O epitélio da córnea é um epitélio escamoso estratificado, que é completamente renovado a cada 3 a 10 dias. As células-tronco que sustentam essa renovação contínua estão localizadas no limbo, a fronteira entre a córnea e a conjuntiva. As Palisadas de Vogt (POV), descritas por Vogt em 1921, são o nicho (microambiente) dessas células-tronco 1).
A deficiência de células-tronco limbais (LSCD) é uma condição na qual essas células-tronco desaparecem ou se tornam disfuncionais, seja congênita ou adquirida. Quando a capacidade de autoreparação do epitélio corneano é perdida, ocorre a invasão do epitélio conjuntival na córnea (conjuntivalização). A conjuntivalização é acompanhada pelo desenvolvimento de neovascularização superficial e opacidade corneana, levando ao comprometimento visual.
O limbo também funciona como uma barreira que impede a invasão de vasos sanguíneos da conjuntiva para a córnea. Quando essa barreira é rompida, a transparência da córnea é perdida. A LSCD apresenta vários graus de gravidade, desde parcial (conjuntivalização incompleta) até circunferencial (conjuntivalização completa) 1). Se apenas 7% das células-tronco limbais permanecerem, a reconstrução do epitélio corneano é possível com as técnicas cirúrgicas modernas 1).
Anja Viestenz, Christiane Kesper, Thomas Hammer, Joana Heinzelmann, et al. ALT (allogeneic limbal transplantation): a new surgical technique for limbal stem cell deficiency 2022 Aug 19 Int Ophthalmol. 2022 Aug 19; 42(12):3749-3762 Figure 3. PMCID: PMC9617846. License: CC BY.
a é pré-operatório, com opacidade corneana total e invasão vascular grave. b a d são o curso pós-operatório, onde a epitelização superficial e a recuperação da transparência progridem, e o enxerto límbico indicado pela seta pode ser confirmado.
A queixa principal é dor ocular e diminuição da visão devido à erosão epitelial recorrente. Sensação de corpo estranho, intolerância a lentes de contato, fotofobia e lacrimejamento também são comuns. A ruptura da barreira epitelial predispõe à ceratite infecciosa.
O exame com lâmpada de fenda revela os seguintes achados progressivamente 1).
Leve: Epiteliopatia em espiral (whorl-epitheliopathy) com coloração por fluoresceína. Afinamento epitelial do limbo em direção ao centro
Moderado: Aparecimento de neovascularização superficial e pannus periférico
Grave: Conjuntivalização corneana de 360 graus, neovascularização estromal, opacidade e cicatrização da córnea. Pode levar à perfuração corneana
No consenso global publicado pela Cornea Society em 2019, foi proposta uma classificação de estadiamento clínico baseada na extensão do dano límbico, na extensão do envolvimento da superfície corneana e no impacto no eixo visual 1).
O POV está normalmente presente em toda a circunferência do limbo (mais facilmente observado nas porções superior e inferior). Na LSCD, o POV desaparece. No entanto, em menores de 10 anos ou maiores de 70 anos, o POV pode ser difícil de observar mesmo em condições normais.
Queimaduras químicas: Causa mais comum de LSCD unilateral. Lesões alcalinas tendem a ser particularmente graves
Lentes de contato: LSCD é observada em 2-5% dos usuários de lentes de contato 1). Estímulo mecânico e ambiente hipóxico danificam as células-tronco do limbo
Induzido por medicamentos: Foram relatados dupilumabe3), durvalumabe5), mitomicina C e 5-FU (quando usados em conjunto com cirurgia de glaucoma), entre outros.
Cirurgia e radiação: Cirurgia de pterígio, cirurgia de glaucoma, criocoagulação, radioterapia externa.
Inflamatório, Infeccioso, Genético
Síndrome de Stevens-Johnson: Inflamação grave da superfície ocular levando à deficiência de células-tronco limbares bilaterais.
Imunomediado: Penfigoide ocular (MMP), Doença do enxerto contra hospedeiro (DECH).
Genético: Aniridia (mutação PAX6) é a mais comum. Inclui também síndrome KID, xeroderma pigmentoso, entre outros.
Em um levantamento epidemiológico de 738 olhos ao longo de 14 anos em um centro terciário, as causas de deficiência de células-tronco limbares foram: aniridia 30,9%, queimaduras químicas/térmicas 20,6%, lentes de contato 16,8%, síndrome de Stevens-Johnson 10,4%1).
