contígua de PAX6 e WT1.

Características: associada a tumor de Wilms, anomalias geniturinárias e retardo mental. Risco de tumor de até 50%.

Síndrome de Gillespie

Frequência: cerca de 2% do total.

Padrão de herança: mutação no gene ITPR1.

Características: acompanhada de ataxia cerebelar e deficiência intelectual. Apresenta anomalia iriana característica com midríase fixa³⁾.

A aniridia esporádica representa cerca de 1/3 do total e é causada por deleção de novo em 11p13, incluindo PAX6. Quando a deleção se estende ao gene WT1 adjacente, causa a síndrome de WAGR¹⁾. 25 a 30% dos casos de aniridia esporádica desenvolvem tumor de Wilms, com risco relativo relatado de 67.

PAX6 é o gene mestre do desenvolvimento ocular, envolvido no desenvolvimento do olho, tubo neural, bulbo olfatório, ilhotas de Langerhans do pâncreas e epitélio olfatório. A doença ocorre por perda de função de um alelo (haploinsuficiência); a anormalidade bialélica é letal embrionária. Em 2017, foi designada doença intratável pela lei de doenças intratáveis, sendo elegível para subsídio de custos médicos para gravidade grau III ou superior (consulte a seção de diagnóstico e exames para detalhes)⁷⁾.

Q É possível desenvolver aniridia mesmo sem histórico familiar?

Casos esporádicos (nova mutação) representam cerca de 1/3 do total e podem ocorrer sem histórico familiar. Em casos esporádicos, há possibilidade de síndrome de WAGR, sendo importante realizar teste genético e ultrassonografia abdominal para rastreamento de tumor de Wilms.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Fotografia do segmento anterior de um olho com aniridia. A íris está quase totalmente ausente, com pupila acentuadamente grande e reflexo vermelho visível.

Law SK, et al. Asymmetric phenotype of Axenfeld-Rieger anomaly and aniridia associated with a novel PITX2 mutation. Mol Vis. 2011. Figure 2. PMCID: PMC3102021. License: CC BY.

Fotografia do segmento anterior mostrando a íris quase totalmente ausente, com resquícios muito finos de íris na periferia da córnea. A área pupilar está acentuadamente dilatada, permitindo visualizar o reflexo vermelho, representando os achados clínicos típicos da aniridia.

Sintomas subjetivos

A maioria dos casos de aniridia é descoberta ao nascimento por anomalias da íris e pupila, ou na infância devido ao nistagmo.

Fotofobia (sensibilidade à luz): A ausência da íris impede a regulação da quantidade de luz que entra no olho, causando fotofobia intensa.
Nistagmo: O nistagmo pendular horizontal associado à displasia da fóvea geralmente aparece até as 6 semanas de vida.
Baixa acuidade visual: Devido à displasia da fóvea, a acuidade visual corrigida geralmente fica entre 0,1 e 0,2.

Achados clínicos

O fenótipo varia entre famílias e dentro da mesma família, mas a diferença entre os olhos direito e esquerdo costuma ser pequena.

Íris: Varia desde ausência quase completa até hipoplasia leve. Casos leves podem apresentar pupila aparentemente normal, mas a transiluminação da íris revela anormalidades.
Displasia da fóvea: Presente em praticamente todos os casos, caracteriza-se por reflexo foveolar diminuído, hipopigmentação macular e vasos retinianos cruzando a região foveolar. A OCT mostra ausência da depressão foveolar¹⁾.
Catarata: A opacidade polar anterior congênita é comum, e opacidades que afetam a função visual ocorrem em 50-85% dos casos, geralmente aparecendo nos primeiros 20 anos de vida⁶⁾. Estima-se que esteja presente em cerca de 80% dos casos.
Glaucoma: A incidência relatada varia de 50 a 75%. Geralmente se manifesta no final da infância ou na idade adulta, sendo essencial a avaliação regular da pressão intraocular durante a infância. Os mecanismos de desenvolvimento do glaucoma incluem alta resistência ao fluxo do humor aquoso na malha trabecular e aderência da íris residual na periferia à malha trabecular, resultando em glaucoma de ângulo fechado.
Ceratopatia associada à aniridia (CAA): Opacificação corneana progressiva, com incidência de 20 a 80%. Espessamento e neovascularização da córnea periférica progridem para a região central ²⁾. A córnea é mais espessa que a de indivíduos saudáveis. Na infância, a córnea é transparente, mas com a idade ocorre invasão conjuntival progressiva, formando um pannus vascularizado.
Subluxação do cristalino: Pouco frequente, geralmente com deslocamento superior ¹⁾. As fibras zonulares são frágeis.
Hipoplasia do nervo óptico: Ocorre em cerca de 10% dos casos.
Erros refrativos e estrabismo: Frequentemente associados a altos erros refrativos, sendo o esotropia o desvio mais comum.
Ptose palpebral: Ptose bilateral em até 10% dos casos.

