Aniridia

Pontos-chave em resumo

Aniridia é uma doença congênita rara com defeito da íris em vários graus, com prevalência de aproximadamente 1/40.000 a 1/100.000.
A maioria é causada por haploinsuficiência devido a mutações heterozigóticas no gene PAX6, com herança autossômica dominante em cerca de 2/3 dos casos.
Quase todos os casos apresentam hipoplasia foveal, causando nistagmo e baixa acuidade visual (acuidade corrigida em torno de 0,1-0,2).
Glaucoma, catarata e ceratopatia associada à aniridia (AAK) são complicações tardias e progressivas, exigindo acompanhamento regular.
Na aniridia esporádica, deve-se considerar a possibilidade de síndrome de WAGR (tumor de Wilms, anomalias urogenitais, retardo mental), sendo necessários teste genético e ultrassonografia abdominal para rastreamento de tumor renal.
Não há tratamento curativo; o manejo concentra-se em cuidados de baixa visão para maximizar a visão residual e tratamento individualizado para cada complicação.
Em 2017, foi classificado como doença rara designada, sendo elegível para subsídio de custos médicos se gravidade ≥ grau III ⁷⁾.
As diretrizes clínicas (2021) apresentam seis CQs e recomendações para ceratopatia, catarata, glaucoma, cuidados de baixa visão e fotofobia ⁸⁾.

1. O que é aniridia?

Aniridia é uma doença congênita rara caracterizada por hipoplasia ou defeito da íris em vários graus. O nome “aniridia” é um equívoco, pois fragmentos de tecido da íris são quase sempre observáveis por gonioscopia ou microscopia ultrassônica (UBM).

A prevalência é de aproximadamente 1/40.000 a 1/100.000, sem diferenças raciais ou de gênero significativas relatadas ¹⁾. Na CID-10, é classificada como Q13.1.

É uma doença pan-ocular que afeta não apenas a íris, mas também a córnea, o cristalino, o ângulo da câmara anterior, a fóvea e o nervo óptico ¹⁾, apresentando múltiplas complicações oculares que ameaçam a visão. O prognóstico visual é geralmente ruim, com acuidade corrigida em torno de 0,1. O reflexo pupilar está ausente, mas o reflexo de acomodação é preservado, e 60-90% dos casos são bilaterais.

Os três fenótipos a seguir são reconhecidos.

Aniridia Isolada

Frequência: Cerca de 2/3 do total.

Padrão de herança: Autossômico dominante (AD).

Características: Causada por mutação no gene PAX6. Sem sintomas sistêmicos. Penetrância completa, mas expressividade variável.

Síndrome de WAGR

Frequência: Parte dos casos esporádicos.

Padrão de herança: Deleção contígua de PAX6 e WT1.

Características: Associada a tumor de Wilms, anomalias geniturinárias e retardo mental. Risco de tumor de até 50%.

Síndrome de Gillespie

Frequência: Cerca de 2% do total.

Padrão de herança: Mutação no gene ITPR1.

Características: Associada a ataxia cerebelar e deficiência intelectual. Apresenta uma anomalia iriana característica com pupila fixa e dilatada ³⁾.

A aniridia esporádica representa cerca de 1/3 do total de casos, causada por deleção de novo em 11p13 envolvendo PAX6. Se a deleção se estender ao gene WT1 adjacente, causa a síndrome de WAGR ¹⁾. 25-30% dos casos de aniridia esporádica desenvolvem tumor de Wilms, com risco relativo de 67.

PAX6 é o gene mestre controlador da formação ocular, envolvido no desenvolvimento do olho, tubo neural, bulbo olfatório, ilhotas de Langerhans do pâncreas e epitélio olfatório. A doença ocorre por perda de função de um alelo (haploinsuficiência), e a anormalidade em ambos os alelos é letal embrionária. Em 2017, foi designada como doença rara específica pela Lei de Doenças Raras, e casos com gravidade grau III ou superior (veja a seção de diagnóstico e exames para detalhes) são elegíveis para subsídio de custos médicos ⁷⁾.

Q A aniridia pode ocorrer mesmo sem histórico familiar?

