Gelatinoso
Massa elevada semitransparente: Forma mais comum. Os vasos conjuntivais mostram um padrão em forma de grampo.
Vasos nutridores: Artérias nutridoras anormalmente dilatadas e tortuosas sugerem crescimento maligno 1).
Neoplasia Escamosa da Superfície Ocular (OSSN)
Visão Geral Rápida
Seção intitulada “Visão Geral Rápida”1. O que é Neoplasia Epitelial Escamosa da Superfície Ocular (OSSN)?
Seção intitulada “1. O que é Neoplasia Epitelial Escamosa da Superfície Ocular (OSSN)?”Termo proposto por Lee et al. em 1995, abrangendo tumores epiteliais escamosos não complexos que surgem na córnea, conjuntiva e limbo 1). É o tumor não pigmentado mais comum da superfície ocular; em um estudo de centro único, OSSN representou 23% (179 casos) de 771 tumores conjuntivais não melanocíticos 1).
OSSN inclui as seguintes lesões:
- Neoplasia intraepitelial conjuntival (CIN): Lesão intraepitelial não invasiva. Classificada pelo grau de displasia em CIN I (leve), CIN II (moderada), CIN III (grave/carcinoma in situ) 1)
- Carcinoma espinocelular (CEC): A forma mais avançada de OSSN. Células displásicas penetram a membrana basal e invadem o estroma 1)
- Carcinoma mucoepidermoide: Subtipo raro e altamente agressivo de CEC. Ocorre mais em idosos, contém componentes císticos amarelos 1)
Epidemiologia
Seção intitulada “Epidemiologia”A incidência varia muito geograficamente. Em altas latitudes, é de 0,02 por 100.000, enquanto perto do equador chega a 3,5 por 100.000 1). A taxa de incidência padronizada por idade global é de 0,26 por 100.000 por ano e está aumentando 1). A África tem a maior taxa (3,4 por 100.000 por ano), com contribuição da alta frequência de infecção por HIV e HPV 1).
No hemisfério ocidental, ocorre comumente em homens brancos acima de 60 anos, mas em partes da África e Ásia, também surge em jovens com infecção por HIV e tem um curso mais agressivo 1).
Classificação de Estadiamento (AJCC 8ª Edição Classificação TNM)
Seção intitulada “Classificação de Estadiamento (AJCC 8ª Edição Classificação TNM)”Na 8ª edição do AJCC, o OSSN é classificado com base no tumor primário (T), linfonodos regionais (N) e metástase à distância (M) 1).
| Classificação | Definição |
|---|---|
| Tis | Carcinoma in situ (limitado ao epitélio) |
| T1 | Limitado à conjuntiva, sem invasão de estruturas adjacentes |
| T2 | Invasão de estruturas oculares adjacentes (córnea, fórnice, carúncula, esclera, globo ocular) |
| T3 | Invasão da órbita, seios paranasais ou pálpebra |
| T4 | Invasão do sistema nervoso central ou locais distantes |
O CEC não tratado pode causar invasão orbitária (cerca de 10%), metástase para linfonodos regionais e, raramente, metástase à distância, com taxa de mortalidade relatada de 8 a 24% 1).
2. Principais sintomas e achados clínicos
Seção intitulada “2. Principais sintomas e achados clínicos”
Al Bayyat G, Arreaza-Kaufman D, Venkateswaran N, Galor A, et al. Update on pharmacotherapy for ocular surface squamous neoplasia. Eye Vis (Lond). 2019 Aug 12;6:24. Figure 2. PMCID: PMC6689886. License: CC BY.
Fotografia do segmento anterior mostrando lesão elevada branca gelatinosa que se estende do limbo à superfície da córnea. A disseminação da lesão conjuntival-corneana com superfície irregular e bordas demonstra a aparência do tumor epitelial da superfície ocular.
Sintomas subjetivos
Seção intitulada “Sintomas subjetivos”As lesões de OSSN são frequentemente descobertas incidentalmente sem sintomas. Quando presentes, os sintomas são principalmente hiperemia, sensação de corpo estranho e irritação ocular 2). Pode haver dor. A diminuição da visão ocorre quando o tumor se estende para a córnea ou em casos de infiltração intraocular.
Achados clínicos
Seção intitulada “Achados clínicos”Massa unilateral com vascularização é a mais comum, ocorrendo frequentemente perto do limbo na área da fenda palpebral (nasal ou temporal) 1). Ocorre mais na córnea e conjuntiva bulbar, raramente na conjuntiva palpebral 1). Em brancos, é amarelo-rosada; em pessoas de cor, pode haver pigmentação 1)3).
