Gallertig
Halbtransparente erhabene Raumforderung: häufigste Form. Die Bindehautgefäße zeigen einen haarnadelförmigen Verlauf.
Ernährungsgefäße: Abnormal erweiterte und geschlängelte ernährende Arterien deuten auf malignes Wachstum hin 1).
Oberflächliche squamöse Neoplasie des Auges (OSSN)
Auf einen Blick: Wichtige Punkte
Abschnitt betitelt „Auf einen Blick: Wichtige Punkte“1. Was ist eine oberflächliche squamöse Neoplasie des Auges (OSSN)?
Abschnitt betitelt „1. Was ist eine oberflächliche squamöse Neoplasie des Auges (OSSN)?“Der 1995 von Lee et al. eingeführte Begriff umfasst nicht-komposite squamöse epitheliale Tumoren der Hornhaut, Bindehaut und des Limbus 1). Es ist der häufigste nicht-pigmentierte Tumor der Augenoberfläche; in einer monozentrischen Studie machten OSSN 23% (179 Fälle) von 771 nicht-melanozytären Bindehauttumoren aus 1).
OSSN umfassen folgende Läsionen:
- Konjunktivale intraepitheliale Neoplasie (CIN): nicht-invasive intraepitheliale Läsion. Eingeteilt in CIN I (leicht), CIN II (mittelgradig) und CIN III (schwer/Carcinoma in situ) nach Dysplasiegrad 1)
- Plattenepithelkarzinom (SCC): fortgeschrittenste Form der OSSN. Dysplastische Zellen durchbrechen die Basalmembran und infiltrieren das Stroma 1)
- Mukoepidermoidkarzinom: seltene und aggressive Unterform des SCC. Tritt häufiger bei älteren Erwachsenen auf und enthält gelbe zystische Anteile 1)
Epidemiologie
Abschnitt betitelt „Epidemiologie“Die Inzidenz variiert stark geografisch. In hohen Breitengraden beträgt sie 0,02/100.000, während sie in Äquatornähe 3,5/100.000 erreicht1). Die weltweite altersstandardisierte Inzidenz beträgt 0,26/100.000 pro Jahr und ist steigend1). Afrika hat die höchste Rate (3,4/100.000 pro Jahr), wobei die hohe Häufigkeit von HIV- und HPV-Infektionen dazu beiträgt1).
In der westlichen Hemisphäre tritt es vorwiegend bei weißen Männern über 60 Jahren auf, aber in Afrika und Teilen Asiens tritt es auch bei jungen Erwachsenen mit HIV-Infektion auf und verläuft aggressiver1).
Stadieneinteilung (AJCC 8. Auflage, TNM-Klassifikation)
Abschnitt betitelt „Stadieneinteilung (AJCC 8. Auflage, TNM-Klassifikation)“Die 8. Auflage des AJCC klassifiziert OSSN basierend auf Primärtumor (T), regionären Lymphknoten (N) und Fernmetastasen (M)1).
| Klassifikation | Definition |
|---|---|
| Tis | Carcinoma in situ (auf das Epithel beschränkt) |
| T1 | Auf die Konjunktiva beschränkt, keine Infiltration benachbarter Strukturen |
| T2 | Infiltration benachbarter Augenstrukturen (Hornhaut, Fornix, Karunkel, Sklera, Bulbus) |
| T3 | Infiltration der Orbita, Nasennebenhöhlen oder Augenlider |
| T4 | Invasion des zentralen Nervensystems oder entfernter Stellen |
Unbehandelte SCC können zu orbitaler Invasion (ca. 10 %), regionalen Lymphknotenmetastasen und selten zu Fernmetastasen führen, mit einer berichteten Mortalitätsrate von 8–24 % 1).
2. Hauptsymptome und klinische Befunde
Abschnitt betitelt „2. Hauptsymptome und klinische Befunde“
Al Bayyat G, Arreaza-Kaufman D, Venkateswaran N, Galor A, et al. Update on pharmacotherapy for ocular surface squamous neoplasia. Eye Vis (Lond). 2019 Aug 12;6:24. Figure 2. PMCID: PMC6689886. License: CC BY.
Vorderabschnittsfotografie zeigt eine gallertartige, weißliche, erhabene Läsion, die sich vom Limbus auf die Hornhautoberfläche ausdehnt. Die Ausdehnung der konjunktivalen und kornealen Läsion mit unregelmäßiger Oberfläche und Begrenzung zeigt das Erscheinungsbild eines okulären Plattenepitheltumors.
