ورم ظهارة الملتحمة هو مصطلح شامل للأورام الناشئة من ظهارة الملتحمة. تنقسم إلى أورام حميدة (ورم حليمي، كيس ظهاري، إلخ)، وآفات سرطانية (ورم ظهارة الملتحمة داخل الظهارة: CIN)، وأورام خبيثة (سرطان الخلايا الحرشفية الغازي: SCC).
يستخدم مفهوم الورم الحرشفي السطحي العيني على نطاق واسع أيضًا. وهو مصطلح شامل لطيف الأورام الظهارية من خلل التنسج إلى ورم ظهارة الملتحمة داخل الظهارة وسرطان الخلايا الحرشفية الغازي.
يصنف ورم ظهارة الملتحمة داخل الظهارة أيضًا حسب الشدة.
ورم ظهاري ملتحمي خفيف (dysplasia): يقتصر النمو غير الطبيعي على جزء من الطبقة الظهارية
ورم ظهاري ملتحمي شديد (carcinoma in situ): يمتد النمو غير الطبيعي إلى كامل سمك الظهارة مع بقاء الغشاء القاعدي سليماً
سرطان الخلايا الحرشفية الغازي: يخترق الغشاء القاعدي ويغزو النسيج تحت الملتحمة
يختلف معدل حدوث سرطان الخلايا الحرشفية الملتحمي اختلافاً كبيراً حسب المنطقة الجغرافية. تتراوح النسبة بين 0.02 و 3.5 لكل 100,000 شخص (حسب خط العرض والتعرض للأشعة فوق البنفسجية)1). 75% من المرضى ذكور، و75% تزيد أعمارهم عن 60 عاماً، و75% تنشأ من حافة القرنية (اللِّيمبُس)1).
في دراسة شيلدز لـ 771 حالة من أورام الملتحمة غير الميلانينية، شكلت الأورام الظهارية السطحية للعين 23% (179 حالة) وهي الأكثر شيوعاً بين الأورام غير المصطبغة1). المعدل العمري المعياري العالمي للأورام الظهارية السطحية للعين هو 0.26 لكل 100,000 شخص سنوياً، مع أعلى معدل في أفريقيا (3.4 لكل 100,000 شخص سنوياً)1).
فيما يلي تصنيف أورام الظهارة الملتحمية:
التصنيف
الأطفال
البالغون
حميد
ورم حليمي (HPV 6/11)، كيسة ظهارية
ورم حليمي (مرتبط بـ HPV)، خلل التقرن الظهاري الحميد الوراثي، كيسة ظهارية
آفات سابقة للسرطان
ورم ظهاري ملتحمي داخل الظهارة (نادر)
ورم ظهاري ملتحمي داخل الظهارة (خفيف إلى شديد)
خبيث
سرطان الخلايا الحرشفية (نادر)
سرطان الخلايا الحرشفية الغازي، سرطان الخلايا المخاطية البشروية
Qما مدى شيوع أورام ظهارة الملتحمة؟
A
يتراوح معدل حدوث سرطان الخلايا الحرشفية من 0.02 إلى 3.5 لكل 100,000 شخص، مع تباين جغرافي كبير1). يبلغ المعدل العمري المعياري لأورام سطح العين الظهارية الحرشفية عالميًا 0.26 لكل 100,000 سنويًا، لكنه مرتفع بشكل ملحوظ في أفريقيا حيث يصل إلى 3.4 لكل 100,000 سنويًا1).
Bolek B, et al. Treatment of conjunctival papilloma with topical interferon alpha-2b - case report. Medicine (Baltimore). 2020. Figure 1. PMCID: PMC7035065. License: CC BY.
آفة حليمية وردية واسعة القاعدة على حافة القرنية والملتحمة قبل بدء العلاج. تتوافق مع الورم الحليمي الملتحمي الذي تمت مناقشته في القسم “2. الأعراض الرئيسية والعلامات السريرية”.
الورم الظهاري داخل الظهارة الملتحمية يُلاحظ كآفة مرتفعة مسطحة غير لاطئة، شبه شفافة إلى حد ما. لونها أبيض إلى وردي شاحب، وتتميز بنمط أوعية دموية غير طبيعي يُوصف بأنه “يشبه الألعاب النارية”.
سرطان الخلايا الحرشفية الغازي يتخذ أشكالًا متعددة.