Q Qual é a acuidade visual na aniridia?

Devido principalmente à hipoplasia foveal, a acuidade visual corrigida é frequentemente de 0,1 a 0,2. O prognóstico visual é particularmente ruim quando há hipoplasia macular associada. A correção refrativa desde a infância e os cuidados de baixa visão são importantes para o desenvolvimento visual.

Complicações extraoculares

O PAX6 é expresso não apenas nos tecidos oculares, mas também no sistema nervoso central, nas ilhotas de Langerhans do pâncreas e no epitélio olfatório, podendo apresentar as seguintes complicações extraoculares ⁸⁾.

Tumor de Wilms: Na síndrome WAGR, a taxa de associação é de 0 a 26,9%; cerca de 30% dos casos esporádicos se desenvolvem até os 5 anos de idade ⁸⁾
Anomalias urogenitais: 0 a 33,3% ⁸⁾
Atraso do desenvolvimento mental: 0 a 50% ⁸⁾
Anomalias do sistema nervoso central: Agenesia da glândula pineal em 30%, malformações cerebrais graves em 10%
Agenesia do corpo caloso, epilepsia, anosmia e intolerância à glicose: Refletem a expressão multiorgânica do PAX6
Complicações sistêmicas da síndrome WAGR: anomalias dentárias 35%, anormalidades musculoesqueléticas 13%, hiposmia 5%, diabetes 7%, etc.⁸⁾

Os fatores importantes que determinam a função visual são glaucoma, hipoplasia macular, nistagmo, ceratopatia, catarata e anomalias da íris. Como os danos ao campo visual e à acuidade visual causados pelo glaucoma são irreversíveis, o controle da pressão intraocular é fundamental no acompanhamento.⁸⁾

3. Causas e fatores de risco

A maioria dos casos de aniridia congênita é causada por mutações heterozigóticas no gene PAX6, localizado no braço curto do cromossomo 11 (11p13). A haploinsuficiência do PAX6 é o principal mecanismo de desenvolvimento da doença.¹⁾

O gene PAX6 é um gene mestre controlador da formação ocular, desempenhando um papel crucial no desenvolvimento dos olhos, tubo neural, bulbo olfatório e pâncreas. Duas cópias do PAX6 são necessárias para o desenvolvimento ocular normal, e a perda de função de apenas uma cópia já causa aniridia.¹⁾

Em um estudo de coorte com pacientes chineses, mutações causais no gene PAX6 foram identificadas em 96,9% dos casos.¹⁾ Na aniridia típica, mutações que induzem degradação do mRNA dependente de mutação sem sentido (NMD) ou deleções de grande escala são detectadas em 96% dos casos.¹⁾

Patologicamente, há ausência de músculo liso, restando apenas a raiz da íris, e observa-se desenvolvimento anormal do ângulo. Há disfunção das células-tronco epiteliais da córnea, levando a anormalidades no epitélio e na membrana de Bowman, com formação de pannus vascularizado.

Abaixo estão as distribuições das mutações no PAX6 que causam o fenótipo de aniridia.

Tipo de mutação	Frequência
Mutações sem sentido	Aproximadamente 39%
Mutações de deslocamento de quadro	Aproximadamente 25%
Mutações de splicing	Aproximadamente 13%
Mutação de sentido trocado	Cerca de 12%

Mutações de readthrough (mutações de extensão C-terminal) representam cerca de 5%, resultando na produção de uma proteína PAX6 anormalmente alongada devido à conversão de um códon de parada em um códon de tradução ⁶⁾. Mutações de extensão C-terminal frequentemente estão associadas a hipoplasia grave da íris e comprometimento visual severo ¹⁾⁶⁾.

