外科治疗
结膜上皮肿瘤
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是结膜上皮肿瘤？
Section titled “1. 什么是结膜上皮肿瘤？”结膜上皮肿瘤是起源于结膜上皮的肿瘤的总称。大致分为良性肿瘤（乳头状瘤、上皮性囊肿等）、癌前病变（结膜上皮内瘤变，CIN）和恶性肿瘤（浸润性鳞状细胞癌，SCC）。
眼表鳞状细胞肿瘤这一概念也被广泛使用。它是从上皮异型增生到结膜上皮内瘤变、再到浸润性鳞状细胞癌的上皮性肿瘤谱系的总称。
结膜上皮内瘤变进一步按严重程度分类。
- 轻度结膜上皮内瘤变（异型增生）：异常增生局限于上皮层的一部分
- 重度结膜上皮内瘤变（原位癌）：异常增生累及上皮全层。基底膜保持完整
- 浸润性鳞状细胞癌：突破基底膜浸润到结膜下组织
结膜鳞状细胞癌的发病率因地理区域而异。据报道，每10万人中0.02至3.5人（取决于纬度和紫外线暴露量）1)。75%的患者为男性，75%年龄在60岁以上，75%起源于角膜缘（角膜缘）1)。
在Shields等人对771例非黑色素细胞性结膜肿瘤的研究中，眼表鳞状细胞瘤变占23%（179例），是最常见的非色素性肿瘤1)。眼表鳞状细胞瘤变的全球年龄标准化发病率为每年每10万人0.26例，非洲最高（每年每10万人3.4例）1)。
结膜上皮肿瘤的分类如下所示。
| 分类 | 儿童 | 成人 |
|---|---|---|
| 良性 | 乳头状瘤（HPV 6/11型）、上皮性囊肿 | 乳头状瘤（HPV相关）、遗传性良性上皮内角化不良、上皮性囊肿 |
| 癌前病变 | 结膜上皮内瘤变（罕见） | 结膜上皮内瘤变（轻度至重度） |
| 恶性 | 鳞状细胞癌（罕见） | 浸润性鳞状细胞癌、黏液表皮样癌 |
Q
结膜上皮肿瘤的发生频率是多少？
A
鳞状细胞癌的发病率因地区差异很大，为每10万人0.02至3.5人1)。眼表面鳞状上皮肿瘤的年龄标准化率全球平均为每年每10万人0.26例，但在非洲高达每年每10万人3.4例1)。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”
Bolek B, et al. Treatment of conjunctival papilloma with topical interferon alpha-2b - case report. Medicine (Baltimore). 2020. Figure 1. PMCID: PMC7035065. License: CC BY.
- 充血·异物感：最常见的主诉
- 视力下降：病变累及瞳孔区时发生
- 无症状：有时偶然发现
- 发红·眼部不适：结膜鳞状细胞癌的症状非特异性，视轴受累时伴有视力障碍1)
结膜上皮内瘤变表现为无蒂、稍不透明、扁平的隆起性病变。呈白色至淡红色，特征性异常血管图案被描述为“烟花样”。
浸润性鳞状细胞癌形态多样。
- 菜花样乳头状瘤样病变或表面凹凸不平的白色隆起性病变
- 表面可伴有角化过度引起的白斑（leukoplakia）
- 淡红至红粉色、胶冻样、凹凸不平的外观
- 可有角化物（角蛋白）附着
病变的形态变异及其临床意义如下所示。
- 胶冻样：最常见的形态
- 白斑样：反映角化过度
- 乳头状/结节状：与更具侵袭性的病理分级相关1)
- 结节溃疡型：罕见但为浸润性肿瘤的强烈指标1)
- 肿瘤上异常迂曲扩张的营养血管：提示恶性增殖的重要征象1)
隆起性病变的恶性程度往往高于平坦病变1)。好发部位为睑裂区和角膜缘，眼睑结膜较少见1)。