آفة حليمية تشبه القرنبيط أو آفة بارزة بيضاء ذات سطح غير منتظم
قد يصاحبها طلوان (leukoplakia) بسبب فرط التقرن على السطح
مظهر وردي شاحب إلى أحمر وردي، هلامي، غير منتظم
قد تلتصق بها مواد متقرنة (كيراتين)
فيما يلي تنوع أشكال الآفة وأهميتها السريرية.
هلامي: الشكل الأكثر شيوعًا
شبيه بالطلوان: يعكس فرط التقرن
حليمي / عقيدي: يرتبط بدرجة نسيجية أكثر عدوانية1)
عقيدي تقرحي: نادر ولكنه مؤشر قوي على الورم الغازي1)
أوعية دموية مغذية متعرجة ومتوسعة بشكل غير طبيعي فوق الورم: علامة مهمة تشير إلى النمو الخبيث1)
تميل الآفات البارزة إلى أن تكون أكثر خباثة من الآفات المسطحة1). المواقع الشائعة هي الشق الجفني وحافة القرنية، ونادرًا ما تصيب ملتحمة الجفن1).
الصورة السريرية للأورام الحميدة هي كما يلي:
الورم الحليمي الطفلي: مظهر أحمر حبيبي، معنق أو عريض القاعدة، يحدث غالبًا في القبو السفلي وملتحمة المقلة. يرتبط بفيروس الورم الحليمي البشري (HPV) من النوع 6/11
الورم الحليمي البالغ: لون وردي شاحب، أحادي الجانب ومنفرد، يحدث غالبًا في حافة القرنية وملتحمة المقلة واللحيمة. مرتبط بـ HPV
خلل التقرن الوراثي الحميد داخل الظهارة (HBID): آفات بارزة ثنائية الجانب، لويحات على شكل حرف V، وآفات في الغشاء المخاطي للفم. وراثة جسمية سائدة.
التعرض للأشعة فوق البنفسجية: أكبر عامل خطر. آلية التسرطن عبر طفرة جين p531)
فيروس الورم الحليمي البشري: يُشار إلى تورط النوعين 16 و181). ترتبط الأورام الحليمية بالنوعين 6 و11. لكن العلاقة بين فيروس الورم الحليمي البشري وأورام سطح العين الحرشفية تختلف حسب المنطقة وهناك آراء متباينة1)
الذكور وكبار السن: متوسط عمر البدء 56 عامًا1)
نقص المناعة: يحدث بشكل متكرر لدى مرضى الإيدز. يرتبط بارتفاع معدل الإصابة لدى الشابات في أفريقيا.
جفاف الجلد المصطبغ: يسبب سرطان الخلايا الحرشفية بمعدل مرتفع.
أخرى: التدخين، التعرض للمواد الكيميائية (المنتجات البترولية، البريليوم، الزرنيخ، إلخ)، نقص فيتامين أ، إصابة سطح العين1)
عوامل خطر التكرار: حجم الورم الكبير، هامش الاستئصال الإيجابي، الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية، درجة الورم العالية، وجود الأوعية المغذية، مؤشر التكاثر العالي1)
Qما هي عوامل الخطر الأخرى إلى جانب الأشعة فوق البنفسجية؟
A
تشمل: فيروس الورم الحليمي البشري النوع 16/18، نقص المناعة (الإيدز)، جفاف الجلد المصطبغ، التدخين، التعرض للمواد الكيميائية (المنتجات البترولية، البريليوم، الزرنيخ، إلخ)، ونقص فيتامين أ1). ترتبط الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية وهامش الاستئصال الإيجابي بقوة بتكرار الورم1).
صبغة الفلوريسئين: تستخدم لزيادة نفاذية الظهارة غير الطبيعية، مما يوضح الحدود بين الآفة والمنطقة السليمة. مفيدة لمنع إغفال الآفات المسطحة والصغيرة. كما تساعد في اكتشاف الأجزاء المسطحة المحيطة بالآفات البارزة.
تشتت الصلبة (طريقة الضوء المتناثر للصلبة): لتوضيح نطاق الآفات المسطحة على القرنية.
الصبغات الخاصة: يستخدم أيضًا روز بنغال، ليزامين غرين، وأزرق الميثيلين لصبغ الخلايا الظهارية الحرشفية الميتة1).
التصوير المقطعي التوافقي البصري عالي الدقة (HR-OCT): أداة غير جراحية. يتميز بانتقال حاد بين الظهارة السميكة عالية الانعكاس والظهارة الطبيعية. يُعتبر سمك الظهارة الذي يتجاوز 140 ميكرومتر مؤشرًا على وجود ورم محتمل. مفيد في التمييز بين النوع الغازي وغير الغازي1).
