Tumor epitelial conjuntival é um termo abrangente para tumores originados do epitélio conjuntival. São classificados em tumores benignos (papiloma, cisto epitelial, etc.), lesões pré-cancerosas (neoplasia intraepitelial conjuntival: CIN) e tumores malignos (carcinoma espinocelular invasivo: SCC).
Neoplasia intraepitelial conjuntival grave (carcinoma in situ): O crescimento anormal envolve toda a espessura do epitélio, mas a membrana basal está preservada
Carcinoma espinocelular invasivo: Atravessa a membrana basal e invade o tecido subconjuntival
A incidência do carcinoma espinocelular da conjuntiva varia geograficamente. É relatada entre 0,02 e 3,5 por 100.000 pessoas (dependendo da latitude e exposição aos raios UV)1). 75% dos pacientes são homens, 75% têm mais de 60 anos e 75% dos tumores originam-se no limbo corneano1).
No estudo de Shields com 771 casos de tumores conjuntivais não melanocíticos, as neoplasias epiteliais da superfície ocular (OSSN) representaram 23% (179 casos), sendo o tumor não pigmentado mais comum1). A taxa padronizada por idade mundial para OSSN é de 0,26 por 100.000 por ano, com a maior taxa na África (3,4 por 100.000 por ano)1).
A classificação dos tumores epiteliais da conjuntiva é a seguinte:
Classificação
Crianças
Adultos
Benigno
Papiloma (HPV tipos 6/11), Cisto epitelial
Papiloma (relacionado ao HPV), Disceratose intraepitelial benigna hereditária, Cisto epitelial
Carcinoma de células escamosas invasivo, carcinoma mucoepidermoide
QCom que frequência ocorrem os tumores epiteliais da conjuntiva?
A
A incidência de carcinoma de células escamosas varia de 0,02 a 3,5 por 100.000 pessoas, com grande variação geográfica1). A taxa padronizada por idade de tumores epiteliais da superfície ocular é de 0,26 por 100.000 por ano globalmente, mas na África é notavelmente alta, 3,4 por 100.000 por ano1).
Fotografia de lâmpada de fenda de papiloma conjuntival
Bolek B, et al. Treatment of conjunctival papilloma with topical interferon alpha-2b - case report. Medicine (Baltimore). 2020. Figure 1. PMCID: PMC7035065. License: CC BY.
Lesão papilomatosa rosada de base larga no limbo córneo-conjuntival antes do início do tratamento. Corresponde ao papiloma conjuntival discutido na seção “2. Principais sintomas e achados clínicos”.
Hiperemia e sensação de corpo estranho: Queixa mais comum
Diminuição da visão: Ocorre quando a lesão se estende à área pupilar
Assintomático: Pode ser descoberto incidentalmente
Vermelhidão e desconforto ocular: Os sintomas do carcinoma de células escamosas da conjuntiva são inespecíficos e podem ser acompanhados de comprometimento visual quando há invasão do eixo visual1)
Neoplasia intraepitelial conjuntival é observada como uma lesão elevada, séssil, levemente translúcida e plana. Apresenta coloração branca a rosa pálido, com um padrão vascular anormal característico descrito como “semelhante a fogos de artifício”.
Carcinoma espinocelular invasivo assume formas variadas.
Lesão papilomatosa em couve-flor ou lesão elevada branca com superfície irregular
A superfície pode apresentar leucoplasia devido à hiperceratose
Aspecto rosa pálido a rosado, gelatinoso, irregular
Pode haver aderência de material queratinizado (ceratina)
As variações morfológicas da lesão e seu significado clínico são mostradas abaixo.
Gelatinoso: forma mais comum
Leucoplásico: reflete hiperceratose
Papilar/nodular: associado a grau patológico mais agressivo1)
Nodular ulcerativo: raro, mas forte indicador de tumor invasivo1)
Vasos nutricionais anormalmente tortuosos e dilatados sobre o tumor: achado importante sugestivo de crescimento maligno1)
Lesões elevadas tendem a ser mais malignas que lesões planas1). Locais de predileção são a fenda palpebral e o limbo corneano, raramente a conjuntiva palpebral1).
Aspecto clínico dos tumores benignos é o seguinte:
Papiloma infantil: aspecto vermelho granular, pediculado ou de base larga, frequentemente no fórnice inferior e conjuntiva bulbar. Associado ao papilomavírus humano (HPV) tipos 6/11
Papiloma adulto: cor rosa pálido, unilateral solitário, frequentemente no limbo corneano, conjuntiva bulbar e carúncula. Associado ao HPV
Disceratose intraepitelial benigna hereditária (HBID): Lesões elevadas bilaterais, placas em V, lesões também na mucosa oral. Herança autossômica dominante.