As mutações genéticas são predominantemente do tipo PTC, mas também há relatos de mutações de sentido trocado ⁷⁾. Quanto à utilidade dos testes genéticos, o sequenciamento de Sanger ou NGS detecta mutações em quase 85% dos casos de aniridia isolada. Além disso, MLPA ou CMA detectam deleções dentro do gene PAX6 ou em regiões cis-regulatórias em cerca de 15% dos casos ⁸⁾.

Wang (2023) identificou uma nova mutação de deslocamento de quadro de leitura c.640_646del (p.R214Pfs*28) e relatou um caso com ausência completa da íris, displasia de fóvea, ectopia lentis e descolamento de retina ¹⁾.

Ratna et al. (2022) identificaram uma mutação de readthrough c.1268A>T (p.*423L) em uma família indiana. Os afetados apresentaram aniridia completa, nistagmo, displasia de fóvea, AAK, subluxação superior do cristalino, miopia alta e atrofia do nervo óptico, demonstrando um fenótipo grave devido à mutação de extensão C-terminal ⁶⁾.

Risco da síndrome de WAGR

Na aniridia esporádica, deleções extensas que incluem o gene WT1 além de PAX6 causam a síndrome de WAGR. O risco de tumor de Wilms em pacientes com deleção de WT1 é de até 50% ¹⁾. Se houver suspeita de síndrome de WAGR, testes genéticos devem confirmar as deleções de PAX6 e WT1, permitindo a avaliação do risco de tumor de Wilms e o monitoramento do atraso no desenvolvimento ⁸⁾. A avaliação da região WT1 por testes genéticos é essencial, e 30% dos casos esporádicos desenvolvem tumor de Wilms até os 5 anos de idade. Como o gene WT1 está localizado próximo ao PAX6, a deleção do braço curto do cromossomo 11 (deleção 11p13) que afeta ambos os genes resulta em aniridia associada a tumor de Wilms.

Base genética da síndrome de Gillespie

A síndrome de Gillespie é causada por mutações heterozigóticas dominantes negativas ou bialélicas no gene ITPR1 ³⁾. Até o momento, 37 casos com diagnóstico molecular confirmado foram relatados, sendo o resíduo Gly2554 um ponto crítico conhecido ³⁾.

4. Diagnóstico e métodos de exame

Critérios diagnósticos

Com base nos critérios diagnósticos para aniridia (2020), o diagnóstico é confirmado pelos seguintes critérios⁷⁾.

A. Sintomas

Deficiência visual binocular
Fotofobia

B. Achados de exames

Lâmpada de fenda: displasia da íris, desde atrofia parcial até ausência completa da íris
Exame de fundo de olho e OCT: hipoplasia macular (pigmento macular, depressão foveal e zona avascular foveal indistintos)
Lâmpada de fenda: deficiência límbica da córnea e opacidade corneana
Lâmpada de fenda: catarata (associada em cerca de 80% dos casos)
Ultrassom, RM e TC: microftalmia
Nistagmo
Tonometria: glaucoma (associado em 50-75% dos casos devido à disgenesia do ângulo)

C. Diagnósticos diferenciais

Atrofia da íris devido a infecção prévia por herpesvírus
Defeito da íris pós-traumático ou pós-cirurgia intraocular
Coloboma da íris associado ao fechamento incompleto da fissura do cálice óptico
Anomalia de Rieger
Síndrome da íris e endotélio corneano (ICE)

E. Teste genético: mutação patogênica no gene PAX6 ou deleção da região 11p13

Categorias diagnósticas⁷⁾:

Definitivo: A (qualquer um) + B1 + E, excluindo C
Provável: ① A + B1 + F (ocorrência familiar), ② A + B1 + B2, ③ A + B1 + B3
Possível: apenas A + B1

Classificação de gravidade

A classificação de gravidade para designação de doença rara é definida em quatro níveis⁷⁾.

Gravidade	Definição
Grau I	Acometimento unilateral, olho contralateral saudável
Grau II	Acometimento bilateral, melhor acuidade visual corrigida ≥ 0,3
Grau III	Acometimento bilateral, melhor acuidade visual corrigida ≥ 0,1 e < 0,3
Grau IV	Acometimento bilateral, melhor acuidade visual corrigida < 0,1

Mesmo nos graus I a III, se houver estreitamento do campo visual devido a glaucoma etc. (campo visual central residual ≤ 20° com o estímulo Goldmann I/4), a gravidade é elevada em um grau. Grau III ou superior é elegível para subsídio médico ⁷⁾.