المجهر متحد البؤر الحيوي: مفيد في التمييز بين الآفات الظهارية وتحت الظهارية1).
علم الخلايا الانطباعي وعلم الخلايا التقشري: طرق طفيفة التوغل ولكن لها حدود في تقييم عمق الارتشاح1).
الموجات فوق الصوتية المجهرية الحيوية (UBM): تستخدم لتقييم ارتشاح حوف القرنية.
البحث عن النقائل: جس العقد الليمفاوية أمام الأذن هو الأساس. في الأورام الواسعة، يتم إجراء التصوير الومضاني بالغاليوم والتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني بالفلوديوكسي جلوكوز (FDG-PET) للبحث الجهازي.
من الصعب التمييز سريريًا بين الورم الظهاري الملتحمي داخل الظهارة وسرطان الخلايا الحرشفية الغازي، لذلك يجب دائمًا إجراء الفحص النسيجي المرضي للتشخيص النهائي1).
الخزعة الاستئصالية: في حالة أورام حوف القرنية التي يقل حجمها عن 4 ساعات على مدار الساعة أو يقل قطرها الأساسي عن 15 مم.
الخزعة الشقية: للأورام الأكبر حجمًا كتقييم أولي قبل الجراحة الواسعة.
يعتمد التشخيص النسيجي المرضي بشكل أساسي على التثبيت بالفورمالين 10-20%، والتضمين بالبارافين، وصبغة الهيماتوكسيلين والإيوزين.
تصنيف المرحلة (تصنيف TNM وفقًا للنسخة الثامنة من AJCC)
Qهل يمكن التمييز سريريًا بين الورم الظهاري داخل الملتحمة وسرطان الخلايا الحرشفية الغازي؟
A
من الصعب التمييز سريريًا بين الورم الظهاري داخل الملتحمة وسرطان الخلايا الحرشفية، والفحص النسيجي المرضي ضروري للتشخيص النهائي. يمكن أن يساعد التصوير المقطعي التوافقي البصري عالي الدقة في التمييز بين النوع الغازي وغير الغازي1)، لكن التشخيص النهائي يعتمد على الفحص النسيجي.
يستخدم العلاج الكيميائي الموضعي كعلاج أولي أو مساعد. الدورة النموذجية هي “أسبوع علاج، أسبوع راحة”.
في اليابان، تم الإبلاغ عن علاج ناجح للأورام باستخدام قطرات العين من ميتومايسين C منخفض التركيز أو 5-فلورويوراسيل. ومع ذلك، هناك تقارير تفيد بأنها مفيدة فقط للآفات داخل الظهارة، ولم يتم توضيح معدلات التكرار على المدى الطويل والمضاعفات بشكل كامل.
يستخدم إنترفيرون ألفا-2b كقطرات للعين أو حقن تحت الملتحمة، وهو أقل سمية وأكثر تحملاً مقارنة بميتومايسين C و5-فلورويوراسيل، لكنه مكلف.
الورم الحليمي عند الأطفال: يوصى بالتجميد (العلاج بالتبريد) مع الاستئصال بطريقة عدم اللمس. الاستئصال غير الكامل يزيد من خطر التكرار الغازي. البدائل: إنترفيرون ألفا، سيميتيدين عن طريق الفم، العلاج الكيميائي الموضعي بميتومايسين C بتركيز 0.02%.
الورم الحليمي عند البالغين: الاستئصال الجراحي مع التجميد.
خلل التقرن داخل الظهارة الحميد الوراثي: إذا ظهرت أعراض، استخدم الدموع الاصطناعية وقطرات الستيرويد قصيرة المدى. الآفات الكبيرة تستدعي الاستئصال مع زرع الغشاء الأمنيوسي.
الكيسات الظهارية: إذا كانت بدون أعراض، تتم المراقبة. إذا كانت كبيرة، يتم الاستئصال الكامل مع الخياطة الأولية.
علاج إضافي للأورام الخبيثة (سرطان الخلايا الحرشفية الغازي)
الانتشار نادر والتشخيص للحياة جيد. تم الإبلاغ عن معدل التكرار الموضعي لسرطان الخلايا الحرشفية الغازي بنسبة 5% ومعدل انتشار العقد الليمفاوية الإقليمية بنسبة 2% 1). من ناحية أخرى، يتراوح معدل الوفيات لسرطان الخلايا الحرشفية غير المعالج بين 8-24%، ويحدث غزو الحجاج في حوالي 10% من الحالات 1).
