外科治療
首選：採用無接觸技術完全切除。切緣至少4毫米。
冷凍凝固：在切除邊緣採用雙凍融慢速解凍法。
重建：選擇結膜一期縫合、羊膜移植或自體結膜移植。
擴大手術：眼內浸潤行眼球摘除術，眼眶浸潤行眼眶內容物剜除術。
結膜上皮腫瘤
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是結膜上皮腫瘤？
Section titled “1. 什麼是結膜上皮腫瘤？”結膜上皮腫瘤是起源於結膜上皮的腫瘤的總稱。大致分為良性腫瘤（乳頭狀瘤、上皮性囊腫等）、癌前病變（結膜上皮內腫瘤，CIN）和惡性腫瘤（浸潤性鱗狀細胞癌，SCC）。
眼表面鱗狀細胞腫瘤這一概念也被廣泛使用。它是從上皮異型增生到結膜上皮內腫瘤、再到浸潤性鱗狀細胞癌的上皮性腫瘤譜系的總稱。
結膜上皮內腫瘤進一步按嚴重程度分類。
結膜鱗狀細胞癌的發生率因地理區域而異。據報導，每10萬人中0.02至3.5人（取決於緯度和紫外線暴露量）1)。75%的患者為男性，75%年齡在60歲以上，75%起源於角膜緣（輪部）1)。
在Shields等人對771例非黑色素細胞性結膜腫瘤的研究中，眼表鱗狀細胞瘤變佔23%（179例），是最常見的非色素性腫瘤1)。眼表鱗狀細胞瘤變的全球年齡標準化發生率為每年每10萬人0.26例，非洲最高（每年每10萬人3.4例）1)。
結膜上皮腫瘤的分類如下所示。
| 分類 | 兒童 | 成人 |
|---|---|---|
| 良性 | 乳頭狀瘤（HPV 6/11型）、上皮性囊腫 | 乳頭狀瘤（HPV相關）、遺傳性良性上皮內角化不良、上皮性囊腫 |
| 癌前病變 | 結膜上皮內腫瘤（罕見） | 結膜上皮內腫瘤（輕度至重度） |
| 惡性 | 鱗狀細胞癌（罕見） | 浸潤性鱗狀細胞癌、黏液表皮樣癌 |
Q
結膜上皮腫瘤發生的頻率為何？
A
鱗狀細胞癌的發生率因地區差異很大，為每10萬人0.02至3.5人1)。眼表面鱗狀上皮腫瘤的年齡標準化率全球平均為每年每10萬人0.26例，但在非洲高達每年每10萬人3.4例1)。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”
Bolek B, et al. Treatment of conjunctival papilloma with topical interferon alpha-2b - case report. Medicine (Baltimore). 2020. Figure 1. PMCID: PMC7035065. License: CC BY.
- 充血·異物感：最常見的主訴
- 視力下降：病變累及瞳孔區時發生
- 無症狀：有時偶然發現
- 發紅·眼部不適：結膜鱗狀細胞癌的症狀非特異性，視軸受侵犯時伴有視力障礙1)
結膜上皮內瘤變表現為無蒂、稍不透明、扁平的隆起性病變。呈白色至淡紅色，特徵性異常血管圖案被描述為「煙火樣」。
浸潤性鱗狀細胞癌形態多樣。
- 菜花狀乳頭狀瘤樣病變或表面凹凸不平的白色隆起性病變
- 表面可伴有角化過度引起的白斑（leukoplakia）
- 淡紅至紅粉色、膠凍樣、凹凸不平的外觀
- 可有角化物（角蛋白）附著
病變的形態變異及其臨床意義如下所示。
- 膠凍樣：最常見的形態
- 白斑樣：反映角化過度
- 乳頭狀/結節狀：與更具侵襲性的病理分級相關1)
- 結節潰瘍型：罕見但為浸潤性腫瘤的強烈指標1)
- 腫瘤上異常迂曲擴張的營養血管：提示惡性增殖的重要徵象1)