Placa branca
Branqueamento e espessamento da superfície: Ceratinização da superfície tumoral devido à hiperceratose.
Aspecto seco: Apresenta coloração branca opaca, em contraste com o aspecto gelatinoso.
Papilar
Proliferação papilar: Forma conhecida associada ao HPV 4).
Superfície nodular: Pode apresentar aspecto verrucoso.
Nodular Ulcerativo
Raro, porém invasivo: Forma altamente sugestiva de neoplasia infiltrativa 1).
Ulceração: Prognóstico pior que outras formas.
Na extensão para a córnea, apresenta aspecto vítreo fosco acinzentado translúcido, com padrão de extensão franjado ou pseudópode.
A infiltração intraocular é rara, mas pode se manifestar como massa branca na câmara anterior, inflamação da câmara anterior ou glaucoma secundário 2).
Q
A OSSN pode se apresentar como lesão pigmentada?
3. Causas e Fatores de Risco
Seção intitulada “3. Causas e Fatores de Risco”A etiologia da OSSN é multifatorial. Abaixo estão os principais fatores de risco 1).
- Exposição à radiação ultravioleta: Maior fator de risco. Alta incidência dentro de 30 graus do equador. Também é a razão para a predileção pela fenda palpebral.
- Idade e sexo: Mais comum em homens acima de 60 anos. Ocupações ao ar livre também são um risco.
- HIV/AIDS: A imunossupressão aumenta o risco em 10-13 vezes 3). Na África, o OSSN ocorre frequentemente em mulheres jovens com infecção pelo HIV 1). O OSSN pode ser um indicador inicial de HIV não diagnosticado 3)
- Infecção por HPV: Relatada associação com HPV tipos 16 e 18, mas ainda controversa 1)
- Outros: Tabagismo, xeroderma pigmentoso, deficiência de vitamina A, exposição a produtos químicos, trauma na superfície ocular 1)
Q
Por que pessoas com HIV são mais propensas a desenvolver OSSN?
A
Porque a imunossupressão causada pela infecção pelo HIV reduz o mecanismo de vigilância imunológica tumoral. O risco de OSSN aumenta 10-13 vezes em indivíduos HIV-positivos 3), e ocorre mesmo em jovens. Na África, a coinfecção por HIV e HPV é considerada um fator contribuinte para o aumento da doença 1).
4. Diagnóstico e Métodos de Exame
Seção intitulada “4. Diagnóstico e Métodos de Exame”Diagnóstico Definitivo
Seção intitulada “Diagnóstico Definitivo”O diagnóstico definitivo de OSSN é o exame histológico por biópsia excisional ou incisional (padrão ouro) 1). Tumores pequenos com menos de 4 horas são adequados para biópsia excisional; tumores grandes com mais de 4 horas são adequados para biópsia incisional.
Métodos Diagnósticos Auxiliares
Seção intitulada “Métodos Diagnósticos Auxiliares”- OCT de Segmento Anterior de Alta Resolução (HR-OCT): Espessamento epitelial, alta refletividade e transição abrupta do tecido normal para o anormal são achados característicos. Pode avaliar a extensão do tumor de forma não invasiva e é útil para monitorar a resposta ao tratamento 1)4)
- Microscopia Confocal In Vivo (IVCM): Pode avaliar detalhes em nível celular de forma não invasiva 1)
- Citologia de Impressão e Citologia Esfoliativa: Avaliam células displásicas na superfície, mas não podem determinar a profundidade da invasão 1)
Colorações Especiais
Seção intitulada “Colorações Especiais”Corantes especiais como rosa bengala, verde lissamina, azul de metileno e azul de toluidina são usados para auxiliar no diagnóstico 1). O rosa bengala cora células epiteliais apoptóticas ou metabolicamente inativas em rosa brilhante, delineando claramente o contorno do tumor 1).