良性肿瘤的临床特征如下：
- 儿童乳头状瘤：肉芽状红色外观，有蒂或广基，好发于下穹窿和球结膜。与人乳头瘤病毒（HPV）6型/11型相关
- 成人乳头状瘤：淡粉色，单侧单发，好发于角膜缘、球结膜和泪阜。与HPV相关
- 遗传性良性上皮内角化不良症（HBID）：双侧隆起性病变、V形斑块，口腔黏膜也有病变。常染色体显性遗传。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”- 紫外线暴露：最大的风险因素。通过p53基因突变致癌机制1)
- 人乳头瘤病毒：16型和18型被认为有关1)。乳头状瘤与HPV 6型/11型相关。但HPV与眼表鳞状细胞肿瘤的关联存在地区差异和争议1)
- 男性、高龄：平均发病年龄56岁1)
- 免疫缺陷：HIV/AIDS患者中高发。与非洲年轻女性的高患病率有关。
- 着色性干皮病：SCC发生率很高。
- 其他：吸烟、化学物质暴露（石油产品、铍、砷等）、维生素A缺乏、眼表外伤1)
- 复发风险因素：肿瘤体积大、切缘阳性、HIV感染、高级别肿瘤、滋养血管存在、高增殖指数1)
Q
除了紫外线，还有哪些风险因素？
A
包括HPV 16型/18型、免疫缺陷（HIV/AIDS）、着色性干皮病、吸烟、化学物质暴露（石油产品、铍、砷等）、维生素A缺乏1)。HIV感染和切缘阳性与肿瘤复发密切相关1)。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”主要检查方法
Section titled “主要检查方法”- 裂隙灯显微镜检查：观察肿瘤的大小、边界、颜色和凹凸情况。建议拍照记录。
- 荧光素染色：利用异常上皮通透性增加，清晰显示病变与健康组织的边界。有助于防止遗漏平坦或小病变。对隆起性病变周围平坦肿瘤部分的发现也有帮助。
- 巩膜散射法：使角膜上的平坦病变范围更清晰。
- 特殊染色：玫瑰红、丽丝胺绿、亚甲蓝等也用于染色坏死鳞状上皮细胞1)。
- 高分辨率光学相干断层扫描（HR-OCT）：无创工具。特征为高反射增厚上皮与正常上皮之间的陡峭过渡。上皮厚度超过140 μm被认为是潜在肿瘤的指标。有助于区分浸润型和非浸润型1)。
- 活体共聚焦显微镜：有助于区分上皮和上皮下病变1)。
- 印迹细胞学/脱落细胞学：微创，但评估浸润深度有限1)。
- 超声生物显微镜（UBM）：用于判断角膜缘浸润。
- 转移检查：基本方法是触诊耳前淋巴结。对于广泛肿瘤，进行镓闪烁显像或FDG-PET全身检查。
活检（确诊的金标准）
Section titled “活检（确诊的金标准）”结膜上皮内瘤变与浸润性鳞状细胞癌的临床鉴别困难，确诊必须进行病理组织学检查1)。
- 切除活检：适用于角膜缘肿瘤小于4个钟点或基底直径小于15 mm的情况。
- 切开活检：适用于较大肿瘤，在广泛手术前进行初步评估。
病理组织学诊断以10-20%福尔马林固定、石蜡包埋、HE染色为基础。
分期（AJCC第8版TNM分类）
Section titled “分期（AJCC第8版TNM分类）”TNM分类的病期如下所示1)。
| 病期 | 定义 |
|---|---|
| 0期 | Tis, N0, M0（原位癌） |
| I期 | T1, N0, M0（无邻近结构浸润） |
| II期 | T2, N0, M0（浸润角膜、穹窿部、泪阜、巩膜或眼球） |
| III期 | T3, N0, M0 或 any T, N1, M0（浸润眼眶、鼻窦或眼睑；或区域淋巴结转移） |