Subjektive Symptome
Abschnitt betitelt „Subjektive Symptome“OSSN-Läsionen sind oft asymptomatisch und werden zufällig entdeckt. Wenn Symptome auftreten, sind es hauptsächlich Rötung, Fremdkörpergefühl und Augenreizung 2). Schmerzen können ebenfalls auftreten. Eine verminderte Sehschärfe tritt auf, wenn der Tumor auf die Hornhaut übergreift oder bei intraokularer Infiltration.
Klinische Befunde
Abschnitt betitelt „Klinische Befunde“Eine einseitige, vaskularisierte Raumforderung ist am häufigsten, die bevorzugt in der Lidspaltenzone (nasal oder temporal) in Limbusnähe auftritt 1). Sie betrifft hauptsächlich die Hornhaut und die bulbäre Bindehaut, selten die Lidbindehaut 1). Bei hellhäutigen Personen ist sie gelb-rosa, bei dunkelhäutigen kann sie pigmentiert sein 1)3).
Leukoplakisch
Weißliche Verfärbung und Verdickung der Oberfläche: Keratinisierung der Tumoroberfläche durch Hyperkeratose.
Trockenes Aussehen : zeigt eine undurchsichtige weiße Färbung im Gegensatz zu gallertartig.
Papillär
Papilläre Proliferation : als HPV-assoziierte Form bekannt 4).
Knotige Oberfläche : kann warzenartig erscheinen.
Noduloulzerativ
Selten, aber invasiv : Form, die stark auf ein infiltratives Neoplasma hindeutet 1).
Ulzeration : schlechtere Prognose als andere Formen.
Bei Ausdehnung auf die Hornhaut zeigt sich ein durchscheinendes, gräuliches, mattiertes Glasaussehen mit fransigen oder pseudopodienartigen Fortsätzen.
Intraokulare Infiltration ist selten, kann sich aber als weiße Masse in der Vorderkammer, Vorderkammerentzündung oder sekundäres Glaukom manifestieren 2).
Q
Kann OSSN als pigmentierte Läsion auftreten?
3. Ursachen und Risikofaktoren
Abschnitt betitelt „3. Ursachen und Risikofaktoren“Die Ätiologie von OSSN ist multifaktoriell. Die wichtigsten Risikofaktoren sind unten aufgeführt 1).
- UV-Exposition : größter Risikofaktor. Hohe Rate innerhalb von 30 Grad Breitengrad vom Äquator. Auch der Grund für die Bevorzugung der Lidspalte.
- Alter und Geschlecht : häufiger bei Männern über 60 Jahren. Auch Berufe im Freien sind ein Risiko.
- HIV/AIDS: Immunsuppression erhöht das Risiko um das 10- bis 13-fache3). In Afrika tritt OSSN aufgrund von HIV-Infektion auch bei jungen Frauen häufig auf1). OSSN kann manchmal ein früher Indikator für eine nicht diagnostizierte HIV-Infektion sein3)
- HPV-Infektion: Ein Zusammenhang mit HPV Typ 16 und 18 wurde berichtet, ist aber umstritten1)
- Andere: Rauchen, Xeroderma pigmentosum, Vitamin-A-Mangel, Chemikalienexposition, Traumata der Augenoberfläche1)
Q
Warum sind HIV-Infizierte anfälliger für OSSN?
A
Dies liegt an der durch die HIV-Infektion verursachten Immunsuppression, die die Tumorimmunüberwachung beeinträchtigt. Bei HIV-Positiven ist das OSSN-Risiko um das 10- bis 13-fache erhöht3) und die Erkrankung kann auch in jungen Jahren auftreten. In Afrika wird die Koinfektion mit HIV und HPV als ein Faktor für die Zunahme der Erkrankung angesehen1).
4. Diagnose und Untersuchungsmethoden
Abschnitt betitelt „4. Diagnose und Untersuchungsmethoden“Gesicherte Diagnose
Abschnitt betitelt „Gesicherte Diagnose“Die gesicherte Diagnose von OSSN basiert auf der histologischen Untersuchung einer Exzisions- oder Inzisionsbiopsie (Goldstandard)1). Bei kleinen Tumoren unter 4 Stunden ist eine Exzisionsbiopsie indiziert, bei großen Tumoren über 4 Stunden eine Inzisionsbiopsie.