Casos esporádicos (mutações novas) representam cerca de um terço de todos os casos e podem ocorrer sem histórico familiar. Em casos esporádicos, há possibilidade de síndrome de WAGR, portanto, o teste genético e a triagem de tumor de Wilms com ultrassom abdominal são importantes.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Foto do segmento anterior do olho com aniridia. A íris está quase ausente, a pupila está visivelmente grande e há reflexo vermelho.

Law SK, et al. Asymmetric phenotype of Axenfeld-Rieger anomaly and aniridia associated with a novel PITX2 mutation. Mol Vis. 2011. Figure 2. PMCID: PMC3102021. License: CC BY.

Na foto do segmento anterior, a íris está quase ausente, com um resquício muito fino de íris ao redor da córnea. A área pupilar está acentuadamente dilatada e o reflexo vermelho é visível, demonstrando os achados clínicos típicos da aniridia.

Sintomas subjetivos

A maioria dos casos de aniridia é descoberta ao nascimento devido a anormalidades da íris/pupila, ou na infância devido ao nistagmo.

Fotofobia (sensibilidade à luz): Devido à ausência da íris, a quantidade de luz que entra no olho não pode ser regulada, causando fotofobia intensa.
Nistagmo: Nistagmo pendular horizontal associado à hipoplasia da fóvea geralmente aparece dentro de 6 semanas após o nascimento.
Baixa acuidade visual: Devido à hipoplasia da fóvea, a acuidade visual corrigida permanece em torno de 0,1 a 0,2.

Achados clínicos

O fenótipo varia entre famílias e dentro de uma mesma família, mas a diferença entre os olhos direito e esquerdo geralmente é pequena.

Íris: Varia desde ausência quase completa até hipoplasia leve. Em casos leves, a pupila pode parecer normal, mas a anormalidade é confirmada pela transiluminação da íris.
Hipoplasia da fóvea: Presente em quase todos os casos, caracterizada por reflexo foveal diminuído, hipopigmentação macular e vasos retinianos cruzando a área foveal. Na OCT, observa-se ausência da depressão foveal ¹⁾.
Catarata: Opacidade congênita do polo anterior é comum, e opacidades que afetam a função visual ocorrem em 50-85% dos casos. Geralmente aparecem nos primeiros 20 anos de vida ⁶⁾. Estima-se que cerca de 80% dos casos apresentem.
Glaucoma: A incidência relatada varia de 50 a 75%. Geralmente se manifesta no final da infância ou na idade adulta, sendo essencial a avaliação regular da pressão intraocular durante a infância. Dois mecanismos possíveis para o glaucoma: alta resistência ao fluxo do humor aquoso na malha trabecular, ou aderência da íris remanescente na periferia à malha trabecular, resultando em glaucoma de ângulo fechado.
Ceratopatia associada à aniridia (AAK): Causa opacidade corneana progressiva, com incidência de 20 a 80%. Ocorre espessamento corneano periférico e neovascularização que avança para o centro ²⁾. A córnea é mais espessa que a de indivíduos normais. Na infância, a córnea é transparente, mas com a idade, ocorre invasão conjuntival gradual e formação de pannus vascular.
Subluxação do cristalino: Rara, geralmente desvia-se para cima ¹⁾. As zônulas de Zinn são frágeis.
Hipoplasia do nervo óptico: Ocorre em cerca de 10% dos casos.
Erros refrativos e estrabismo: Frequentemente acompanhados por erros refrativos elevados, sendo a esotropia o desvio mais comum.
Ptose: Ptose bilateral é observada em até 10% dos casos.

Q Qual é a acuidade visual na aniridia?

Devido principalmente à hipoplasia foveal, a acuidade visual corrigida é frequentemente em torno de 0,1 a 0,2. O prognóstico visual é particularmente ruim quando há hipoplasia macular. A correção refrativa e os cuidados com baixa visão desde a primeira infância são importantes para o desenvolvimento visual.

Complicações extraoculares

Como o PAX6 também é expresso no sistema nervoso central, nas ilhotas de Langerhans do pâncreas e no epitélio olfatório, as seguintes complicações extraoculares podem ocorrer ⁸⁾.

