تومورهای اپیتلیال ملتحمه، تومورهایی هستند که از اپیتلیوم ملتحمه منشأ میگیرند. این تومورها به سه دسته خوشخیم (مانند پاپیلوم و کیست اپیتلیال)، ضایعات پیشسرطانی (نئوپلازی داخل اپیتلیال ملتحمه: CIN) و بدخیم (کارسینوم سلول سنگفرشی مهاجم: SCC) تقسیم میشوند.
بروز کارسینوم سلول سنگفرشیملتحمه از نظر جغرافیایی بسیار متفاوت است. میزان بروز 0.02 تا 3.5 در 100,000 نفر (بسته به عرض جغرافیایی و میزان قرارگیری در معرض اشعه فرابنفش) گزارش شده است1). 75% بیماران مرد، 75% بالای 60 سال سن دارند و 75% تومورها از لیمبوس (محل اتصال قرنیه و ملتحمه) منشأ میگیرند1).
در مطالعه Shields و همکاران بر روی 771 مورد تومور غیرملانوسیتی ملتحمه، نئوپلازی سنگفرشی سطح چشم 23% (179 مورد) را تشکیل میداد که شایعترین تومور غیرپیگمانته بود1). میزان استاندارد شده سنی جهانی نئوپلازی سنگفرشی سطح چشم 0.26 در 100,000 نفر در سال است که آفریقا بالاترین میزان (3.4 در 100,000 نفر در سال) را دارد1).
طبقهبندی تومورهای اپیتلیال ملتحمه در زیر ارائه شده است.
طبقهبندی
کودکان
بزرگسالان
خوشخیم
پاپیلوم (HPV تیپ 6/11)، کیست اپیتلیال
پاپیلوم (مرتبط با HPV)، دیسکراتوز ارثی خوشخیم داخل اپیتلیال، کیست اپیتلیال
Qتومورهای اپیتلیال ملتحمه با چه فراوانی رخ میدهند؟
A
بروز کارسینوم سلول سنگفرشی بین 0.02 تا 3.5 در 100,000 نفر متغیر است و تفاوتهای منطقهای زیادی دارد1). نرخ استاندارد شده سنی تومورهای سطحی چشم در سطح جهان 0.26 در 100,000 نفر در سال است، اما در آفریقا به طور قابل توجهی بالاتر و برابر 3.4 در 100,000 نفر در سال است1).
Bolek B, et al. Treatment of conjunctival papilloma with topical interferon alpha-2b - case report. Medicine (Baltimore). 2020. Figure 1. PMCID: PMC7035065. License: CC BY.
ضایعه پاپیلوماتوز صورتی رنگ با پایه پهن در لیمبوس قرنیه قبل از شروع درمان. این تصویر مربوط به پاپیلوم ملتحمه است که در بخش «2. علائم اصلی و یافتههای بالینی» بحث شده است.
نئوپلازی داخل اپیتلیال ملتحمه به صورت ضایعه برجسته، مسطح، بدون پایه و نسبتاً کدر مشاهده میشود. رنگ آن از سفید تا صورتی کمرنگ متغیر است و الگوی عروقی غیرطبیعی شبیه «آتشبازی» مشخصه آن است.
کارسینوم سلول سنگفرشی مهاجم اشکال متنوعی به خود میگیرد.
ضایعه پاپیلوماتوز شبیه گل کلم یا ضایعه برجسته سفید با سطح ناهموار
ممکن است با لوکوپلاکی (لکه سفید) ناشی از هیپرکراتوزیس همراه باشد
ظاهر صورتی کم رنگ تا قرمز صورتی، ژلاتینی و نامنظم
ممکن است مواد کراتینه (کراتین) به آن چسبیده باشد
تنوع مورفولوژیک ضایعه و اهمیت بالینی آن در زیر ارائه شده است.