Diagnóstico clínico

O diagnóstico clínico é fácil se a ausência ou hipoplasia da íris for confirmada por lâmpada de fenda. A avaliação do tecido iriano residual é realizada por gonioscopia ou microscopia ultrassônica de biomicroscopia. Também verifica-se a presença de anomalias de desenvolvimento do ângulo da câmara anterior.

Avaliação oftalmológica detalhada

As seguintes complicações oculares são avaliadas sistematicamente:

Displasia de fóvea: Avaliar a presença de depressão foveal por OCT. A imagem típica é espessura retiniana normal sem depressão foveal.
Pressão intraocular: Medir regularmente durante a infância. Há ampla variação na idade de início, desde glaucoma congênito até glaucoma na idade adulta.
Córnea: Avaliar a presença e progressão de AAK. A espessura corneana central frequentemente está aumentada ⁶⁾.
Cristalino: Verificar a presença de opacidade polar anterior, opacidade cortical e subluxação.
Nervo óptico: avaliar a presença de hipoplasia ou coloboma.

Teste genético

O objetivo mais importante na avaliação genética da aniridia é confirmar se a deleção do PAX6 se estende ao gene WT1¹⁾. A análise de mutações e deleções nas regiões PAX6 e WT1 é realizada por sequenciamento completo do exoma ou MLPA¹⁾²⁾.

Triagem sistêmica

Ultrassonografia abdominal: triagem para tumor de Wilms. Em casos esporádicos, recomenda-se acompanhamento a cada poucos meses.
Ressonância magnética craniana: avaliar anormalidades do bulbo olfatório, cerebelo e corpo caloso.
Avaliação do desenvolvimento: avaliar função cognitiva e comportamento.

Q O teste genético é sempre necessário?

Na aniridia esporádica, a avaliação do risco de tumor de Wilms devido à deleção do gene WT1 está diretamente ligada ao prognóstico de vida¹⁾. Mesmo nos casos familiares, devido à diversidade fenotípica, recomenda-se o diagnóstico confirmatório por teste genético e aconselhamento genético.

5. Tratamento padrão

Não existe tratamento curativo para a aniridia. O manejo centra-se nos cuidados de baixa visão para maximizar a visão residual e no tratamento individualizado de cada complicação⁸⁾.

Manejo da ceratopatia (AAK)

O transplante de córnea para opacidade do estroma corneano deve ser considerado com cautela⁸⁾.

O transplante de córnea pode proporcionar melhora visual a curto prazo, mas a melhora é limitada devido a comorbidades como hipoplasia macular. A longo prazo, o prognóstico visual é ruim devido à progressão do glaucoma e à disfunção do enxerto.

Taxa de rejeição do transplante de córnea penetrante: 64% (relato de Kremer)
Taxa de falha do enxerto em transplante de camada total em dois estágios após transplante límbico: 30% (relatório de Holland) ¹²⁾
Taxa de manutenção anatômica do Boston KPro: 77–100% (médio prazo), 87% (longo prazo de 4,5 anos)
Glaucoma pós-operatório do Boston KPro: alta taxa de 14,3–88%
Formação de membrana retroprostética pós-operatória do Boston KPro: 13,3–61%

Na deficiência de células-tronco epiteliais da córnea, considerar tratamento cirúrgico⁸⁾.

Transplante límbico alogênico: em 6 casos (12 olhos), a acuidade visual logMAR média melhorou de 1,4 para 0,35 (acompanhamento de 64,4 meses) ¹²⁾
Transplante de folha de células epiteliais orais cultivadas: em 17 olhos, 76,4% tiveram clareamento da córnea e 88,2% tiveram melhora da visão ¹¹⁾
Quando há opacidade do estroma corneano concomitante, a combinação com transplante de córnea é útil para melhorar a visão
É necessário cuidado com os efeitos colaterais sistêmicos do uso prolongado de imunossupressores (dano renal, intolerância à glicose)

Cirurgia de catarata

A cirurgia de catarata deve ser considerada com base no grau de opacidade e fotofobia⁸⁾.

