胶冻状
半透明隆起性肿块：最常见的形态。结膜血管呈发夹样走行。
滋养血管：异常扩张迂曲的滋养动脉提示恶性增生 1)。
眼表鳞状上皮肿瘤（OSSN）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是眼表鳞状上皮肿瘤（OSSN）？
Section titled “1. 什么是眼表鳞状上皮肿瘤（OSSN）？”该术语由Lee等人于1995年提出，涵盖起源于角膜、结膜和角膜缘的非复合型鳞状上皮肿瘤1)。它是眼表最常见的非色素性肿瘤；在一项单中心研究中，OSSN占771例非黑色素细胞性结膜肿瘤的23%（179例）1)。
OSSN包括以下病变：
- 结膜上皮内瘤变（CIN）：非浸润性上皮内病变。根据异型增生程度分为CIN I（轻度）、CIN II（中度）和CIN III（重度/原位癌）1)
- 鳞状细胞癌（SCC）：OSSN的最晚期形式。异型细胞穿透基底膜并浸润基质1)
- 黏液表皮样癌：SCC的一种罕见且侵袭性强的亚型。多见于老年人，含有黄色囊性成分1)
发病率的地理差异很大。在高纬度地区为0.02/10万，而在赤道附近的低纬度地区则达到3.5/10万1)。全球年龄标准化发病率为0.26/10万/年，且呈上升趋势1)。非洲发病率最高（3.4/10万/年），HIV和HPV感染的高频率是原因之一1)。
在西半球，好发于60岁以上的白人男性，但在非洲和亚洲部分地区，HIV感染者中的年轻人也会发病，且病程更具侵袭性1)。
分期（AJCC第8版TNM分类）
Section titled “分期（AJCC第8版TNM分类）”AJCC第8版根据原发肿瘤（T）、区域淋巴结（N）和远处转移（M）对OSSN进行分类1)。
| 分类 | 定义 |
|---|---|
| Tis | 原位癌（局限于上皮内） |
| T1 | 局限于结膜，未侵犯邻近结构 |
| T2 | 侵犯邻近眼部结构（角膜、穹窿、泪阜、巩膜、眼球） |
| T3 | 侵犯眼眶、鼻窦或眼睑 |
| T4 | 侵犯中枢神经系统或远处部位 |
未经治疗的SCC可导致眼眶侵犯（约10%）、区域淋巴结转移，罕见远处转移，死亡率报告为8%至24% 1)。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”
Al Bayyat G, Arreaza-Kaufman D, Venkateswaran N, Galor A, et al. Update on pharmacotherapy for ocular surface squamous neoplasia. Eye Vis (Lond). 2019 Aug 12;6:24. Figure 2. PMCID: PMC6689886. License: CC BY.
眼前段照片显示从角膜缘向角膜表面延伸的胶冻状白色隆起病变。结膜角膜病变伴有不规则表面和边界，呈现眼表面鳞状细胞肿瘤的外观。
OSSN病变通常无症状，偶然发现。有症状时，主要表现为充血、异物感和眼刺激症状 2)。也可能伴有疼痛。视力下降见于肿瘤波及角膜或眼内浸润的病例。
单侧血管性肿块最为常见，好发于睑裂间（鼻侧或颞侧）的角膜缘附近 1)。多累及角膜和球结膜，眼睑结膜发病罕见 1)。白种人呈黄粉色，有色人种可伴有色素沉着 1)3)。
白斑状
表面白色化、增厚：因过度角化导致的肿瘤表面角化。
干燥外观：呈不透明的白色调，与胶冻状相反。
乳头状
乳头状增生：已知与HPV相关的形态4)。
结节状表面：可能呈疣状外观。
结节溃疡型
罕见但具侵袭性：强烈提示浸润性肿瘤的形态1)。
溃疡形成：预后较其他类型差。
角膜受累时呈半透明、灰色磨玻璃样外观，并呈流苏状或伪足样扩展。
眼内浸润罕见，但可表现为前房白色肿块、前房炎症或继发性青光眼2)。
Q
OSSN是否可表现为色素性病变？
3. 病因与危险因素
Section titled “3. 病因与危险因素”OSSN的病因是多因素的。主要危险因素如下1)。
- 紫外线暴露：最大的危险因素。在赤道纬度30度以内发病率高。这也是好发于睑裂区的原因。
- 年龄与性别：多见于60岁以上男性。户外职业也增加风险。
- HIV/AIDS：免疫抑制导致风险增加10~13倍3)。在非洲，HIV感染背景下年轻女性发病率也很高1)。OSSN有时可作为未诊断HIV的初始指标3)
- HPV感染：有报道与HPV 16、18型相关，但仍存在争议1)
- 其他：吸烟、着色性干皮病、维生素A缺乏、化学物质暴露、眼表外伤1)
Q
为什么HIV感染者更容易患OSSN？
A