As principais modalidades de diagnóstico estão resumidas abaixo.
| Método de Exame | Características |
|---|---|
| Biópsia (exame de tecido) | Padrão-ouro. Permite avaliar a profundidade da invasão |
| HR-OCT | Não invasivo. Caracterizado por espessamento epitelial e alta refletividade |
| IVCM | Avaliação em nível celular. Procedimento complexo |
| Citologia de impressão | Não invasivo, mas avalia apenas tecido superficial |
Diagnóstico Diferencial
Seção intitulada “Diagnóstico Diferencial”A OSSN deve ser diferenciada principalmente de pterígio e pinguecula 1). Podem coexistir, dificultando o diagnóstico. Outros diagnósticos diferenciais incluem pannus corneano, ceratose actínica, granuloma piogênico, nevo conjuntival e melanoma maligno.
Q
Como diferenciar OSSN de pterígio?
A
Em alguns casos, a diferenciação é difícil apenas com base nos achados clínicos. O espessamento epitelial e os achados de alta refletividade na HR-OCT, bem como a coloração especial com rosa bengala e azul de metileno, fornecem pistas para o diagnóstico diferencial 1). A biópsia é necessária para o diagnóstico definitivo.
5. Tratamento padrão
Seção intitulada “5. Tratamento padrão”O tratamento da OSSN é individualizado com base no tamanho do tumor, profundidade de invasão e fatores do paciente 1). A eficácia da excisão cirúrgica e da quimioterapia tópica é relatada como equivalente 1).
Tratamento cirúrgico
Seção intitulada “Tratamento cirúrgico”Técnica de não toque + crioterapia é o padrão ouro 1).
- Não segurar o tumor diretamente; garantir uma margem de segurança de 3 a 4 mm a partir do tecido clinicamente normal.
- Para lesões da córnea, aplicar álcool absoluto para descolar o epitélio da membrana basal, preservando a camada de Bowman subjacente.
- Realizar crioterapia na margem de ressecção, limbo e leito escleral exposto usando o método de congelamento-descongelamento rápido duplo ou triplo.
- A área ressecada pode ser reconstruída com transplante de membrana amniótica.
Se as margens de ressecção forem positivas, recomenda-se quimioterapia adjuvante pós-operatória 1)2). O risco de invasão intraocular aumenta na ausência de crioterapia e quimioterapia pós-operatória 2).
Pike et al. (2023) relataram um caso de OSSN em que, sem crioterapia e quimioterapia após a ressecção, ocorreu disseminação intraocular através de um defeito límbico de espessura total (formação de massa na câmara anterior), levando à enucleação. Eles enfatizam a importância da técnica de não toque, crioterapia e quimioterapia pós-operatória 2).
Terapia medicamentosa
Seção intitulada “Terapia medicamentosa”A quimioterapia tópica é usada tanto como monoterapia quanto como terapia adjuvante pós-operatória 1).
Mitomicina C
Mitomicina C: colírio a 0,02-0,04%. Causa morte de células tumorais por reticulação do DNA.
Taxa de eficácia: 80–100%. O tempo até o desaparecimento tende a ser menor que o IFN 1).
Efeitos colaterais: Dor ocular, perda de células-tronco limbares, risco de estenose do ponto lacrimal.
5-FU
5-Fluorouracila: Análogo da pirimidina que inibe a síntese de DNA e RNA na fase S 1).
Taxa de eficácia: Alta. Taxa de recorrência de até 20%. Mais barato que mitomicina C e IFN.
Modo de administração: Colírio a 1% administrado por 1 semana, seguido de 3 semanas de pausa em ciclo.
IFNα-2b
Interferon alfa-2b: Possui efeitos antiproliferativos, antivirais e imunomoduladores 1).
Taxa de eficácia: 80–100%. Administrado por injeção subconjuntival (1 milhão UI/mL) ou colírio.
Características: Poucos efeitos colaterais, mas caro e requer armazenamento refrigerado.
Outras terapias medicamentosas, medicamentos anti-VEGF (bevacizumabe, ranibizumabe) mostram resultados promissores para lesões conjuntivais, mas o efeito em lesões corneanas é incerto, sendo necessários ensaios em larga escala 1). Cidofovir é usado ocasionalmente em pacientes relacionados ao HPV 1).
Diretrizes de tratamento baseadas na classificação AJCC TNM
Seção intitulada “Diretrizes de tratamento baseadas na classificação AJCC TNM”A abordagem de tratamento baseada na 8ª edição do AJCC é mostrada abaixo 1).