Mehta e colaboradores relataram o caso de um homem de 56 anos que desenvolveu deficiência de células-tronco limbares bilateral e extensas aderências palpebro-oculares 57 meses após iniciar dupilumabe. Acredita-se que a inibição da sinalização de IL-4/IL-13 causou diminuição das células caliciformes, desencadeando inflamação da superfície ocular, e a inflamação crônica exauriu as células-tronco limbares.3)
Schumaier e colaboradores relataram o caso de um homem de 65 anos que desenvolveu achados semelhantes a deficiência de células-tronco limbares bilateral e perfuração corneana no olho esquerdo 2 meses após iniciar durvalumabe para carcinoma pulmonar de não pequenas células. A córnea expressa altos níveis de PD-L1, e a inibição da via PD-1/PD-L1 pode ter desencadeado ceratite autoimune. A inflamação conjuntival regrediu após a suspensão do durvalumabe.5)
QAs lentes de contato podem causar LSCD?
A
O uso prolongado de lentes de contato pode ser uma causa de LSCD. É mais comum com lentes de contato gelatinosas, com relatos de que cerca de 2-5% dos usuários de lentes de contato apresentam LSCD. O tempo médio de uso até o desenvolvimento de LSCD é de 14 a 17 anos. Acredita-se que estímulo mecânico, ambiente hipóxico e conservantes da solução de lentes danifiquem as células-tronco limbais.
O tratamento é progressivo, começando com manejo conservador e considerando intervenção cirúrgica. O transplante de córnea isolado não é indicado na LSCD2).
Tratamento conservador
Suspensão do uso de lentes de contato e remoção de fatores irritativos: Se o “estresse das células-tronco limbais” for reversível, pode melhorar com manejo conservador
Lágrimas artificiais: Lubrificar a superfície ocular com colírios frequentes sem conservantes
Colírio de esteroide: Administração em pulsos de curto prazo para controlar a inflamação
Colírio de ciclosporina: Usado para imunomodulação a longo prazo
Autoenxerto conjuntival limbal (CLAu): Tecido limbal é coletado do olho saudável em LSCD unilateral. Taxa de sucesso 77-100%2)
Transplante de epitélio limbar cultivado (CLET): Um pequeno fragmento de tecido limbar é expandido em laboratório e transplantado
SLET (Transplante de epitélio limbar simples): Células-tronco do doador são semeadas diretamente sobre a membrana amniótica. Sem necessidade de laboratório
Transplante de epitélio oral cultivado (COMET): Para LSCD bilateral, a mucosa oral autóloga é usada como substituto4)
Prótese de córnea (KPro): Último recurso para LSCD circunferencial grave
O transplante de epitélio corneano cultivado (medicina regenerativa japonesa) e o transplante de membrana amniótica também são realizados. Em casos com inflamação intensa como SJS, a mitomicina C pode ser usada para suprimir fibroblastos.
Booranapong et al. realizaram transplante de folha de epitélio oral cultivado em 3 casos de queimadura química e 3 casos de síndrome de Stevens-Johnson na Tailândia. Dois casos de queimadura química alcançaram avaliação excelente após 1 ano, mas os casos de síndrome de Stevens-Johnson tiveram resultados ruins porque a própria mucosa oral estava danificada e a viabilidade celular era baixa.4)
QNão pode ser curado apenas com transplante de córnea?
A
O transplante de córnea isolado não cura a LSCD. O que é fornecido no transplante de córnea é o estroma e o endotélio, não contém células-tronco do epitélio corneano. Após o transplante, a deficiência de células-tronco persiste, e a conjuntivalização e a opacidade da córnea progridem novamente, levando à falha do enxerto. Primeiro, realize uma cirurgia para reabastecer as células-tronco limbares para estabilizar a superfície da córnea, depois realize o transplante de córnea em dois estágios, se necessário.
6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de ocorrência
As células-tronco do epitélio corneano estão localizadas na camada basal de células dentro do POV. A pigmentação do POV protege as células-tronco da radiação ultravioleta. As células-tronco movem-se como células basais centripetamente em direção ao centro da córnea, dirigindo-se à superfície enquanto se diferenciam e, finalmente, se desprendem1).
Ambiente nicho das células-tronco: As células-tronco limbares necessitam de suprimento nutricional dos vasos sanguíneos fora da córnea, por isso estão localizadas na região periférica próxima aos vasos. A córnea é avascular para manter a transparência, e as células-tronco existem nessa região de transição.
Lesão do epitélio límbico (queimaduras químicas, inflamação, estímulo mecânico, etc.)