Tumor de Wilms: Na síndrome WAGR, incidência de 0 a 26,9%; cerca de 30% dos casos esporádicos surgem antes dos 5 anos ⁸⁾
Anormalidades urogenitais: 0 a 33,3% ⁸⁾
Atraso no desenvolvimento mental: 0 a 50% ⁸⁾
Anormalidades do sistema nervoso central: Agenesia da pineal 30%, malformações cerebrais graves 10%
Agenesia do corpo caloso, epilepsia, anosmia, intolerância à glicose: Refletem a expressão multiorgânica do PAX6
Complicações sistêmicas da síndrome de WAGR: Anomalias dentárias 35%, anomalias musculoesqueléticas 13%, hiposmia 5%, diabetes 7%, etc.⁸⁾

Os fatores determinantes da função visual são glaucoma, hipoplasia macular, nistagmo, ceratopatia, catarata e anomalias da íris. Como o dano ao campo visual e a perda de visão causados pelo glaucoma são irreversíveis, o manejo da pressão intraocular é o mais importante no acompanhamento⁸⁾.

3. Causas e Fatores de Risco

A maioria dos casos de aniridia congênita é causada por mutações heterozigóticas no gene PAX6 localizado no braço curto do cromossomo 11 (11p13). O principal mecanismo da doença é a haploinsuficiência¹⁾.

O gene PAX6 é um gene mestre controlador da formação ocular, desempenhando um papel importante no desenvolvimento do olho, tubo neural, bulbo olfatório e pâncreas. O desenvolvimento ocular normal requer duas cópias do PAX6, e a perda de função de apenas uma cópia já causa aniridia¹⁾.

Em um estudo de coorte de pacientes chineses, mutações causadoras no gene PAX6 foram identificadas em 96,9% dos casos¹⁾. Na aniridia típica, mutações que induzem degradação de mRNA dependente de mutação sem sentido (NMD) ou deleções grandes são detectadas em 96% dos casos¹⁾.

Patologicamente, há deficiência de músculo liso com preservação da raiz da íris, e observa-se disgenesia do ângulo. Há disfunção das células-tronco epiteliais da córnea, causando anormalidades no epitélio e na membrana de Bowman, e formação de pannus rico em vasos.

Abaixo está a distribuição das mutações do PAX6 que causam o fenótipo de aniridia.

Tipo de mutação	Frequência
Mutação sem sentido (nonsense)	Cerca de 39%
Mutação de deslocamento de quadro (frameshift)	Cerca de 25%
Mutação de sítio de splicing	Cerca de 13%
Mutação de sentido trocado (missense)	Cerca de 12%

Mutações run-on (mutações de extensão C-terminal) representam cerca de 5%, nas quais o códon de parada é convertido em um códon de tradução, resultando em uma proteína PAX6 anormalmente estendida ⁶⁾. Mutações de extensão C-terminal frequentemente estão associadas a hipoplasia grave da íris e comprometimento visual severo ¹⁾⁶⁾.

As mutações genéticas são predominantemente do tipo PTC, e também há relatos de mutações missense ⁷⁾. Quanto à utilidade do teste genético, o sequenciamento Sanger ou NGS detecta mutações em quase 85% dos casos de aniridia isolada. Além disso, MLPA ou CMA detectam deleções dentro do gene PAX6 ou na região cis-regulatória em quase 15% dos casos ⁸⁾.

Wang (2023) identificou uma nova mutação de deslocamento de quadro c.640_646del (p.R214Pfs*28) e relatou um caso apresentando ausência total da íris, hipoplasia foveal, deslocamento do cristalino e descolamento de retina ¹⁾.

Ratna et al. (2022) identificaram uma mutação run-on c.1268A>T (p.*423L) em uma família indiana. Os indivíduos afetados apresentaram aniridia total, nistagmo, hipoplasia foveal, AAK, subluxação superior do cristalino, miopia alta e atrofia do nervo óptico, indicando um fenótipo grave devido à mutação de extensão C-terminal ⁶⁾.