| IV期 | any T, any N, M1（远处转移） |
翼状胬肉、睑裂斑、Salzmann结节变性、化脓性肉芽肿、乳头状瘤、痣、皮脂腺癌、无色素性黑色素瘤、结膜淋巴瘤、角化棘皮瘤1)。
Q
结膜上皮内肿瘤和浸润性鳞状细胞癌在临床上能否区分？
A
结膜上皮内肿瘤与鳞状细胞癌的临床鉴别困难，确诊必须依靠病理组织检查。高分辨率光学相干断层扫描有助于区分浸润型和非浸润型1)，但最终确诊仍需组织学检查。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”手术治疗（首选）
Section titled “手术治疗（首选）”肿瘤完全切除是首选治疗方法。
日本的手术方案
Section titled “日本的手术方案”- 从肿瘤边缘外2～3mm的安全边界切除
- 边界不清的病例，术中快速病理检查确认切缘阴性
- 肿瘤通常可用刮匙从角膜和巩膜上剥离
- 为预防复发，在肿瘤切除部位涂抹0.04%丝裂霉素C，或联合切除边缘冷冻凝固
- 切除角膜缘超过半周时，实施角膜上皮移植（角膜上皮成形术/缘部移植）
- 球结膜和眼睑结膜切除范围广泛时，进行羊膜移植
Shields无接触法
Section titled “Shields无接触法”- 整块切除，包括至少4mm肉眼无肿瘤的边界
- 对切除边缘采用“双冻融慢速解冻法”进行冷冻凝固
- 角膜成分去除：无水酒精作用1分钟（至少超出可见肿瘤边缘1毫米）
- 如有巩膜浸润，进行板层巩膜切除术
重建可选择结膜一期缝合、羊膜移植或自体结膜移植。
药物治疗（局部化疗）
干扰素α-2b：滴眼或结膜下注射。毒性低，耐受性好。
丝裂霉素C：0.04%滴眼液。用作术前或术后辅助治疗。
5-氟尿嘧啶：局部化疗。用作一线或辅助治疗。
西多福韦：局部化疗的选择之一。
药物治疗（局部化疗）的详细说明
Section titled “药物治疗（局部化疗）的详细说明”局部化疗用作一线或辅助治疗。通常采用“用药1周，停药1周”的周期。
在日本，有报道使用低浓度丝裂霉素C或5-氟尿嘧啶滴眼液治愈肿瘤。但也有一些报道称仅对上皮内病变有效，长期复发率和并发症尚未完全阐明。
干扰素α-2b可通过滴眼或结膜下注射使用，与丝裂霉素C和5-氟尿嘧啶相比毒性更低、耐受性更好，但成本较高。
良性肿瘤的治疗
Section titled “良性肿瘤的治疗”- 儿童乳头状瘤：推荐冷冻凝固术加无接触切除。不完全切除有侵袭性复发风险。替代方案包括干扰素α、口服西咪替丁和0.02%丝裂霉素C局部化疗。
- 成人乳头状瘤：手术切除加冷冻凝固术。
- 遗传性良性上皮内角化不良症：有症状时使用人工泪液和短期类固醇滴眼液。大病变需切除加羊膜移植。
- 上皮囊肿：无症状时观察。较大者需完全切除并一期缝合。
恶性肿瘤（浸润性鳞状细胞癌）的附加治疗
Section titled “恶性肿瘤（浸润性鳞状细胞癌）的附加治疗”- 通常对放射线高度敏感。对于无法切除或眼睑浸润的病例，联合术后放射治疗。
- 也可使用锶-90进行低剂量照射。
转移罕见，生命预后良好。据报道，浸润性鳞状细胞癌的局部复发率为5%，区域淋巴结转移率为2% 1)。另一方面，未经治疗的鳞状细胞癌死亡率为8-24%，约10%的病例发生眼眶浸润 1)。
Q
除了手术还有其他治疗方法吗？
A
局部化疗如丝裂霉素C、5-氟尿嘧啶和干扰素α-2b被用作一线或辅助治疗。然而，有报道称仅对上皮内病变有效1)，长期疗效和并发症尚未充分确定。放射治疗用于不可切除或眼睑浸润病例的辅助治疗。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”结膜的解剖与组织学