Hilfsdiagnostische Verfahren
Abschnitt betitelt „Hilfsdiagnostische Verfahren“- Hochauflösende OCT des vorderen Augenabschnitts (HR-OCT): Epithelverdickung, Hyperreflektivität, abrupter Übergang von normalem zu abnormalem Gewebe sind charakteristische Befunde. Ermöglicht nicht-invasive Beurteilung der Tumorausdehnung und ist auch für die Therapieüberwachung nützlich1)4)
- In-vivo-Konfokalmikroskopie (IVCM): Nicht-invasive Beurteilung von Details auf zellulärer Ebene1)
- Impressionzytologie und Exfoliativzytologie: Beurteilung dysplastischer Zellen an der Oberfläche, aber keine Bestimmung der Invasionstiefe möglich1)
Spezialfärbungen
Abschnitt betitelt „Spezialfärbungen“Zur Diagnoseunterstützung werden Spezialfärbungen wie Bengalrosa, Lissamingrün, Methylenblau und Toluidinblau verwendet 1). Bengalrosa färbt apoptotische oder metabolisch inaktive Epithelzellen leuchtend rosa und macht die Tumorkonturen deutlicher 1).
Die wichtigsten diagnostischen Modalitäten sind unten zusammengefasst.
| Untersuchungsmethode | Merkmale |
|---|---|
| Biopsie (Gewebeuntersuchung) | Goldstandard. Auch Beurteilung der Invasionstiefe möglich |
| HR-OCT | Nicht-invasiv. Epithelverdickung und Hyperreflektivität charakteristisch |
| IVCM | Beurteilung auf zellulärer Ebene. Handhabung aufwendig |
| Impressionzytologie | Nicht-invasiv, beurteilt aber nur oberflächliches Gewebe |
Differenzialdiagnose
Abschnitt betitelt „Differenzialdiagnose“OSSN muss insbesondere von Pterygium und Pinguecula unterschieden werden 1). Ein gleichzeitiges Vorliegen kann die Diagnose erschweren. Weitere Differenzialdiagnosen umfassen Hornhautpannus, aktinische Keratose, pyogenes Granulom, Bindehautnävus und malignes Melanom.
Q
Wie unterscheidet man OSSN von Pterygium?
A
Allein anhand klinischer Befunde kann die Unterscheidung schwierig sein. Hinweise liefern die Epithelverdickung und Hyperreflektivität in der HR-OCT sowie Spezialfärbungen mit Bengalrosa oder Methylenblau1). Zur definitiven Diagnose ist eine Biopsie erforderlich.
5. Standardtherapie
Abschnitt betitelt „5. Standardtherapie“Die Behandlung des OSSN wird individuell an Tumorgröße, Invasionstiefe und Patientenfaktoren angepasst1). Chirurgische Exzision und lokale Chemotherapie gelten als gleich wirksam1).
Chirurgische Therapie
Abschnitt betitelt „Chirurgische Therapie“Die No-Touch-Technik mit Kryotherapie ist der Goldstandard1).
- Der Tumor wird nicht direkt mit Instrumenten gefasst; die Exzision erfolgt mit einem Sicherheitsabstand von 3–4 mm im klinisch gesunden Gewebe.
- Bei Hornhautbeteiligung wird absoluter Alkohol aufgetragen, um das Epithel von der Basalmembran zu lösen; die darunterliegende Bowman-Schicht wird geschont.
- Resektionsränder, Limbus und freiliegendes Sklerabett werden mit einer zwei- bis dreifachen schnellen Gefrier-Auftau-Zyklus-Kryotherapie behandelt.
- Der Defekt kann mit einer Amnionmembrantransplantation rekonstruiert werden.
Bei positiven Resektionsrändern wird eine adjuvante postoperative Chemotherapie empfohlen1)2). Ohne Kryotherapie und ohne postoperative Chemotherapie steigt das Risiko einer intraokularen Invasion2).
Pike et al. (2023) berichteten über einen OSSN-Fall, bei dem nach Exzision ohne Kryotherapie und Chemotherapie eine intraokulare Aussaat (Vorderkammer-Tumormasse) durch einen vollständigen limbalen Defekt auftrat, was zur Enukleation führte2). Sie betonen die Bedeutung der No-Touch-Technik, der Kryotherapie und der postoperativen Chemotherapie.
Medikamentöse Therapie
Abschnitt betitelt „Medikamentöse Therapie“Die lokale Chemotherapie wird sowohl als alleinige Therapie als auch als postoperative adjuvante Behandlung eingesetzt1).
Mitomycin C
Mitomycin C: 0,02–0,04 % Augentropfen. Führt durch DNA-Vernetzung zum Absterben der Tumorzellen.
Wirksamkeitsrate: 80–100 %. Die Zeit bis zum Verschwinden ist tendenziell kürzer als bei IFN1).
Nebenwirkungen: Augenschmerzen, Verlust von Limbusstammzellen, Risiko einer Tränenpunktstenose.