Risco da Síndrome de WAGR

Na aniridia esporádica, uma grande deleção que inclui o gene WT1 além do PAX6 causa a síndrome de WAGR. O risco de tumor de Wilms é de até 50% na presença de deleção do WT1 ¹⁾. Se houver suspeita de síndrome de WAGR, o teste genético pode confirmar a deficiência de PAX6 e WT1, permitindo a avaliação do risco de tumor de Wilms e o acompanhamento do atraso no desenvolvimento ⁸⁾. A avaliação da região WT1 por teste genético é essencial, e 30% dos casos esporádicos desenvolvem tumor de Wilms antes dos 5 anos de idade. Como o gene WT1 está localizado próximo ao PAX6, a deleção do braço curto do cromossomo 11 (deleção 11p13) que inclui ambos os genes causa aniridia associada a tumor de Wilms.

Base Genética da Síndrome de Gillespie

A síndrome de Gillespie é causada por mutações heterozigóticas dominantes negativas ou mutações bialélicas no gene ITPR1 ³⁾. Até o momento, 37 casos foram confirmados molecularmente, e o resíduo Gly2554 é conhecido como um ponto crítico ³⁾.

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

Critérios Diagnósticos

Com base nos critérios diagnósticos de aniridia (2020), o diagnóstico é confirmado pelos seguintes critérios⁷⁾.

A. Sintomas

Deficiência visual binocular
Fotofobia

B. Achados de Exame

Lâmpada de fenda: Anomalias da íris, desde atrofia parcial até ausência total da íris
Exame de fundo de olho e OCT: Hipoplasia macular (pigmento macular, fóvea e zona avascular foveal pouco nítidos)
Lâmpada de fenda: Deficiência de células-tronco do limbo e opacidade corneana
Lâmpada de fenda: Catarata (ocorre em cerca de 80%)
Ultrassom, RM, TC: Microftalmia
Nistagmo
Tonometria: Glaucoma (ocorre em 50-75% devido à disgenesia do ângulo)

C. Doenças a serem diferenciadas

Atrofia da íris devido a infecção prévia por vírus herpes
Defeito iriano pós-traumático ou pós-cirurgia intraocular
Coloboma de íris devido ao fechamento incompleto da fissura óptica
Anomalia de Rieger
Síndrome da íris córnea endotelial (ICE)

E. Exame genético: Mutação patogênica no gene PAX6 ou deleção na região 11p13

Categorias de diagnóstico⁷⁾:

Definitivo: A (qualquer um) + B1 + E, excluindo C
Provável: ① A + B1 + F (ocorrência familiar), ② A + B1 + B2, ③ A + B1 + B3
Possível: Apenas A + B1

Classificação de Gravidade

A classificação de gravidade para designação de doença rara é definida em quatro níveis conforme abaixo⁷⁾.

Gravidade	Definição
Grau I	Um olho afetado, o outro olho normal
Grau II	Ambos os olhos afetados, melhor acuidade visual corrigida ≥ 0,3
Grau III	Ambos os olhos afetados, melhor acuidade visual corrigida ≥ 0,1 e < 0,3
Grau IV	Ambos os olhos afetados, melhor acuidade visual corrigida < 0,1

Mesmo nos graus I a III, se houver estreitamento do campo visual devido a glaucoma ou outra condição (campo visual central remanescente ≤ 20 graus com o alvo Goldmann I/4), a gravidade é elevada em um grau. Grau III ou superior é elegível para subsídio de custos médicos ⁷⁾.

Diagnóstico Clínico

O diagnóstico clínico é fácil se a ausência ou hipoplasia da íris for confirmada por lâmpada de fenda. O tecido iriano remanescente é avaliado por gonioscopia ou microscopia ultrassônica biomicroscópica. Anomalias de desenvolvimento do ângulo da câmara anterior também são verificadas.

Exame Oftalmológico Detalhado

As seguintes complicações oculares são avaliadas sistematicamente:

Hipoplasia foveal: A presença ou ausência de depressão foveal é avaliada por OCT. O achado típico é espessura retiniana normal sem depressão foveal.
Pressão intraocular: Medida regularmente durante a infância. Há uma ampla faixa de idade de início, desde glaucoma congênito até glaucoma na idade adulta.
Córnea: Avalia-se a presença e o grau de progressão da ceratopatia relacionada à aniridia. A espessura corneana central frequentemente está aumentada ⁶⁾.
Cristalino: Verifica-se a presença de opacidade polar anterior, opacidade cortical e subluxação.
Nervo óptico: Avaliar presença de hipoplasia ou coloboma.