因为HIV感染导致的免疫抑制削弱了肿瘤免疫监视机制。HIV阳性者OSSN风险增加10~13倍3)，且可在年轻时发病。在非洲，HIV与HPV的合并感染被认为是疾病增加的原因之一1)。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”OSSN的确诊依靠切除活检或切开活检的组织学检查（金标准）1)。小于4小时的小肿瘤适用切除活检，大于等于4小时的大肿瘤适用切开活检。
辅助诊断方法
Section titled “辅助诊断方法”- 高分辨率前段OCT（HR-OCT）：特征性表现为上皮增厚、高反射、正常组织向异常组织的急剧过渡。可无创评估肿瘤范围，并有助于监测治疗效果1)4)
- 活体共聚焦显微镜（IVCM）：可无创评估细胞水平的细节1)
- 印迹细胞学与脱落细胞学：评估表面异型细胞，但无法判断浸润深度1)
诊断辅助中可使用玫瑰红、丽丝胺绿、亚甲蓝、甲苯胺蓝等特殊染色1)。玫瑰红可将凋亡或代谢不活跃的上皮细胞染成鲜明的粉红色，使肿瘤轮廓更清晰1)。
主要诊断方式总结如下。
| 检查方法 | 特点 |
|---|---|
| 活检（组织检查） | 金标准。可评估浸润深度。 |
| HR-OCT | 无创。特征为上皮增厚和高反射。 |
| IVCM | 细胞水平评估。操作复杂。 |
| 印迹细胞学 | 无创，但仅评估表面组织。 |
OSSN与翼状胬肉和睑裂斑的鉴别尤为重要1)。两者可能并存，导致诊断困难。其他鉴别诊断包括角膜血管翳、光化性角化病、化脓性肉芽肿、结膜痣和恶性黑色素瘤。
Q
如何区分OSSN和翼状胬肉？
A
仅凭临床所见有时难以鉴别。HR-OCT上的上皮增厚和高反射表现，以及玫瑰红或亚甲蓝的特殊染色可为鉴别提供线索1)。确诊需要活检。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”OSSN的治疗根据肿瘤大小、浸润深度和患者因素个体化1)。据报道，手术切除和局部化疗疗效相当1)。
无接触技术+冷冻疗法是金标准1)。
- 不直接抓取肿瘤，确保从临床正常组织切除3-4mm的安全边界。
- 对于角膜病变，涂抹无水酒精使上皮从基底膜分离，保留下方的鲍曼层。
- 对切除边缘、角膜缘和暴露的巩膜床施行双重或三重快速冻融冷冻疗法。
- 切除部位有时用羊膜移植重建。
如果切除边缘阳性，建议术后辅助化疗1)2)。在没有冷冻疗法和术后化疗的情况下，眼内浸润的风险增加2)。
Pike等人（2023）报告了一例OSSN病例，切除后未进行冷冻疗法或化疗，通过全层角膜缘缺损发生眼内播散（前房肿块形成），最终导致眼球摘除2)。这强调了无接触技术、冷冻疗法和术后化疗的重要性。
局部化疗既可作为单一疗法，也可作为术后辅助治疗使用1)。
丝裂霉素C
5-FU
5-氟尿嘧啶：一种嘧啶类似物，抑制S期DNA和RNA合成1)。
有效率：高。复发率最高达20%。比丝裂霉素C和IFN便宜。
给药方法：使用1%滴眼液，每周给药、停药3周的周期。
IFNα-2b
干扰素α-2b：具有抗增殖、抗病毒和免疫调节作用1)。
有效率：80%~100%。通过结膜下注射（100万IU/mL）或滴眼给药。
特点：副作用少，但价格昂贵且需要冷藏保存。
其他药物治疗包括抗VEGF药物（贝伐珠单抗、雷珠单抗），对结膜病变显示出有希望的结果，但对角膜病变的效果不明确，需要大规模试验1)。HPV相关患者可能使用西多福韦1)。
基于AJCC TNM分期的治疗策略
Section titled “基于AJCC TNM分期的治疗策略”基于AJCC第8版的治疗方法如下所示1)。
- T1（≤5mm，局限于结膜）：切除活检+冷冻疗法，或局部化疗（MMC、5-FU、IFNα-2b）
- T2（>5mm或侵犯邻近结构）：广泛切除+辅助化疗。术前化疗可用于缩小肿瘤。
- T3-T4（眼眶或远处侵犯）：联合放疗；高度浸润病例行眼球摘除术或眼眶内容物剜除术。
复发风险因素
Section titled “复发风险因素”以下因素与复发相关1)。
- 肿瘤较大
- 高龄
- 切除边缘阳性
- HIV感染（复发率3%~43%）3)
- 高级别
- 存在滋养血管
- 高增殖指数
Q
OSSN的手术和药物治疗哪个更有效？
A
据报道，单独化疗（MMC、5-FU、IFNα-2b）的疗效与手术相当1)。根据肿瘤大小、浸润深度、患者全身状况和依从性选择。对于大于4个钟点的病变、多发性或复发性病例，局部化疗可能更有优势。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”起源与组织学