5-FU
5-Fluorouracil: Pyrimidin-Analogon, das die DNA- und RNA-Synthese in der S-Phase hemmt1).
Wirksamkeitsrate: Hoch. Rezidivrate bis zu 20 %. Günstiger als Mitomycin C und IFN.
Verabreichung: 1% Augentropfen in Zyklen von 1 Woche Behandlung und 3 Wochen Pause.
IFNα-2b
Interferon alpha-2b: Hat antiproliferative, antivirale und immunmodulatorische Wirkungen1).
Wirksamkeitsrate: 80–100 %. Verabreicht als subkonjunktivale Injektion (1 Mio. IE/mL) oder Augentropfen.
Eigenschaften: Wenig Nebenwirkungen, aber teuer und Kühlschranklagerung erforderlich.
Weitere medikamentöse Therapien: Anti-VEGF (Bevacizumab, Ranibizumab) zeigen vielversprechende Ergebnisse bei Bindehautläsionen, aber die Wirkung auf Hornhautläsionen ist unklar; groß angelegte Studien sind erforderlich1). Bei HPV-assoziierten Patienten kann Cidofovir eingesetzt werden1).
Behandlungsstrategie basierend auf der AJCC TNM-Klassifikation
Abschnitt betitelt „Behandlungsstrategie basierend auf der AJCC TNM-Klassifikation“Der Behandlungsansatz basierend auf der 8. Auflage des AJCC ist unten dargestellt1).
- T1 (≤5 mm, auf Bindehaut begrenzt): Exzisionsbiopsie + Kryotherapie oder lokale Chemotherapie (MMC, 5-FU, IFNα-2b)
- T2 (>5 mm oder Infiltration benachbarter Strukturen): Weite Exzision + adjuvante Chemotherapie. Eine neoadjuvante Chemotherapie kann zur Tumorverkleinerung eingesetzt werden.
- T3-T4 (Orbita- oder Ferninfiltration) : Kombination mit Strahlentherapie, bei hochinvasiven Fällen Enukleation oder Exenteration der Orbita
Rezidivrisikofaktoren
Abschnitt betitelt „Rezidivrisikofaktoren“An einem Rezidiv sind folgende Faktoren beteiligt1).
- Großer Tumor
- Hohes Alter
- Positive Resektionsränder
- HIV-Infektion (Rezidivrate 3–43%)3)
- Hoher Malignitätsgrad
- Vorhandensein von Nährgefäßen
- Hoher Proliferationsindex
Q
Was ist bei OSSN wirksamer: Operation oder medikamentöse Therapie?
A
Die Wirksamkeit einer alleinigen Chemotherapie (MMC, 5-FU, IFNα-2b) wird als gleichwertig mit der Operation berichtet1). Die Wahl hängt von der Tumorgröße, dem Infiltrationsgrad, dem Allgemeinzustand und der Compliance des Patienten ab. Bei Läsionen größer als 4 Stunden, multiplen oder rezidivierenden Läsionen kann eine lokale Chemotherapie vorteilhaft sein.
6. Pathophysiologie und detaillierte Pathogenese
Abschnitt betitelt „6. Pathophysiologie und detaillierte Pathogenese“Ursprungsort und Histologie
Abschnitt betitelt „Ursprungsort und Histologie“Es wird angenommen, dass OSSN aus Limbusstammzellen entsteht 1). Die meisten primären bösartigen Bindehauttumoren treten in der Nähe des Limbus innerhalb der Lidspalte auf, wo die Stammzellteilung aktiv ist 1).
Histologisch durchbrechen beim invasiven SCC maligne Plattenepithelzellen die Basalmembran und proliferieren im Stroma 1). CIN I bis III werden nach dem Ausmaß der intraepithelialen Dysplasie klassifiziert. Eine Dysplasie, die die gesamte Epitheldicke betrifft (CIN III), ist gleichbedeutend mit Carcinoma in situ 1).
Molekulare Mechanismen der Karzinogenese
Abschnitt betitelt „Molekulare Mechanismen der Karzinogenese“- UV-Strahlung und p53-Mutation : UV-B-Strahlung induziert Mutationen im p53-Gen, was zu einer Störung der Apoptosekontrolle und zur Tumorentstehung führt.
- HPV und E6/E7-Proteine : Das E6-Protein von Hochrisiko-HPV (Typ 16 und 18) baut p53 ab, das E7-Protein inaktiviert das Rb-Protein, was zum Verlust der Zellzykluskontrolle führt.
- Immunsuppression : Die durch HIV-Infektion verminderte Tumorimmunüberwachung fördert die Entwicklung von OSSN 1).