Qهل توجد علاجات أخرى غير الجراحة؟
A
يُستخدم العلاج الكيميائي الموضعي مثل ميتوميسين C و5-فلورويوراسيل وإنترفيرون ألفا-2b كعلاج أولي أو علاج مساعد. ومع ذلك، هناك تقارير تفيد بفائدته في الآفات داخل الظهارة فقط 1)، ولم يتم بعد تحديد النتائج طويلة المدى والمضاعفات بشكل كافٍ. يُستخدم العلاج الإشعاعي بشكل مساعد في الحالات غير القابلة للاستئصال أو التي تغزو الجفن.
تتكون الملتحمة من ثلاثة أجزاء: الملتحمة البصلية، وقبة الملتحمة، والملتحمة الجفنية. تشمل المناطق الخاصة الطية الهلالية (بقايا الغشاء الراف) واللحيمة الدمعية (بنية ملتحمية وجلدية).
الظهارة مكونة من 5 طبقات غير متقرنة. بالقرب من حافة القرنية تكون عمودية، وفي القبة تكون حرشفية
توجد الخلايا الكأسية في الطبقة الداخلية وتفرز طبقة الميوسين الدمعي
تتكون السدى من طبقة غدانية سطحية (تتطور بعد 3 أشهر من الولادة) وطبقة ليفية عميقة
النسيج اللمفاوي المرتبط بالأغشية المخاطية (MALT): الخلايا اللمفاوية والبلازمية بين الخلايا الظهارية
آلية التسرطن بالأشعة فوق البنفسجية والاضطرابات الجزيئية
الورم الظهاري داخل الملتحمة الخفيف: استبدال جزء من الظهارة السطحية بخلايا غير طبيعية تفتقر إلى النضج الطبيعي.
الورم الظهاري داخل الملتحمة الشديد: استبدال كامل سمك الظهارة بخلايا غير طبيعية تفتقر إلى النضج. تظهر الخلايا الظهارية فقدان القطبية وعدم النمطية عبر كامل السمك.
يظل الغشاء القاعدي سليمًا: وهذا هو الفارق الحاسم مع سرطان الخلايا الحرشفية الغازي.
سرطان الخلايا الحرشفية الغازي
اختراق الغشاء القاعدي: تنمو خلايا سرطان الخلايا الحرشفية الخبيثة عبر الغشاء القاعدي إلى السدى 1).
السمات النسيجية: تتسلل خلايا سميكة تشمل عدم النمطية والانقسامات إلى الصفيحة المخصوصة.
السرطان المخاطي البشروي: نمط فرعي عدواني من سرطان الخلايا الحرشفية. يصيب كبار السن غالبًا، ويحتوي على مكونات كيسية صفراء ناتجة عن خلايا إفراز المخاط 1).
علم الأمراض النسيجي للأورام الحميدة هو كما يلي:
الورم الحليمي: نتوءات حليمية مع أوعية دموية، ظهارة شائكة متكاثرة مع القليل من التقرن
فرط التنسج الظهاري الكاذب: تكاثر شائك واضح، فرط تقرن، وشواك. لا يوجد عدم نمطية خلوية
خلل التقرن الظهاري الحميد الوراثي داخل الظهارة: الحفاظ على الغشاء القاعدي، احتقان السدى، تكاثر شائك وبؤر فرط التقرن
7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)
تم الإبلاغ عن تطبيق بيفاسيزوماب ورانيبيزوماب على آفات الملتحمة1).
وفقًا لمراجعة Tsatros وآخرين، أظهرت دراسة باستخدام رانيبيزوماب (1.25-2.5 مجم، حقن تحت الملتحمة 1-2 مرات شهريًا) اختفاءً كاملاً في 34% واختفاءً جزئيًا في 66%، ولم يلاحظ أي انتكاس خلال متابعة 6 أشهر 1). بيفاسيزوماب واعد لآفات الملتحمة، لكن تأثيره على آفات القرنية غير معروف، وقد لوحظ خطر تأخر التئام ظهارة القرنية. كلاهما يحتاج إلى دراسات واسعة النطاق.
وفقًا لمراجعة Tsatros وآخرين، أبلغت دراسة تجريبية باستخدام فيرتيبورفين والليزر عن اختفاء الورم بنسبة 100% وعدم انتكاس في سرطان الخلايا الحرشفية الملتحمي 1). التكلفة العالية، الحاجة إلى تدريب متخصص، وصعوبة الحصول عليه هي تحديات لانتشاره.