Destruição do microambiente do nicho de células-tronco límbicas (citocinas inflamatórias, metaloproteinases da matriz)
Redução de células-tronco → diminuição da capacidade de regeneração do epitélio corneano
Invasão do epitélio conjuntival na córnea (conjuntivalização)
Progressão de neovascularização superficial, opacidade corneana e cicatrização
As células-tronco límbicas funcionam não apenas para repovoar o epitélio corneano, mas também como uma barreira que impede a invasão vascular da conjuntiva. Quando essa função de barreira é perdida, ocorrem conjuntivalização e neovascularização, e a transparência da córnea é irreversivelmente danificada.
Na LSCD parcial, o epitélio corneano é fornecido pelo limbo saudável remanescente, portanto, se a área de dano for limitada, o prognóstico é relativamente bom. Na LSCD circunferencial total, a intervenção cirúrgica é indispensável.
Relatos de LSCD induzida por novos medicamentos: LSCD induzida por inibidores de checkpoint imunológico e novos agentes biológicos como dupilumabe foi relatada 3)5). Sugere-se que o dupilumabe reduz as células caliciformes por meio da inibição de IL-4/IL-13, levando à inflamação crônica da superfície ocular e LSCD3). O durvalumabe pode destruir o privilégio imunológico da córnea ao inibir PD-L1, desencadeando ceratite autoimune 5).
Relatos de novas causas: Elmansouri e colaboradores relataram o primeiro caso de uma criança de 10 anos que desenvolveu LSCD após catapora 6). A conscientização sobre LSCD devido a infecção viral está se expandindo.
Medicina regenerativa usando epitélio de mucosa oral: O transplante de folha de epitélio de mucosa oral cultivado (COMET) e SOMET são opções promissoras para LSCD bilateral quando doadores límbicos não estão disponíveis 4). Por ser tecido autólogo, a imunossupressão não é necessária, e o SOMET, que não requer infraestrutura de cultura celular, pode ser realizado em ambientes com recursos limitados.
Regeneração do epitélio corneano usando células iPS: O uso de células iPS (células-tronco pluripotentes induzidas) é esperado como um meio de resolver a escassez de doadores e a rejeição. Além das células iPS autólogas, o uso de bancos de células iPS alogênicas com tipos HLA especiais de baixa imunogenicidade também está sendo considerado. A diferenciação de células iPS humanas em células epiteliais da córnea e a produção de folhas celulares foram relatadas, e a pesquisa está avançando em direção à aplicação clínica como uma nova opção de tratamento para LSCD bilateral.
Integração com terapia gênica: O transplante de epitélio límbico cultivado (CLET) permite a introdução de genes durante o processo de cultura in vitro. A combinação com terapia gênica está sendo estudada para LSCD congênita, como epidermólise bolhosa. Esta é uma estratégia terapêutica impossível com CLAu ou SLET, e é considerada o significado clínico único do CLET.
Avanços no diagnóstico por imagem: Com a melhoria das tecnologias de microscopia confocal e OCT de segmento anterior, o diagnóstico precoce e o monitoramento da eficácia do tratamento da LSCD estão se tornando mais precisos 1).
Aplicação da Análise Genética: Em LSCD hereditário como aniridia, a análise de sequenciamento genético pode ser usada para prever o prognóstico e determinar o plano de tratamento 1).
QOs inibidores de checkpoint imunológico também causam efeitos colaterais nos olhos?
A
Sim. Os inibidores de checkpoint imunológico raramente causam efeitos colaterais oculares. Uveíte e olho seco são relativamente comuns, mas em casos graves, há relatos de LSCD ou perfuração da córnea. Se surgirem sintomas oculares (vermelhidão, dor, diminuição da visão) após o início do tratamento oncológico, é importante consultar um oftalmologista imediatamente.
Trief D, Rapuano CJ. Limbal stem cell deficiency: pathophysiology, clinical manifestations, diagnosis, and causes. Ann Eye Sci. 2023;8:13.
Basu S, Chodosh J. Conjunctival limbal autograft transplantation for limbal stem cell deficiency: a systematic review. Br J Ophthalmol. 2023 (247.full).
Mehta U, Farid M. Dupilumab Induced Limbal Stem Cell Deficiency. Int Med Case Rep J. 2021;14:275-278.
Booranapong W, Kosrirukvongs P, Duangsaard S, et al. Transplantation of autologous cultivated oral mucosal epithelial sheets for limbal stem cell deficiency at Siriraj Hospital: a case series. J Med Case Rep. 2022;16:298.
Schumaier NP, Heidemann DG, Gupta C. Durvalumab-associated limbal stem cell deficiency and secondary corneal perforation. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;35:102074.
Elmansouri O, Lemkhoudem A, Bezza H, et al. Limbal stem cell deficiency: a dreaded complication of chickenpox in children. Oxford Med Case Rep. 2025;5:334-335.
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