Teste genético

O objetivo mais importante na avaliação genética da aniridia é confirmar se a deleção do PAX6 se estende ao gene WT1¹⁾. Mutações e deleções nas regiões PAX6 e WT1 são avaliadas por sequenciamento do exoma completo ou MLPA¹⁾²⁾.

Triagem sistêmica

Ultrassonografia abdominal: Triagem para tumor de Wilms. Em casos esporádicos, recomenda-se acompanhamento a cada poucos meses.
Ressonância magnética de crânio: Avaliar anormalidades do bulbo olfatório, cerebelo e corpo caloso.
Avaliação do desenvolvimento: Avaliar funções cognitivas e comportamentais.

Q O teste genético é sempre necessário?

Na aniridia esporádica, a avaliação do risco de tumor de Wilms devido à deleção do gene WT1 está diretamente ligada ao prognóstico de vida¹⁾. Mesmo nos casos familiares, devido à variabilidade fenotípica, recomenda-se diagnóstico definitivo por teste genético e aconselhamento genético.

5. Métodos de tratamento padrão

Não existe terapia curativa para aniridia. O tratamento concentra-se em cuidados de baixa visão para maximizar a visão residual e tratamento individualizado para cada complicação. As diretrizes clínicas (2021) fornecem recomendações com base em 6 questões clínicas⁸⁾.

Manejo da ceratopatia (AAK)

CQ1: Recomenda-se fracamente não realizar transplante de córnea para opacidade do estroma corneano⁸⁾.

O transplante de córnea pode proporcionar melhora visual em curto prazo, mas a melhora é limitada devido a complicações como hipoplasia macular. A longo prazo, o prognóstico visual é ruim devido à progressão do glaucoma e falência do enxerto.

Taxa de rejeição do transplante de córnea de espessura total: 64% (relatório de Kremer)
Taxa de falha do transplante penetrante após transplante de limbo em dois estágios: 30% (relato de Holland) ¹²⁾
Taxa de manutenção anatômica do Boston KPro: 77-100% (médio prazo), 87% (longo prazo de 4,5 anos)
Glaucoma pós-operatório do Boston KPro: alta, 14,3-88%
Formação de membrana retroprotética após Boston KPro: 13,3-61%

CQ2: A cirurgia para deficiência de células-tronco epiteliais da córnea é fracamente recomendada ⁸⁾.

Transplante de limbo alogênico: melhora da acuidade visual logMAR média de 1,4 para 0,35 em 12 olhos de 6 casos (seguimento de 64,4 meses) ¹²⁾
Transplante de folha de células epiteliais da mucosa oral cultivadas: córnea transparente em 76,4% de 17 olhos, melhora visual em 88,2% ¹¹⁾
Se houver opacidade do estroma corneano, a combinação com transplante de córnea é útil para melhorar a visão
É necessário atenção aos efeitos colaterais sistêmicos do uso prolongado de imunossupressores (dano renal, intolerância à glicose)

Cirurgia de Catarata

CQ3: A cirurgia de catarata é fracamente recomendada ⁸⁾.

A catarata ocorre em 50-85% dos casos antes dos 20 anos. A cirurgia é planejada com base na intensidade da opacidade e fotofobia. Relata-se melhora visual em 66-100% dos casos operados, mas os seguintes pontos requerem atenção.

Piora do glaucoma pós-operatório: 26,9-50%
Casos que necessitam de cirurgia de glaucoma: 4-40%
Síndrome de Fibrose Anterior (AFS): ocorre em 6,4% de 155 olhos (todas mulheres) ¹⁵⁾
Risco de diminuição da densidade de células endoteliais da córnea
Possibilidade de uma capsulotomia anterior de 6 mm ou menos desempenhar o papel de pupila devido à fibrose

Devido à fragilidade das zônulas de Zinn, a inserção de lente intraocular requer indicação cautelosa.