A catarata se desenvolve em 50–85% dos pacientes até os 20 anos de idade. O planejamento cirúrgico é baseado na intensidade da opacidade e fotofobia. Relata-se melhora visual em 66–100% dos casos operados, mas os seguintes pontos requerem atenção:

Piora do glaucoma pós-operatório: 26,9–50%
Casos que necessitam de cirurgia de glaucoma: 4–40%
Síndrome de Fibrose Anterior (AFS): ocorre em 6,4% de 155 olhos (todas mulheres) ¹⁵⁾
Risco de redução da densidade de células endoteliais da córnea
Capsulorrexe anterior menor que 6 mm pode funcionar como pupila devido à fibrose

Devido à fragilidade das zônulas de Zinn, a inserção de lente intraocular requer indicação cautelosa.

Hu et al. (2024) realizaram facoemulsificação assistida por iluminação retrógrada tipo candelabro em dois casos de aniridia congênita com AAK grave. Embora a visualização intraoperatória padrão fosse difícil devido à opacidade corneana, a iluminação posterior permitiu visualização clara do cristalino e da cápsula anterior, com melhora da acuidade visual corrigida para 20/200 e 20/1000 três semanas após a cirurgia ⁴⁾.

Manejo do glaucoma

O glaucoma deve ser tratado ativamente, pois impacta diretamente o prognóstico visual ⁸⁾.

Após o início do glaucoma, o manejo segue um algoritmo de 5 etapas:

Terapia medicamentosa: Betabloqueadores, simpaticomiméticos e prostaglandinas (PG) são eficazes. Brimonidina (agonista alfa-adrenérgico) é contraindicada em menores de 2 anos devido ao risco de depressão do SNC. Se houver preocupação com lesão epitelial corneana, usar formulações sem conservantes.
Cirurgia reconstrutiva da via de drenagem (goniotomia/trabeculotomia): Recomendada como cirurgia inicial ¹⁶⁾. Há relatos de goniotomia profilática. Pode ser ineficaz em casos onde a íris residual cobre a malha trabecular.
Cirurgia filtrante (trabeculectomia): Relatos limitados a poucos casos e médio-curto prazo. Tendência a piores resultados em olhos pediátricos, com fístula pós-operatória em cerca de 25% ¹³⁾. Há relatos de glaucoma maligno pós-operatório.
Cirurgia de implante para glaucoma (tubo de drenagem): Dispositivos tipo Baerveldt e Ahmed estão disponíveis. Em olhos fácicos, recomenda-se inserção do tubo em direção tangencial, não central. Espera-se bom controle da pressão intraocular.
Ciclocoagulação: Último recurso. Relatos de que a ciclocriocoagulação levou à fístula em muitos casos. Devido à hipoplasia do corpo ciliar, o risco de fístula é maior do que em olhos saudáveis.

Q O tratamento do glaucoma na aniridia difere do glaucoma comum?

Devido à anomalia de desenvolvimento do ângulo, é necessária uma abordagem diferente da do glaucoma de ângulo aberto comum. Na primeira intervenção, opta-se pela cirurgia de reconstrução da via de drenagem, e a cirurgia de derivação com tubo é uma boa opção subsequente. A brimonidina é contraindicada em menores de 2 anos, e o uso de antimetabólitos pode agravar a AAK, exigindo julgamento cuidadoso ⁸⁾.

Cuidados para baixa visão

Os cuidados para baixa visão devem ser introduzidos precocemente⁸⁾.

A correção refrativa é fundamental, e a taxa de complicação de miopia é de 64% ou mais.

Auxílios ópticos para visão subnormal: óculos corretivos, lupas, óculos de proteção solar, óculos para ambliopia (tipo óculos de armação e tipo com foco ajustável)
Auxílios não ópticos para visão subnormal: livros didáticos ampliados, estante para leitura, ajuste de iluminação, tiposcópio, tablet, lupa eletrônica¹⁷⁾
Durante a idade escolar, é necessária a seleção e o treinamento de uso de auxílios visuais de acordo com a função visual, bem como a preparação do ambiente de aprendizagem
É importante a colaboração com instituições de bem-estar, educação e trabalho de acordo com a fase da vida

Manejo da fotofobia

O tratamento da fotofobia é importante para preservar o desenvolvimento da função visual e a qualidade de vida⁸⁾.