Mechanismen der intraokularen Infiltration
Abschnitt betitelt „Mechanismen der intraokularen Infiltration“Eine intraokulare Infiltration ist selten, kann aber auf folgenden Wegen erfolgen 2):
- Direkte Sklerainfiltration
- Aussaat von Tumorzellen aus der Operationswunde (Exzisionsstelle)
- Ausbreitung über die vorderen Ziliar-Gefäßbahnen
Im Fall von Pike et al. (2023) bildete sich nach einer Exzisionsbiopsie ein vollschichtiger Limbusdefekt, über den Tumorzellen in die Vorderkammer gelangten und sich auf die Hornhautrückfläche, den Kammerwinkel, die Iris, den Ziliarkörper und die Linse ausbreiteten 2). Pathologisch ähnelte dies einer malignen Form des Epithel-Downgrowth.
Beim Mukoepidermoidkarzinom zeigen Mucinfärbungen dysplastische Plattenepithelzellen und maligne Becherzellen. Wenn die Mucinkomponente überwiegt, wird die klinische Aggressivität als relativ gering eingeschätzt.
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Abschnitt betitelt „7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)“Strahlentherapie
Abschnitt betitelt „Strahlentherapie“Die Strahlentherapie wird als Behandlungsoption für OSSN und SCC in Betracht gezogen 1).
- Externe Strahlentherapie (EBRT) : Es werden Protonen- oder Elektronenstrahlen verwendet, die eine bessere Schonung des angrenzenden gesunden Gewebes ermöglichen. Es gibt Berichte, dass bei großen Tumoren mit intraokulärer Invasion eine Enukleation vermieden werden konnte 1)
- Brachytherapie : Verwendung radioaktiver Plaques mit Isotopen wie Strontium-90, Jod-125 oder Ruthenium-106. Es gibt Berichte über Tumorkontrolle auch bei positiven Resektionsrändern 1)
Photodynamische Therapie (PDT)
Abschnitt betitelt „Photodynamische Therapie (PDT)“Dies ist eine Behandlung, die Verteporfin und Laser kombiniert 1). In einer Pilotstudie wurde bei 100 % der konjunktivalen SCC eine Tumorverschwinden erreicht, und es gab während des Beobachtungszeitraums kein Rezidiv 1). Allerdings stellen hohe Kosten, begrenzte Einrichtungen und die Notwendigkeit einer speziellen Ausbildung Hindernisse für die Verbreitung dar.
Behandlung mit HPV-Impfstoff
Abschnitt betitelt „Behandlung mit HPV-Impfstoff“Zein et al. (2024) verabreichten einem Patienten mit rezidivierendem papillärem OSSN (HPV-positiv, p16-positiv) nach zwei Resektionen 4 intramuskuläre Injektionen des 9-valenten HPV-Impfstoffs (Gardasil-9) im Abstand von 6 Wochen 4). Nach der dritten Injektion zeigte sich eine dramatische Tumorverkleinerung, und die HR-OCT bestätigte eine Verbesserung der Epitheldicke und Hyperreflektivität. Eine vollständige Heilung wurde jedoch nicht erreicht, und zusätzliche 5-FU- und Mitomycin-C-Augentropfen wurden verabreicht.
Dies ist der weltweit erste Bericht über die Anwendung des HPV-Impfstoffs zur Behandlung von OSSN 4), und die Forschung als zukünftige Behandlungsoption wird fortgesetzt. Als Wirkmechanismus des Impfstoffs wird die Unterdrückung der HPV-spezifischen Onkoproteine E6/E7 vermutet 4).
8. Referenzen
Abschnitt betitelt „8. Referenzen“- Tsatsos M, Delimitrou C, Tsinopoulos I, Ziakas N. Update in the Diagnosis and Management of Ocular Surface Squamous Neoplasia (OSSN). J Clin Med. 2025;14(5):1699.
- Pike S, Engelhard SB, Sibug Saber ME, et al. Intraocular Spread of Ocular Surface Squamous Neoplasia Presenting as a Postoperative Anterior Chamber Opacity after Excisional Biopsy. Case Rep Ophthalmol. 2023;14:194-202.
- Ta J, Manade V, Kotecha MR, et al. Conjunctival Intraepithelial Neoplasia Mimicking a Pigmentary Lesion in an HIV-Seropositive Indian Male. Cureus. 2024;16(4):e58953.
- Zein M, De Arrigunaga S, Amer MM, et al. Therapeutic Response to Treatment of a Papillomatous Ocular Surface Squamous Neoplasia with Intramuscular Human Papillomavirus Vaccine. Cornea. 2024;43(8):1049-1052.