Hu et al. (2024) realizaram facoemulsificação assistida por iluminação posterior tipo candelabro em dois casos de aniridia congênita com AAK grave. A visualização intraoperatória usual era difícil devido à opacidade corneana, mas a iluminação posterior permitiu visualização clara do cristalino e da cápsula anterior, e a acuidade visual corrigida melhorou para 20/200 e 20/1000 em 3 semanas de pós-operatório ⁴⁾.

Manejo do glaucoma

CQ4: Recomenda-se fortemente a realização do tratamento do glaucoma ⁸⁾.

Após o início do glaucoma, o manejo é baseado no algoritmo de 5 etapas a seguir.

Terapia medicamentosa: Betabloqueadores, estimulantes simpáticos e medicamentos relacionados à prostaglandina são eficazes. Brimonidina (estimulante do receptor alfa-adrenérgico) é contraindicada em menores de 2 anos devido ao risco de depressão do sistema nervoso central. Se houver preocupação com dano ao epitélio corneano, use preparações sem conservantes.
Cirurgia de reconstrução da via de drenagem (goniotomia, trabeculotomia): Recomendada como cirurgia inicial ¹⁶⁾. Há relatos de goniotomia profilática. No entanto, pode ser ineficaz em casos onde a íris residual cobre o trabéculo.
Cirurgia de filtração (trabeculectomia): Relatos limitados a poucos casos e médio-curto prazo. Os resultados tendem a ser ruins em olhos pediátricos, e a fístula ocular pós-operatória atinge cerca de 25% ¹³⁾. Há também relatos de glaucoma maligno pós-operatório.
Cirurgia de implante de glaucoma (cirurgia de shunt tubular): Dispositivos tipo Baerveldt e Ahmed podem ser usados. Em olhos fáquicos, recomenda-se inserir o tubo tangencialmente, não em direção ao centro da córnea. Pode-se esperar bom controle da pressão intraocular.
Ciclofotocoagulação: Último recurso. Há relatos de que a criocoagulação do corpo ciliar levou a fístula ocular em muitos casos. Devido à hipoplasia do corpo ciliar, o risco de fístula ocular é maior do que em olhos normais.

Q O tratamento do glaucoma na aniridia é diferente do glaucoma comum?

Devido a anormalidades no desenvolvimento do ângulo, é necessária uma abordagem diferente do glaucoma de ângulo aberto usual. Inicialmente, opta-se pela cirurgia de reconstrução da via de drenagem, e em seguida a cirurgia de derivação tubular é uma boa opção. A brimonidina é contraindicada em menores de 2 anos, e o uso de antimetabólitos pode piorar a AAK, exigindo julgamento cuidadoso ⁸⁾.

Cuidados com Baixa Visão

CQ5: Recomenda-se fortemente a realização de cuidados com baixa visão ⁸⁾.

A correção refrativa é básica, e a taxa de complicação de miopia é relatada em mais de 64%.

Auxílios ópticos: óculos corretivos, lupas, óculos de proteção contra luz, óculos para baixa visão (tipo óculos de armação e tipo ajuste focal)
Auxílios não ópticos: livros didáticos ampliados, suporte para livros, ajuste de iluminação, tiposcópio, tablet, leitor de tela ampliador ¹⁷⁾
Na idade escolar, é necessária a seleção de auxílios visuais adequados à função visual, treinamento de uso e preparação do ambiente de aprendizagem
É importante a cooperação com instalações de bem-estar, educação e emprego de acordo com a fase da vida

Abordagem da Fotofobia

CQ6: Recomenda-se fortemente o tratamento da fotofobia ⁸⁾.

Óculos de proteção contra luz: Selecione a cor que mais reduz a fotofobia com lentes de teste e prescreva.
Lentes de contato gelatinosas com íris artificial (SCL): Têm efeito de redução do nistagmo. O tratamento precoce com proteção contra luz pode contribuir para a melhora da função de fixação e do desenvolvimento da acuidade visual.
Ao ar livre, use chapéu de aba larga ou guarda-sol; em ambientes internos, use iluminação indireta.
Cirurgia de implante de íris artificial: Há também um método de inserir uma íris artificial simultaneamente à cirurgia de catarata ⁵⁾.
Ao usar lentes de contato, monitore cuidadosamente a presença de danos às células-tronco do epitélio corneano.