ژلاتینی: شایعترین شکل
لوکوپلاکیک: منعکسکننده هیپرکراتوزیس
پاپیلاری/ندولار: مرتبط با درجه پاتولوژیک تهاجمیتر 1)
ندولار-زخمی: نادر اما شاخص قوی تومور مهاجم 1)
عروق تغذیهکننده غیرعادی و مارپیچی روی تومور: یافته مهم نشاندهنده رشد بدخیم 1)
ضایعات برجسته تمایل به بدخیمی بیشتری نسبت به ضایعات مسطح دارند 1). محلهای شایع شامل ناحیه پالپبرال و لیمبوس قرنیه است و ملتحمه پلکی کمتر درگیر میشود 1).
تصویر بالینی تومورهای خوشخیم به شرح زیر است:
پاپیلوم کودکان: ظاهر قرمز دانهدار، پایهدار یا با پایه وسیع، شایع در فورنیکس تحتانی و ملتحمه بولبار. مرتبط با ویروس پاپیلومای انسانی (HPV) تیپ 6/11
پاپیلوم بزرگسالان: صورتی کم رنگ، یک طرفه و منفرد، شایع در لیمبوس قرنیه، ملتحمه بولبار و کارونکل. مرتبط با HPV
دیسکراتوز خوشخیم ارثی داخل اپیتلیال (HBID): ضایعات برجسته دوطرفه، پلاکهای V شکل، درگیری مخاط دهان. وراثت اتوزومال غالب
قرار گرفتن در معرض اشعه فرابنفش: بزرگترین عامل خطر. مکانیسم سرطانزایی از طریق جهش ژن p53 1)
ویروس پاپیلومای انسانی: نقش تیپهای 16 و 18 مطرح است 1). پاپیلوم با HPV تیپ 6/11 مرتبط است. با این حال، ارتباط HPV با تومورهای سنگفرشی سطح چشم در مناطق مختلف متفاوت و مورد بحث است 1)
مرد بودن و سن بالا: میانگین سن شروع 56 سال 1)
نقص ایمنی: بروز بالا در بیماران HIV/AIDS. مرتبط با شیوع بالا در زنان جوان آفریقایی
سایر: سیگار کشیدن، قرار گرفتن در معرض مواد شیمیایی (محصولات نفتی، بریلیوم، آرسنیک و غیره)، کمبود ویتامین A، ترومای سطح چشم 1)
عوامل خطر عود: اندازه بزرگ تومور، حاشیه برش مثبت، عفونت HIV، درجه بالای تومور، وجود عروق تغذیهکننده، شاخص تکثیر بالا 1)
Qچه عوامل خطری غیر از اشعه فرابنفش وجود دارد؟
A
HPV تیپ 16/18، نقص ایمنی (HIV/AIDS)، گزودرما پیگمنتوزوم، سیگار کشیدن، قرار گرفتن در معرض مواد شیمیایی (محصولات نفتی، بریلیوم، آرسنیک و غیره) و کمبود ویتامین A ذکر شدهاند 1). عفونت HIV و حاشیه برش مثبت به شدت با عود تومور مرتبط هستند 1).
معاینه با لامپ شکاف (اسلیت لمپ): اندازه، مرز، رنگ و ناهمواری تومور مشاهده میشود. ثبت عکاسی ترجیح داده میشود.
رنگآمیزی فلورسئین: با استفاده از افزایش نفوذپذیری اپیتلیوم غیرطبیعی، مرز بین ضایعه و ناحیه سالم مشخص میشود. برای جلوگیری از نادیده گرفتن ضایعات مسطح و کوچک مفید است. حتی در ضایعات برجسته نیز به یافتن بخشهای مسطح تومور اطراف کمک میکند.
پراکندگی صلبیه (scleral scattering): محدوده ضایعات مسطح روی قرنیه را مشخص میکند.
رنگآمیزی ویژه: رز بنگال، لیسامین گرین، متیلن بلو و غیره نیز برای رنگآمیزی سلولهای اپیتلیال سنگفرشی نکروزه استفاده میشوند1).
توموگرافی انسجام نوری با وضوح بالا (HR-OCT): ابزاری غیرتهاجمی. ویژگی آن انتقال ناگهانی بین اپیتلیوم ضخیم شده با بازتاب بالا و اپیتلیوم طبیعی است. ضخامت اپیتلیوم بیش از ۱۴۰ میکرومتر به عنوان شاخص تومور بالقوه در نظر گرفته میشود. برای تمایز بین نوع مهاجم و غیرمهاجم مفید است1).