隆起性病變的惡性程度往往高於平坦病變1)。好發部位為瞼裂區和角膜緣，眼瞼結膜較少見1)。
良性腫瘤的臨床特徵如下：
- 兒童乳頭狀瘤：肉芽狀紅色外觀，有蒂或廣基，好發於下穹窿和球結膜。與人類乳頭瘤病毒（HPV）6型/11型相關
- 成人乳頭狀瘤：淡粉色，單側單發，好發於角膜緣、球結膜和淚阜。與HPV相關
- 遺傳性良性上皮內角化不良症（HBID）：雙側隆起性病變、V形斑塊，口腔黏膜也有病變。體染色體顯性遺傳。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”- 紫外線暴露：最大的風險因子。透過p53基因突變致癌機制1)
- 人類乳突病毒：16型和18型被認為有關1)。乳頭狀瘤與HPV 6型/11型相關。但HPV與眼表鱗狀細胞腫瘤的關聯存在地區差異和爭議1)
- 男性、高齡：平均發病年齡56歲1)
- 免疫缺陷：HIV/AIDS患者中高發生率。與非洲年輕女性的高患病率有關。
- 著色性乾皮症：SCC發生率很高。
- 其他：吸菸、化學物質暴露（石油產品、鈹、砷等）、維生素A缺乏、眼表外傷1)
- 復發風險因子：腫瘤體積大、切除邊緣陽性、HIV感染、高腫瘤分級、營養血管存在、高增殖指數1)
Q
除了紫外線，還有哪些風險因子？
A
包括HPV 16型/18型、免疫缺陷（HIV/AIDS）、著色性乾皮症、吸菸、化學物質暴露（石油產品、鈹、砷等）、維生素A缺乏1)。HIV感染和切除邊緣陽性與腫瘤復發密切相關1)。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”主要檢查方法
Section titled “主要檢查方法”- 裂隙燈顯微鏡檢查：觀察腫瘤的大小、邊界、顏色和凹凸情況。建議拍照記錄。
- 螢光素染色：利用異常上皮通透性增加，清晰顯示病變與健康組織的邊界。有助於防止遺漏平坦或小病變。對隆起性病變周圍平坦腫瘤部分的發現也有幫助。
- 鞏膜散射法：使角膜上的平坦病變範圍更清晰。
- 特殊染色：玫瑰紅、麗絲胺綠、亞甲藍等也用於染色壞死鱗狀上皮細胞1)。
- 高解析度光學同調斷層掃描（HR-OCT）：非侵入性工具。特徵為高反射增厚上皮與正常上皮之間的陡峭過渡。上皮厚度超過140 μm被認為是潛在腫瘤的指標。有助於區分浸潤型和非浸潤型1)。
- 活體共軛焦顯微鏡：有助於區分上皮和上皮下病變1)。
- 印跡細胞學/脫落細胞學：微創，但評估浸潤深度有限1)。
- 超音波生物顯微鏡（UBM）：用於判斷角膜緣浸潤。
- 轉移檢查：基本方法是觸診耳前淋巴結。對於廣泛腫瘤，進行鎵閃爍造影或FDG-PET全身檢查。
活檢（確診的黃金標準）
Section titled “活檢（確診的黃金標準）”結膜上皮內瘤變與浸潤性鱗狀細胞癌的臨床鑑別困難，確診必須進行病理組織學檢查1)。
- 切除活檢：適用於角膜緣腫瘤小於4個鐘點或基底直徑小於15 mm的情況。
- 切開活檢：適用於較大腫瘤，在廣泛手術前進行初步評估。
病理組織學診斷以10-20%福馬林固定、石蠟包埋、HE染色為基礎。
分期（AJCC第8版TNM分類）
Section titled “分期（AJCC第8版TNM分類）”TNM分類的期別如下所示1)。
| 期別 | 定義 |
|---|---|
| 第0期 | Tis, N0, M0（原位癌） |
| 第I期 | T1, N0, M0（無鄰近結構浸潤） |
| 第II期 | T2, N0, M0（浸潤角膜、穹窿部、淚阜、鞏膜或眼球） |