Exposição à radiação ultravioleta: Maior fator de risco. Mecanismo de carcinogênese via mutação do gene p531)
Papilomavírus humano: Os tipos 16 e 18 estão implicados1). Papilomas estão associados aos tipos 6/11 do HPV. No entanto, a associação entre HPV e tumores escamosos da superfície ocular varia regionalmente e é controversa1)
Sexo masculino e idade avançada: Idade média de início 56 anos1)
Imunodeficiência: Ocorre frequentemente em pacientes com HIV/AIDS. Relacionado à alta incidência em mulheres jovens na África.
Xeroderma pigmentoso: Causa CEC com alta frequência.
Outros: Tabagismo, exposição a produtos químicos (derivados de petróleo, berílio, arsênio, etc.), deficiência de vitamina A, trauma na superfície ocular1)
Fatores de risco de recorrência: Tamanho tumoral grande, margem de ressecção positiva, infecção por HIV, alto grau tumoral, presença de vasos nutridores, alto índice proliferativo1)
QQuais são os outros fatores de risco além da radiação ultravioleta?
A
Incluem: HPV tipos 16/18, imunodeficiência (HIV/AIDS), xeroderma pigmentoso, tabagismo, exposição a produtos químicos (derivados de petróleo, berílio, arsênio, etc.) e deficiência de vitamina A1). Infecção por HIV e margem de ressecção positiva estão fortemente associadas à recorrência tumoral1).
Exame com lâmpada de fenda: Para observar tamanho, limites, cor e irregularidades do tumor. Recomenda-se documentação fotográfica.
Coloração com fluoresceína: Utiliza o aumento da permeabilidade do epitélio anormal para delinear a fronteira entre a lesão e a área saudável. Útil para evitar a omissão de lesões planas e pequenas. Em lesões elevadas, também ajuda a encontrar partes tumorais planas ao redor.
Dispersão escleral (método de luz dispersa da esclera): Para delinear a extensão de lesões planas na córnea.
Colorações especiais: Rosa bengala, verde lissamina e azul de metileno também são usados para corar células epiteliais escamosas necróticas1).
Tomografia de coerência óptica de alta resolução (HR-OCT): Ferramenta não invasiva. Caracteriza-se por uma transição abrupta entre epitélio espessado e hiper-reflexivo e epitélio normal. Espessura epitelial >140 μm é considerada um indicador potencial de tumor. Útil para diferenciar tipos invasivos e não invasivos1).
Microscopia confocal in vivo: Útil para diferenciar lesões epiteliais e subepiteliais1).
Citologia de impressão e citologia esfoliativa: Minimamente invasivas, mas com limitações na avaliação da profundidade da invasão1).
Ultrassonografia biomicroscópica (UBM): Usada para avaliar invasão do limbo corneano.
Pesquisa de metástases: Palpação dos linfonodos pré-auriculares é básica. Em tumores extensos, realiza-se cintilografia com gálio e FDG-PET para pesquisa sistêmica.
A diferenciação clínica entre neoplasia intraepitelial conjuntival e carcinoma espinocelular invasivo é difícil, portanto, o exame histopatológico deve ser sempre realizado para diagnóstico definitivo1).
Biópsia excisional: Para tumores do limbo corneano com menos de 4 horas de relógio ou diâmetro basal menor que 15 mm.
Biópsia incisional: Para tumores maiores como avaliação inicial antes de cirurgia extensa.
O diagnóstico histopatológico baseia-se em fixação em formalina a 10-20%, inclusão em parafina e coloração HE.
QO tumor epitelial intraconjuntival e o carcinoma espinocelular invasivo podem ser distinguidos clinicamente?
A
A diferenciação clínica entre neoplasia intraepitelial conjuntival e carcinoma espinocelular é difícil, sendo o exame histopatológico essencial para o diagnóstico definitivo. A tomografia de coerência óptica de alta resolução é útil para diferenciar os tipos invasivo e não invasivo1), mas o diagnóstico final é baseado no exame histológico.
Ressecar o tumor com margem de segurança de 2 a 3 mm da borda tumoral
Em casos de limites pouco claros, confirmar margens negativas por exame anatomopatológico intraoperatório rápido
O tumor frequentemente pode ser destacado da córnea e esclera com uma espátula
Para prevenção de recidiva, aplicar mitomicina C a 0,04% na área de ressecção ou criocoagulação nas margens ressecadas
Quando a ressecção envolver mais da metade da circunferência do limbo corneano, realizar transplante de epitélio corneano (ceratoepitelioplastia/transplante límbico)
A quimioterapia tópica é usada como terapia de primeira linha ou adjuvante. O ciclo típico é “1 semana de administração, 1 semana de descanso”.