میکروسکوپ کانفوکال زنده: برای تمایز ضایعات اپیتلیال و زیراپیتلیال مفید است1).
سیتولوژی ایمپرینت و سیتولوژی لایهبرداری: کمتهاجمی اما در ارزیابی عمق نفوذ محدودیت دارند1).
میکروسکوپ اولتراسوند زیستی (UBM): برای ارزیابی تهاجم به لیمبوس قرنیه استفاده میشود.
بررسی متاستاز: لمس غدد لنفاوی پیشگوشی اساسی است. برای تومورهای گسترده، اسکن گالیوم و FDG-PET برای جستجوی سیستمیک انجام میشود.
Qآیا میتوان نئوپلازی داخل اپیتلیال ملتحمه و کارسینوم سلول سنگفرشی مهاجم را از نظر بالینی تشخیص داد؟
A
تشخیص بالینی بین نئوپلازی داخل اپیتلیال ملتحمه و کارسینوم سلول سنگفرشی دشوار است و برای تشخیص قطعی، بررسی بافتشناسی ضروری است. توموگرافی انسجام نوری با وضوح بالا میتواند در تمایز بین نوع مهاجم و غیرمهاجم مفید باشد1)، اما تشخیص نهایی بر اساس بررسی بافتشناسی است.
شیمیدرمانی موضعی به عنوان درمان خط اول یا کمکی استفاده میشود. چرخه معمول «یک هفته درمان، یک هفته استراحت» است.
در ژاپن، گزارشهایی از درمان قطعی تومور با قطرههای چشمی میتومایسین C با غلظت پایین یا ۵-فلورواوراسیل وجود دارد. با این حال، گزارشهایی نیز وجود دارد که این درمان فقط برای ضایعات داخل اپیتلیال مفید است و نرخ عود طولانیمدت و عوارض آن به طور کامل مشخص نشده است.
اینترفرون آلفا-۲b به صورت قطره چشمی یا تزریق زیر ملتحمه استفاده میشود و در مقایسه با میتومایسین C و ۵-فلورواوراسیل سمیت کمتری دارد و تحملپذیرتر است، اما هزینه بالایی دارد.
پاپیلوم کودکان: کرایوتراپی (انجماد) همراه با برداشت با روش no-touch توصیه میشود. برداشت ناقص خطر عود مهاجم را افزایش میدهد. گزینههای جایگزین شامل اینترفرون آلفا، سایمتیدین خوراکی و شیمیدرمانی موضعی با میتومایسین C ۰.۰۲٪ است.
پاپیلوم بزرگسالان: برداشت جراحی همراه با کرایوتراپی
دیسکراتوز داخل اپیتلیال ارثی خوشخیم: در صورت وجود علائم، اشک مصنوعی و قطره استروئیدی کوتاهمدت. ضایعات بزرگ با برداشت و پیوند غشای آمنیوتیک درمان میشوند.
کیست اپیتلیال: در صورت بدون علامت بودن، پیگیری. در صورت بزرگ بودن، برداشت کامل و بخیه اولیه
متاستاز نادر است و پیشآگهی حیاتی خوب است. نرخ عود موضعی کارسینوم سلول سنگفرشی مهاجم ۵٪ و نرخ متاستاز به غدد لنفاوی منطقهای ۲٪ گزارش شده است1). از سوی دیگر، میزان مرگومیر کارسینوم سلول سنگفرشی درماننشده ۸ تا ۲۴٪ است و تهاجم به مدار چشم در حدود ۱۰٪ موارد رخ میدهد1).
Qآیا روشهای درمانی غیر از جراحی وجود دارد؟
A
شیمیدرمانی موضعی با میتومایسین C، ۵-فلوئورواوراسیل و اینترفرون آلفا-۲b به عنوان درمان اولیه یا کمکی استفاده میشود. با این حال، گزارشهایی از مفید بودن آن تنها در ضایعات داخل اپیتلیال وجود دارد 1) و نتایج بلندمدت و عوارض آن به خوبی مشخص نشده است. پرتودرمانی به صورت کمکی در موارد غیرقابل برداشت یا با نفوذ به پلک استفاده میشود.