Section titled “结膜的解剖与组织学”结膜由球结膜、穹隆结膜和睑结膜三部分组成。特殊区域包括半月皱襞（瞬膜残余）和泪阜（结膜加皮肤结构）。
- 上皮为非角化5层。角膜缘附近为柱状上皮，穹隆部为扁平上皮。
- 杯细胞存在于内层，分泌泪液黏蛋白层。
- 实质由浅层腺样层（出生后3个月发育）和深层纤维层组成。
- 黏膜相关淋巴组织（MALT）：上皮细胞间的淋巴细胞和浆细胞。
紫外线致癌机制与分子异常
Section titled “紫外线致癌机制与分子异常”紫外线暴露→p53基因突变→调节蛋白复合体突变→致癌是主要机制1)。
涉及的分子水平异常如下1)：
- TERT启动子突变（端粒酶逆转录酶）
- ADAM3（尤其与高级别病变相关）
- 黏膜类天疱疮-9和黏膜类天疱疮-11的过表达
- 簇蛋白的过表达（与眼表面上皮癌变相关）
鳞状细胞癌被认为起源于角膜缘干细胞1)。
结膜上皮内瘤变（癌前病变）
轻度结膜上皮内瘤变：部分表面上皮被缺乏正常成熟的异常细胞取代。
重度结膜上皮内瘤变：上皮全层被缺乏成熟的异常细胞取代。上皮细胞在全层失去极性并显示异型性。
基底膜保持完整：这是与浸润性鳞状细胞癌的关键区别。
浸润性鳞状细胞癌
基底膜突破：恶性鳞状上皮细胞突破基底膜向实质内增殖1)。
组织学特征：具有异型性和核分裂象的增厚细胞浸润固有层。
黏液表皮样癌：鳞状细胞癌的一种侵袭性亚型。多见于老年人，含有黏液分泌细胞形成的黄色囊性成分1)。
良性肿瘤的组织病理学如下：
- 乳头状瘤：含血管轴的乳头状突起，棘细胞增生性上皮，几乎无角化
- 假上皮瘤样增生：显著的棘细胞增生、角化过度和角化不全。无细胞异型性。
- 遗传性良性上皮内角化不良：基底膜完整，实质充血，棘细胞增生和角化过度病灶
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”抗VEGF治疗
Section titled “抗VEGF治疗”贝伐珠单抗和雷珠单抗在结膜病变中的应用已有报道1)。
根据Tsatros等人的综述，使用雷珠单抗（1.25-2.5mg，每月1-2次结膜下注射）的研究显示，34%完全消退，66%部分消退，6个月随访期间无复发1)。贝伐珠单抗对结膜病变有前景，但对角膜病变的效果尚不明确，且存在角膜上皮愈合延迟的风险。两者均需大规模研究。
- 外照射治疗（EBRT）：使用质子束或电子束照射。对大的肿瘤或眼内浸润病例有助于避免眼球摘除1)
- 术后质子治疗：据报道可减少鳞状细胞癌的复发1)
- 近距离放射治疗：Sr-90、I-125、Ru-106。即使在切除切缘阳性的病例中，也有良好的肿瘤控制报告1)
根据Tsatros等人的综述，一项联合维替泊芬和激光的初步研究报告了结膜鳞状细胞癌100%的肿瘤消退且无复发1)。高成本、需要专业培训以及可及性差是普及的挑战。
有一例病例报告显示，HPV疫苗对HPV 16型阳性的结膜上皮内瘤变有显著效果。需要大规模研究进行验证。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Tsatsos C, Tsatsos M, Hamada S, et al. Conjunctival squamous cell carcinoma: a comprehensive review of treatment modalities. J Clin Med. 2025;14:1699.