Apoio Educacional e Sistema de Doenças Raras

A maioria dos pacientes pode frequentar escolas regulares, mas necessita de suporte como livros didáticos ampliados, tablets e estantes para leitura. Alternativas incluem frequentar classes para baixa visão ou utilizar consultas de educação e cuidados infantis de escolas para cegos e escolas de apoio visual especializado.

Desde abril de 2017, esta doença foi designada como doença rara especificada, portanto, mesmo que o paciente não possua carteira de deficiência física, se a gravidade for grau III ou superior, ele se torna elegível para subsídio de custos médicos e fornecimento de órteses e próteses ⁷⁾. As órteses e próteses elegíveis incluem óculos corretivos, óculos de proteção contra luz, lentes de contato (incluindo as com íris artificial), óculos para baixa visão, bengala de segurança para deficientes visuais e olho artificial.

6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado de Ocorrência

Estrutura e Função do Gene PAX6

O gene PAX6 abrange 22 kb de DNA genômico contendo 14 éxons e codifica 422 aminoácidos ¹⁾. Possui dois domínios de ligação ao DNA (domínio pareado e homeodomínio pareado), e o domínio PST (rico em prolina, serina e treonina) na extremidade C funciona como ativador da transcrição.

PAX6 regula a proliferação, diferenciação, migração e adesão celular, e seus alvos incluem o próprio PAX6, bem como genes que codificam cristalinas do cristalino e queratinas da córnea. A expressão continua na retina, cristalino e córnea de adultos. O gene PAX6 é um dos genes mestres de controle que governam a diferenciação de órgãos durante o período embrionário.

Mecanismo de Haploinsuficiência

A maioria das mutações no PAX6 causa haploinsuficiência através da degradação do mRNA dependente de nonsense-mediated decay (NMD) ¹⁾. Mutações que introduzem um códon de parada prematuro (PTC) (mutações nonsense, mutações de deslocamento de quadro e a maioria das mutações de splicing) resultam no fenótipo típico de aniridia.

Por outro lado, se o PTC estiver localizado no último éxon ou dentro de 50 bp do final do penúltimo éxon, pode escapar do NMD e produzir uma proteína truncada que pode causar um fenótipo grave ¹⁾.

Foi relatado um caso raro de mutação nonsense no PAX6 c.282C>A (p.Cys94*) concomitante com trissomia do 21 no mesmo paciente. A mutação PAX6 ocorreu de novo e resultou em aniridia bilateral completa, glaucoma congênito, AAK e hipoplasia foveal ²⁾.

Correlação Genótipo-Fenótipo

Embora não haja uma correlação genótipo-fenótipo clara estabelecida, algumas tendências são conhecidas ¹⁾.

Mutações que induzem NMD ou grandes deleções do PAX6 resultam em aniridia típica
Mutações read-through, missense e algumas mutações de splicing podem causar hipoplasia de íris mais leve
Mutações de extensão C-terminal estão associadas a fenótipos graves (hipoplasia da íris acentuada e comprometimento visual grave) ¹⁾⁶⁾

Ângulo da câmara anterior e mecanismo de desenvolvimento do glaucoma

Na série de gonioscopia de Grant e Walton, foi demonstrado que o estroma da íris se estende anteriormente sobre a malha trabecular formando uma aderência semelhante a sinéquia, que gradualmente se torna em forma de folha e eventualmente leva à oclusão angular ¹⁴⁾. Esse mecanismo é o principal fator para o desenvolvimento do glaucoma. Patologicamente, a base é um defeito do músculo liso com raiz da íris remanescente e disgenesia angular.

Mecanismo molecular da AAK

AAK é causada principalmente por deficiência de células-tronco do limbo (LSCD), mas também envolve diferenciação anormal do epitélio corneano, adesão anormal, infiltração de células conjuntivais e produção insuficiente de lágrimas. A deficiência de metaloproteinase de matriz 9 (MMP-9) regulada por PAX6 causa acúmulo de fibrina e infiltração de células inflamatórias, resultando em desarranjo da disposição do colágeno estromal e perda de transparência.