| 第III期 | T3, N0, M0 或 any T, N1, M0（浸潤眼眶、鼻竇或眼瞼；或區域淋巴結轉移） |
| 第IV期 | any T, any N, M1（遠端轉移） |
翼狀贅肉、瞼裂斑、Salzmann結節變性、化膿性肉芽腫、乳頭狀瘤、痣、皮脂腺癌、無色素性黑色素瘤、結膜淋巴瘤、角化棘皮瘤1)。
Q
結膜上皮內腫瘤與浸潤性鱗狀細胞癌在臨床上能否區分？
A
結膜上皮內腫瘤與鱗狀細胞癌的臨床鑑別困難，確診必須依賴病理組織檢查。高解析度光學同調斷層掃描有助於區分浸潤型與非浸潤型1)，但最終確診仍需組織學檢查。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”手術治療（首選）
Section titled “手術治療（首選）”腫瘤完全切除是首選治療方法。
日本的手術方案
Section titled “日本的手術方案”- 從腫瘤邊緣外2～3mm的安全邊界切除
- 邊界不清的病例，術中快速病理檢查確認切緣陰性
- 腫瘤通常可用刮匙從角膜和鞏膜上剝離
- 為預防復發，在腫瘤切除部位塗抹0.04%絲裂黴素C，或聯合切除邊緣冷凍凝固
- 切除角膜緣超過半周時，實施角膜上皮移植（角膜上皮成形術/緣部移植）
- 球結膜和眼瞼結膜切除範圍廣泛時，進行羊膜移植
Shields無接觸法
Section titled “Shields無接觸法”- 整塊切除，包括至少4mm肉眼無腫瘤的邊界
- 對切除邊緣採用「雙凍融慢速解凍法」進行冷凍凝固
- 角膜成分去除：無水酒精作用1分鐘（至少超出可見腫瘤邊緣1毫米）
- 如有鞏膜浸潤，進行板層鞏膜切除術
重建可選擇結膜一期縫合、羊膜移植或自體結膜移植。
藥物治療（局部化學治療）
干擾素α-2b：滴眼或結膜下注射。毒性低，耐受性良好。
絲裂黴素C：0.04%滴眼液。用作術前或術後輔助治療。
5-氟尿嘧啶：局部化學治療。用作一線或輔助治療。
西多福韋：局部化學治療的選擇之一。
藥物治療（局部化學治療）的詳細說明
Section titled “藥物治療（局部化學治療）的詳細說明”局部化學治療用作一線或輔助治療。通常採用「用藥1週，停藥1週」的週期。
在日本，有報告使用低濃度絲裂黴素C或5-氟尿嘧啶眼藥水治癒腫瘤。但也有一些報告指出僅對上皮內病變有效，長期復發率和併發症尚未完全闡明。
干擾素α-2b可透過點眼或結膜下注射使用，與絲裂黴素C和5-氟尿嘧啶相比毒性較低、耐受性較好，但成本較高。
良性腫瘤的治療
Section titled “良性腫瘤的治療”- 兒童乳頭狀瘤：推薦冷凍凝固術加無接觸切除。不完全切除有侵襲性復發風險。替代方案包括干擾素α、口服西咪替丁和0.02%絲裂黴素C局部化療。
- 成人乳頭狀瘤：手術切除加冷凍凝固術。
- 遺傳性良性上皮內角化不良症：有症狀時使用人工淚液和短期類固醇眼藥水。大病變需切除加羊膜移植。
- 上皮囊腫：無症狀時觀察。較大者需完全切除並一期縫合。
惡性腫瘤（浸潤性鱗狀細胞癌）的附加治療
Section titled “惡性腫瘤（浸潤性鱗狀細胞癌）的附加治療”- 通常對放射線高度敏感。對於無法切除或眼瞼浸潤的病例，聯合術後放射治療。
- 也可使用鍶-90進行低劑量照射。
轉移罕見，生命預後良好。據報導，浸潤性鱗狀細胞癌的局部復發率為5%，區域淋巴結轉移率為2% 1)。另一方面，未經治療的鱗狀細胞癌死亡率為8-24%，約10%的病例發生眼眶浸潤 1)。
Q
除了手術還有其他治療方法嗎？
A