Óculos de proteção solar: prescrever selecionando a cor que mais reduz a fotofobia com lentes de teste.
Lentes de contato gelatinosas com íris artificial (LCG): têm efeito de redução do nistagmo. O tratamento precoce com proteção solar pode contribuir para a melhora da fixação e do desenvolvimento da acuidade visual.
Ao ar livre, usar chapéu de aba larga ou guarda-sol; em ambientes internos, usar iluminação indireta.
Cirurgia de implante de íris artificial: também existe a opção de inserir uma íris artificial simultaneamente à cirurgia de catarata⁵⁾.
Ao usar lentes de contato, acompanhar cuidadosamente a presença ou ausência de danos às células-tronco do epitélio corneano.

Apoio educacional e sistema de doenças raras

A maioria dos pacientes pode frequentar classes regulares, mas necessita de apoio como livros didáticos ampliados, tablets e estantes para leitura. A frequência em classes para visão subnormal ou o uso de consultas de aconselhamento infantil e educacional em escolas para cegos ou escolas especiais de apoio visual também são opções.

Desde abril de 2017, a doença foi designada como doença rara especificada, portanto, mesmo sem a obtenção do caderno de deficiência física, pacientes com gravidade grau III ou superior são elegíveis para subsídios médicos e fornecimento de órteses e próteses⁷⁾. As órteses e próteses cobertas incluem óculos corretivos, óculos de proteção solar, lentes de contato (incluindo as com íris artificial), óculos para visão subnormal, bengala de segurança para deficientes visuais e olho artificial.

6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de início

Estrutura e função do gene PAX6

O PAX6 abrange 22 kb de DNA genômico, incluindo 14 éxons, e codifica 422 aminoácidos¹⁾. Possui dois domínios de ligação ao DNA (domínio pareado e homeodomínio pareado), e o domínio PST (rico em prolina, serina e treonina) na extremidade C-terminal funciona como ativador da transcrição.

O PAX6 regula a proliferação, diferenciação, migração e adesão celular, e seus alvos incluem o próprio PAX6, bem como genes que codificam cristalinas do cristalino e queratinas da córnea. A expressão continua na retina, cristalino e córnea de adultos. O gene PAX6 é um dos genes mestre de controle que governam a diferenciação de órgãos no período embrionário.

Mecanismo de haploinsuficiência

A maioria das mutações no PAX6 causa haploinsuficiência por meio da degradação do mRNA dependente de mutação sem sentido (NMD)¹⁾. Mutações que introduzem um códon de parada prematuro (PTC) (mutações sem sentido, mutações de deslocamento de quadro e a maioria das mutações de splicing) resultam no fenótipo típico de aniridia.

Por outro lado, se o PTC estiver localizado no último éxon ou dentro dos 50 bp terminais do penúltimo éxon, ele pode escapar do NMD, e uma proteína truncada pode ser traduzida, resultando em um fenótipo grave¹⁾.

Um caso raro foi relatado em que a mutação sem sentido c.282C>A (p.Cys94*) no PAX6 e a trissomia do 21 coexistiram no mesmo paciente. A mutação no PAX6 ocorreu de novo, resultando em aniridia bilateral completa, glaucoma congênito, AAK e hipoplasia da fóvea²⁾.

Correlação genótipo-fenótipo

Embora não haja uma correlação genótipo-fenótipo clara estabelecida, algumas tendências são conhecidas¹⁾.

Mutações que induzem NMD e grandes deleções do PAX6 resultam em aniridia típica
Mutações de leitura contínua, missense e algumas mutações de splicing podem apresentar hipoplasia da íris mais leve
Mutações de extensão C-terminal estão associadas a fenótipos graves (disgenesia da íris proeminente e deficiência visual grave)¹⁾⁶⁾

Mecanismo do ângulo e desenvolvimento do glaucoma

Na série de gonioscopia de Grant e Walton, observou-se que, inicialmente, o estroma da íris se estende anteriormente sobre a malha trabecular, formando aderências semelhantes a sinéquias, que gradualmente se tornam em forma de lençol e, eventualmente, levam à oclusão angular¹⁴⁾. Esse mecanismo é o principal fator no desenvolvimento do glaucoma. Patologicamente, a base é a ausência de músculo liso, com preservação da raiz da íris, e o desenvolvimento incompleto do ângulo.

Mecanismo molecular da AAK

A AAK é causada principalmente por deficiência de células-tronco do limbo (LSCD), mas também envolve diferenciação anormal do epitélio corneano, adesão anormal, infiltração de células conjuntivais e produção insuficiente de lágrimas. A deficiência de metaloproteinase de matriz 9 (MMP-9), regulada pelo PAX6, leva ao acúmulo de fibrina e infiltração de células inflamatórias, resultando em perda de transparência devido à desorganização das fibras de colágeno do estroma.