AAK é classificada em 5 estágios. Estágio I: anormalidade epitelial apenas periférica. Estágio II: alterações epiteliais centrípetas (ainda não atingindo o centro). Estágio III: alterações epiteliais na córnea central e neovascularização superficial periférica. Estágio IV: neovascularização superficial de toda a córnea. Estágio V: anormalidade epitelial de toda a córnea e cicatriz estromal profunda ¹⁰⁾.

Há uma relação entre o status da mutação PAX6 e a progressão da AAK. Em pacientes com mutações PTC ou extensão C-terminal, a AAK progride de forma dependente da idade, enquanto em outros tipos de mutação, pode ocorrer ceratopatia não progressiva ¹¹⁾.

Fisiopatologia da síndrome de Gillespie

A síndrome de Gillespie é causada por mutações no gene ITPR1 ³⁾. ITPR1 é um membro da família de receptores IP3 que forma canais de liberação de Ca²⁺ e está localizado no retículo endoplasmático. Mutações dominantes negativas afetam a formação e manutenção do esfíncter da pupila, resultando em hipoplasia da íris específica ao redor da pupila e midríase fixa.

Na revisão da literatura sobre síndrome de Gillespie por Ciaccio et al. (2024), a análise de 33 casos confirmados molecularmente revelou que o desenvolvimento motor é atrasado, mas melhora com o tempo, a deficiência intelectual não está presente em todos os casos (17% têm inteligência normal) e os sinais neurológicos são não progressivos ³⁾.

7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras

Expansão do espectro de mutações genéticas

Com a disseminação da tecnologia de sequenciamento completo do exoma, a identificação de novas mutações no PAX6 continua. No Banco de Dados de Mutações PAX6 Humanas, 491 mutações foram registradas em 2018, e cerca de 250 novas mutações foram relatadas desde então ¹⁾. Mutações em regiões não codificantes também estão sendo identificadas como causa de aniridia, o que se espera que esclareça casos não diagnosticados por exames convencionais ⁹⁾.

Avanços nas Técnicas de Cirurgia de Catarata

Em casos de cirurgia de catarata com AAK grave, a técnica de visualização assistida por iluminação retrógrada tipo candelabro é útil ⁴⁾. Essa técnica permite facoemulsificação segura mesmo em pacientes com AAK grau 3-4, e a melhora da acuidade visual pós-operatória tem sido obtida.

Genótipo e Predição do Curso Clínico

Torna-se claro que os padrões de progressão da AAK diferem conforme o tipo de mutação no PAX6. Com a redução do custo dos testes genéticos, a predição do curso clínico com base no tipo de mutação e a intervenção precoce tornam-se opções realistas.

Diversidade Genética e Fenótipo Complexo

Em casos de aniridia coexistindo com trissomia do 21, foram relatados cursos relativamente leves apesar da presença de ambas as doenças ²⁾. Compreender o impacto da coexistência de múltiplos distúrbios genéticos no fenótipo pode fornecer insights importantes para a medicina personalizada no futuro.

Terapia Alvo Molecular e Terapia Gênica

A aplicação do fármaco read-through (atalureno) para mutações do tipo PTC na aniridia está sendo investigada em nível de pesquisa básica ⁸⁾. Quanto à terapia gênica do PAX6, pesquisas básicas sobre reposição gênica usando vetor AAV-PAX6 em modelo de camundongo mutante Sey estão em andamento. Espera-se que avance para ensaios clínicos no futuro.

Medicina Regenerativa da Córnea e Íris Artificial

Ensaios clínicos de transplante de folhas de células epiteliais da córnea derivadas de iPS estão sendo realizados nacional e internacionalmente, atraindo atenção como nova terapia para AAK ⁸⁾. Quanto à íris artificial (como CustomFlex Artificial Iris), a experiência de uso no exterior está se acumulando. Lentes de contato com íris artificial como órtese são cobertas pelo seguro.

Pesquisa de Registro e Perspectivas Futuras

Nas diretrizes de prática clínica (2021), o acúmulo de dados de registro em larga escala no Japão para compreender a situação real e a revisão das diretrizes com base na melhoria da qualidade das evidências foram identificados como questões importantes para o futuro ⁸⁾. Espera-se a otimização da predição da progressão da AAK com base em mutações genéticas individuais e da intervenção precoce.

8. Referências

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