No Japão, há relatos de cura tumoral com colírios de mitomicina C em baixa concentração ou 5-fluorouracil. No entanto, há relatos de que são úteis apenas para lesões intraepiteliais, e as taxas de recorrência a longo prazo e complicações não foram totalmente elucidadas.
O interferon alfa-2b é usado como colírio ou injeção subconjuntival, sendo menos tóxico e mais tolerável que mitomicina C e 5-fluorouracil, porém de alto custo.
Disceratose intraepitelial benigna hereditária: Se sintomático, usar lágrimas artificiais e colírios de esteroides de curto prazo. Lesões grandes: excisão + transplante de membrana amniótica.
Cistos epiteliais: Se assintomáticos, observação. Se grandes, excisão completa + sutura primária.
Tratamento Adicional para Tumores Malignos (Carcinoma Espinocelular Invasivo)
Metástases são raras e o prognóstico de vida é bom. A taxa de recorrência local do carcinoma espinocelular invasivo é de 5%, e a taxa de metástase linfonodal regional é de 2% 1). Por outro lado, a taxa de mortalidade do carcinoma espinocelular não tratado é de 8-24%, e a invasão orbitária ocorre em cerca de 10% dos casos 1).
QExistem outros tratamentos além da cirurgia?
A
A quimioterapia tópica com mitomicina C, 5-fluorouracil e interferon alfa-2b é usada como tratamento de primeira linha ou adjuvante. No entanto, há relatos de benefício apenas em lesões intraepiteliais 1), e os resultados a longo prazo e complicações não estão totalmente estabelecidos. A radioterapia é usada como adjuvante em casos irressecáveis ou com invasão palpebral.
A conjuntiva é composta por três partes: conjuntiva bulbar, fórnice conjuntival e conjuntiva palpebral. Áreas especiais incluem a prega semilunar (vestígio da membrana nictitante) e a carúncula lacrimal (estrutura conjuntival e cutânea).
O epitélio é composto por 5 camadas não queratinizadas. Próximo ao limbo corneano é colunar, no fórnice é escamoso
As células caliciformes estão na camada interna e secretam a camada de mucina lacrimal
O estroma consiste em uma camada adenóide superficial (desenvolve-se após 3 meses de vida) e uma camada fibrosa profunda
Tecido linfoide associado à mucosa (MALT): linfócitos e plasmócitos entre as células epiteliais
Mecanismo de Carcinogênese UV e Anormalidades Moleculares
Neoplasia Intraepitelial Conjuntival Grave: Toda a espessura do epitélio é substituída por células anormais que carecem de maturação. As células epiteliais mostram perda de polaridade e atipia em toda a espessura.
A membrana basal permanece intacta: Esta é a diferença crítica com o carcinoma de células escamosas invasivo.
Carcinoma de Células Escamosas Invasivo
Ruptura da Membrana Basal: Células malignas de carcinoma de células escamosas crescem através da membrana basal para o estroma 1).
Características Histológicas: Células espessadas mostrando atipia e figuras de mitose infiltram a lâmina própria.
Carcinoma Mucoepidermoide: Subtipo agressivo de carcinoma de células escamosas. Ocorre mais em idosos, contém componentes císticos amarelos de células secretoras de muco 1).
A histopatologia dos tumores benignos é a seguinte:
Papiloma: Projeções papilares com vasos sanguíneos, epitélio acantótico proliferativo com pouca queratinização
Hiperplasia Pseudoepiteliomatosa: Acantose acentuada, hiperceratose e paraceratose. Sem atipia celular
Disceratose Intraepitelial Benigna Hereditária: Membrana basal intacta, congestão estromal, acantose e focos de hiperceratose
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)
A aplicação de bevacizumabe e ranibizumabe em lesões conjuntivais foi relatada 1).
De acordo com a revisão de Tsatros et al., um estudo usando ranibizumabe (1,25-2,5 mg, injeção subconjuntival 1-2 vezes ao mês) mostrou regressão completa em 34% e regressão parcial em 66%, sem recorrência durante 6 meses de acompanhamento 1). O bevacizumabe é promissor para lesões conjuntivais, mas seu efeito em lesões da córnea é desconhecido, e o risco de atraso na cicatrização do epitélio corneano foi observado. Ambos necessitam de estudos em larga escala.
De acordo com a revisão de Tsatros et al., um estudo piloto usando verteporfina e laser relatou regressão tumoral de 100% e sem recorrência em carcinoma de células escamosas conjuntival 1). Alto custo, necessidade de treinamento especializado e dificuldade de acesso são desafios para sua disseminação.
Há um relato de caso mostrando efeito significativo da vacina contra HPV em neoplasia intraepitelial conjuntival positiva para HPV tipo 16. Estudos em larga escala são necessários para verificação.