A AAK é classificada em 5 estágios. No Estágio I, há anormalidade apenas no epitélio periférico; no Estágio II, alterações epiteliais centrípetas (sem atingir o centro); no Estágio III, alterações epiteliais na córnea central e neovascularização superficial periférica; no Estágio IV, neovascularização superficial de toda a córnea; no Estágio V, anormalidades epiteliais em toda a córnea e cicatriz estromal profunda¹⁰⁾.

Há uma relação entre o status da mutação do PAX6 e a progressão da AAK. Pacientes com mutações PTC ou de extensão C-terminal apresentam progressão da AAK dependente da idade, enquanto outros tipos de mutação podem resultar em ceratopatia não progressiva¹¹⁾.

Patogênese da síndrome de Gillespie

A síndrome de Gillespie é causada por mutações no gene ITPR1³⁾. O ITPR1 é um membro da família de receptores IP3, formando canais de liberação de Ca²⁺ e localizando-se no retículo endoplasmático. Mutações dominantes negativas afetam a formação e manutenção do esfíncter da íris, resultando em disgenesia da íris específica ao redor da pupila e midríase fixa.

Na revisão da literatura sobre a síndrome de Gillespie por Ciaccio et al. (2024), a análise de 33 casos confirmados molecularmente mostrou que o desenvolvimento motor é atrasado, mas melhora ao longo do tempo; a deficiência intelectual não está presente em todos os casos, com 17% apresentando inteligência normal; e os sinais neurológicos são não progressivos³⁾.

7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras

Expansão do espectro de mutações genéticas

Com a disseminação da tecnologia de sequenciamento do exoma completo, novas mutações no PAX6 continuam sendo identificadas. Em 2018, o Human PAX6 Mutation Database registrava 491 mutações, e desde então cerca de 250 novas mutações foram relatadas¹⁾. Mutações em regiões não codificantes também estão sendo identificadas como causas de aniridia, o que pode esclarecer casos que não eram diagnosticados por exames convencionais⁹⁾.

Avanços nas técnicas de cirurgia de catarata

Para cirurgia de catarata em casos com AAK grave, a técnica de visualização com iluminação auxiliar tipo candelabro é útil⁴⁾. Esse procedimento permite a facoemulsificação segura mesmo em pacientes com AAK de grau 3 a 4, resultando em melhora da acuidade visual pós-operatória.

Predição do genótipo e evolução clínica

Está se tornando evidente que diferentes tipos de mutações no PAX6 levam a padrões distintos de progressão da AAK. Com a redução dos custos dos testes genéticos, a predição da evolução clínica com base no tipo de mutação e a intervenção precoce estão se tornando opções viáveis.

Diversidade genética e fenótipos complexos

Em casos de aniridia coexistente com trissomia do 21, foram relatados exemplos de evolução relativamente leve, apesar da presença de ambas as doenças²⁾. Compreender o impacto no fenótipo quando múltiplos distúrbios genéticos coexistem no mesmo paciente pode trazer insights importantes para a medicina personalizada no futuro.

Terapias-alvo moleculares e terapia gênica

A aplicação de fármacos de leitura forçada (atalureno) para mutações do tipo PTC na aniridia está sendo investigada em nível de pesquisa básica⁸⁾. Quanto à terapia gênica para PAX6, estudos básicos de reposição gênica com vetor AAV-PAX6 em modelos de camundongos com mutação Sey estão em andamento. Espera-se que futuramente haja ensaios clínicos.

Medicina regenerativa da córnea e íris artificial

Ensaios clínicos de transplante de folhas de células epiteliais da córnea derivadas de iPS estão sendo realizados no Japão e no exterior, atraindo atenção como nova terapia para AAK⁸⁾. Quanto à íris artificial (como a CustomFlex Artificial Iris), há acúmulo de experiência de uso no exterior. Lentes de contato com íris artificial como órtese são cobertas pelo seguro de saúde.

Estudos de registro e perspectivas futuras

O acúmulo de dados de grandes registros no Japão para compreender a situação real e melhorar a qualidade das evidências é uma questão importante para o futuro⁸⁾. Espera-se a otimização da predição da progressão da AAK com base em mutações genéticas individuais e da intervenção precoce.

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