局部化療如絲裂黴素C、5-氟尿嘧啶和干擾素α-2b被用作一線或輔助治療。然而，有報告稱僅對上皮內病變有效1)，長期療效和併發症尚未充分確定。放射治療用於不可切除或眼瞼浸潤病例的輔助治療。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”結膜的解剖與組織學
Section titled “結膜的解剖與組織學”結膜由球結膜、穹窿結膜和瞼結膜三部分組成。特殊區域包括半月皺襞（瞬膜殘餘）和淚阜（結膜加皮膚結構）。
- 上皮為非角化5層。角膜緣附近為柱狀上皮，穹窿部為扁平上皮。
- 杯細胞存在於內層，分泌淚液黏蛋白層。
- 實質由淺層腺樣層（出生後3個月發育）和深層纖維層組成。
- 黏膜相關淋巴組織（MALT）：上皮細胞間的淋巴細胞和漿細胞。
紫外線致癌機制與分子異常
Section titled “紫外線致癌機制與分子異常”紫外線暴露→p53基因突變→調節蛋白複合體突變→致癌是主要機制1)。
涉及的分子水平異常如下1)：
- TERT啟動子突變（端粒酶逆轉錄酶）
- ADAM3（尤其與高級別病變相關）
- 黏膜類天皰瘡-9和黏膜類天皰瘡-11的過度表現
- 簇蛋白的過度表現（與眼表面上皮癌變相關）
鱗狀細胞癌被認為起源於角膜緣幹細胞1)。
結膜上皮內腫瘤（癌前病變）
浸潤性鱗狀細胞癌
基底膜突破：惡性鱗狀上皮細胞突破基底膜向實質內增殖1)。
組織學特徵：具有異型性和核分裂象的增厚細胞浸潤固有層。
黏液表皮樣癌：鱗狀細胞癌的一種侵襲性亞型。多見於老年人，含有黏液分泌細胞形成的黃色囊性成分1)。
良性腫瘤的組織病理學如下：
- 乳頭狀瘤：含血管軸的乳頭狀突起，棘細胞增生性上皮，幾乎無角化
- 假上皮瘤樣增生：顯著的棘細胞增生、角化過度和角化不全。無細胞異型性。
- 遺傳性良性上皮內角化不良：基底膜完整，實質充血，棘細胞增生和角化過度病灶
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”抗VEGF治療
Section titled “抗VEGF治療”貝伐珠單抗和雷珠單抗在結膜病變中的應用已有報告1)。
根據Tsatros等人的綜述，使用雷珠單抗（1.25-2.5mg，每月1-2次結膜下注射）的研究顯示，34%完全消退，66%部分消退，6個月追蹤期間無復發1)。貝伐珠單抗對結膜病變有前景，但對角膜病變的效果尚不明確，且存在角膜上皮癒合延遲的風險。兩者均需大規模研究。
- 外部照射治療（EBRT）：使用質子束或電子束照射。對大的腫瘤或眼內浸潤病例有助於避免眼球摘除1)
- 術後質子治療：據報告可減少鱗狀細胞癌的復發1)
- 近距離放射治療：Sr-90、I-125、Ru-106。即使在切除邊緣陽性的病例中，也有良好的腫瘤控制報告1)
根據Tsatros等人的綜述，一項聯合維替泊芬和雷射的初步研究報告了結膜鱗狀細胞癌100%的腫瘤消退且無復發1)。高成本、需要專業訓練以及可及性差是普及的挑戰。
有一例病例報告顯示，HPV疫苗對HPV 16型陽性的結膜上皮內瘤變有顯著效果。需要大規模研究進行驗證。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Tsatsos C, Tsatsos M, Hamada S, et al. Conjunctival squamous cell carcinoma: a comprehensive review of treatment modalities. J Clin Med. 2025;14:1699.