Section titled “起源与组织学”OSSN被认为起源于角膜缘干细胞1)。大多数原发性结膜恶性肿瘤出现在睑裂间角膜缘附近，该区域干细胞分裂活跃1)。
组织学上，浸润性SCC中恶性鳞状上皮细胞穿透基底膜并在间质内增殖1)。CIN I至III根据上皮内异型增生的范围分类。全层上皮异型增生（CIN III）与原位癌同义1)。
癌变的分子机制
Section titled “癌变的分子机制”- 紫外线与p53突变：UV-B照射诱导p53基因突变，导致凋亡调控破坏，进而发生肿瘤。
- HPV与E6/E7蛋白：高危型HPV（16型和18型）的E6蛋白降解p53，E7蛋白使Rb蛋白失活，导致细胞周期调控丧失。
- 免疫抑制：HIV感染导致的肿瘤免疫监视功能下降促进OSSN发生1)。
眼内浸润的机制
Section titled “眼内浸润的机制”眼内浸润罕见，但可通过以下途径发生2)：
- 直接巩膜浸润
- 手术创口（切除部位）的肿瘤细胞种植
- 通过前睫状血管通路扩散
Pike等人（2023）的病例中，切除活检后形成全层角膜缘缺损，肿瘤细胞通过该路径播散至前房，并扩散至角膜后面、房角、虹膜、睫状体和晶状体2)。病理学表现类似于恶性上皮向下生长。
在黏液表皮样癌中，黏液染色显示异型增生的鳞状上皮细胞和恶性杯状细胞。当黏液成分占优势时，临床侵袭性被认为相对较低。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”放射治疗正在被考虑作为OSSN和SCC的治疗选择1)。
- 外照射放射治疗（EBRT）：使用质子束或电子束，能很好地保留邻近健康组织。有报告称，对于伴有眼内浸润的大型肿瘤，可避免眼球摘除1)
- 近距离放射治疗（brachytherapy）：使用含有锶-90、碘-125、钌-106等同位素的放射性斑块。有报告称，即使在切除边缘阳性的病例中也能实现肿瘤控制1)
光动力疗法（PDT）
Section titled “光动力疗法（PDT）”这是一种结合维替泊芬和激光的治疗方法1)。在一项初步研究中，结膜SCC的肿瘤消失率达到100%，且在观察期间无复发1)。然而，高成本、设施有限以及需要专业培训是普及的障碍。
HPV疫苗治疗
Section titled “HPV疫苗治疗”Zein等人（2024）对一名两次切除后复发的乳头状OSSN（HPV阳性、p16阳性）患者，每6周肌肉注射一次9价HPV疫苗（Gardasil-9），共4次4)。第三次注射后观察到肿瘤显著缩小，HR-OCT证实上皮增厚和高反射性改善。但未达到根治，随后进行了额外的5-FU和丝裂霉素C滴眼治疗。
这是全球首次报道将HPV疫苗用于OSSN治疗4)，作为未来的治疗选择正在研究中。治疗机制推测为抑制HPV特异性E6/E7癌蛋白4)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Tsatsos M, Delimitrou C, Tsinopoulos I, Ziakas N. Update in the Diagnosis and Management of Ocular Surface Squamous Neoplasia (OSSN). J Clin Med. 2025;14(5):1699.
- Pike S, Engelhard SB, Sibug Saber ME, et al. Intraocular Spread of Ocular Surface Squamous Neoplasia Presenting as a Postoperative Anterior Chamber Opacity after Excisional Biopsy. Case Rep Ophthalmol. 2023;14:194-202.
- Ta J, Manade V, Kotecha MR, et al. Conjunctival Intraepithelial Neoplasia Mimicking a Pigmentary Lesion in an HIV-Seropositive Indian Male. Cureus. 2024;16(4):e58953.
- Zein M, De Arrigunaga S, Amer MM, et al. Therapeutic Response to Treatment of a Papillomatous Ocular Surface Squamous Neoplasia with Intramuscular Human Papillomavirus Vaccine. Cornea. 2024;43(8):1049-1052.