ملتحمه از سه بخش تشکیل شده است: ملتحمه کره چشم، فورنیکس و ملتحمه پلک. نواحی ویژه شامل چین هلالی (باقیمانده غشای نشخوارکنندگان) و کارونکل (ساختار ملتحمهای-پوستی) است.
اپیتلیوم از ۵ لایه غیرکراتینیزه تشکیل شده است. در نزدیکی لیمبوس اپیتلیوم استوانهای و در فورنیکس اپیتلیوم سنگفرشی است
سلولهای جامی در لایه داخلی قرار دارند و لایه موسینی اشک را ترشح میکنند
استروما از لایه آدنوئید سطحی (که در ۳ ماهگی رشد میکند) و لایه فیبری عمقی تشکیل شده است
بافت لنفاوی مرتبط با مخاط (MALT): لنفوسیتها و سلولهای پلاسما بین سلولهای اپیتلیال
مکانیسم سرطانزایی اشعه فرابنفش و ناهنجاریهای مولکولی
نئوپلازی خفیف داخل اپیتلیال ملتحمه: بخشی از اپیتلیوم سطحی با سلولهای غیرطبیعی که بلوغ طبیعی ندارند جایگزین میشود.
نئوپلازی شدید داخل اپیتلیال ملتحمه: تمام ضخامت اپیتلیوم با سلولهای غیرطبیعی فاقد بلوغ جایگزین میشود. سلولهای اپیتلیال در تمام ضخامت قطبیت خود را از دست داده و آتیپی نشان میدهند.
غشای پایه سالم باقی میماند: این تفاوت قطعی با کارسینوم سلول سنگفرشی مهاجم است.
کارسینوم سلول سنگفرشی مهاجم
نفوذ از غشای پایه: سلولهای سنگفرشی بدخیم از غشای پایه عبور کرده و در استروما تکثیر مییابند1).
ویژگیهای بافتشناسی: سلولهای ضخیم شده با آتیپی و میتوز به لامینا پروپریا نفوذ میکنند.
کارسینوم موسواپیدرموئید: زیرگروه تهاجمی کارسینوم سلول سنگفرشی. بیشتر در افراد مسن دیده میشود و دارای اجزای کیستیک زردرنگ ناشی از سلولهای ترشحکننده موسین است1).
آسیبشناسی بافتی تومورهای خوشخیم به شرح زیر است:
پاپیلوما: برآمدگیهای پاپیلاری با عروق، اپیتلیوم آکانتوتیک با کراتینه شدن اندک
هیپرپلازی شبه اپیتلیوماتوز: آکانتوز برجسته، هیپرکراتوز و پاراکراتوز. بدون آتیپی سلولی
دیسکراتوز ارثی خوشخیم داخل اپیتلیال: حفظ غشای پایه، پرخونی استروما، کانونهای آکانتوز و هیپرکراتوز
7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
کاربرد بواسیزوماب و رانیبیزوماب در ضایعات ملتحمه گزارش شده است 1).
بر اساس مرور Tsatros و همکاران، در مطالعهای با استفاده از رانیبیزوماب (1.25 تا 2.5 میلیگرم، تزریق زیرملتحمهای 1 تا 2 بار در ماه)، در 34% موارد پسرفت کامل و در 66% موارد پسرفت نسبی مشاهده شد و در پیگیری 6 ماهه عود مشاهده نشد 1). بواسیزوماب برای ضایعات ملتحمه امیدوارکننده است، اما تأثیر آن در ضایعات قرنیه نامشخص بوده و خطر تأخیر در ترمیم اپیتلیوم قرنیه مطرح شده است. هر دو نیاز به مطالعات بزرگمقیاس دارند.
بر اساس مرور Tsatros و همکاران، در یک مطالعه آزمایشی با ترکیب ورتپورفین و لیزر، در کارسینوم سلول سنگفرشیملتحمه، پسرفت 100% تومور و عدم عود گزارش شده است 1). هزینه بالا، نیاز به آموزش تخصصی و دشواری دسترسی به عنوان چالشهای گسترش آن مطرح است.