- T1 (≤5 mm, limitado à conjuntiva): Biópsia excisional + crioterapia, ou quimioterapia tópica (MMC, 5-FU, IFNα-2b)
- T2 (>5 mm ou invasão de estruturas adjacentes): Excisão ampla + quimioterapia adjuvante. Quimioterapia pré-operatória pode ser usada para reduzir o tumor
- T3-T4 (invasão orbitária ou metástase à distância): Radioterapia combinada; em casos de invasão profunda, enucleação ou exenteração orbitária
Fatores de Risco de Recorrência
Seção intitulada “Fatores de Risco de Recorrência”Os seguintes fatores contribuem para a recorrência1).
- Tumor grande
- Idade avançada
- Margens de ressecção positivas
- Infecção por HIV (taxa de recorrência 3–43%)3)
- Alto grau de malignidade
- Presença de vasos nutridores
- Alto índice proliferativo
Q
O que é mais eficaz para OSSN: cirurgia ou terapia medicamentosa?
A
A eficácia da quimioterapia isolada (MMC, 5-FU, IFNα-2b) é relatada como equivalente à cirurgia1). A escolha depende do tamanho do tumor, grau de invasão, condição geral do paciente e adesão. Em lesões grandes (>4 horas), múltiplas ou recorrentes, a quimioterapia tópica pode ser vantajosa.
6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado de Ocorrência
Seção intitulada “6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado de Ocorrência”Origem e histologia
Seção intitulada “Origem e histologia”Acredita-se que o OSSN se origine de células-tronco limbais 1). A maioria dos tumores malignos primários da conjuntiva surge próximo ao limbo na região da fenda palpebral, onde a divisão das células-tronco é ativa 1).
Histologicamente, no CEC invasivo, as células escamosas malignas penetram a membrana basal e proliferam no estroma 1). A NIC I a III é classificada pela extensão da displasia intraepitelial. A displasia que envolve toda a espessura do epitélio (NIC III) é sinônimo de carcinoma in situ 1).
Mecanismos moleculares da carcinogênese
Seção intitulada “Mecanismos moleculares da carcinogênese”- Radiação UV e mutação do p53: A radiação UV-B induz mutações no gene p53, levando à ruptura da regulação da apoptose e ao desenvolvimento tumoral.
- HPV e proteínas E6/E7: A proteína E6 do HPV de alto risco (tipos 16 e 18) degrada o p53, enquanto a proteína E7 inativa a proteína Rb, resultando na perda do controle do ciclo celular.
- Imunossupressão: A vigilância imunológica tumoral reduzida devido à infecção pelo HIV facilita o desenvolvimento do OSSN 1).
Mecanismo de invasão intraocular
Seção intitulada “Mecanismo de invasão intraocular”A invasão intraocular é rara, mas ocorre pelas seguintes vias 2):
- Invasão escleral direta
- Disseminação de células tumorais através da ferida cirúrgica (local da excisão)
- Disseminação através dos canais vasculares ciliares anteriores
No caso de Pike et al. (2023), um defeito limbar de espessura total se formou após biópsia excisional, e através dessa via, as células tumorais semearam a câmara anterior e se espalharam para a superfície posterior da córnea, ângulo, íris, corpo ciliar e cristalino 2). Patologicamente, os achados foram semelhantes ao tipo maligno de crescimento epitelial interno.
No carcinoma mucoepidermoide, a coloração de mucina revela células escamosas atípicas e células caliciformes malignas. Se o componente de mucina for predominante, a agressividade clínica é considerada relativamente baixa.
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)
Seção intitulada “7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)”Radioterapia
Seção intitulada “Radioterapia”A radioterapia está sendo considerada como opção de tratamento para OSSN e SCC 1).
- Radioterapia de Feixe Externo (EBRT): Utiliza feixes de prótons ou elétrons, com excelente preservação dos tecidos saudáveis adjacentes. Há relatos de evitar a enucleação em tumores grandes com invasão intraocular 1)
- Brachyterapia: Utiliza placas radioativas com isótopos como estrôncio-90, iodo-125 e rutênio-106. Há relatos de controle tumoral alcançado mesmo em casos com margens de ressecção positivas 1)
Terapia Fotodinâmica (PDT)
Seção intitulada “Terapia Fotodinâmica (PDT)”É uma terapia que combina verteporfina e laser 1). Em um estudo piloto, 100% dos casos de SCC conjuntival apresentaram desaparecimento do tumor, sem recorrência durante o período de observação 1). No entanto, o alto custo, a limitação de instalações e a necessidade de treinamento especializado são barreiras para sua disseminação.
Terapia com Vacina HPV
Seção intitulada “Terapia com Vacina HPV”Zein et al. (2024) administraram 4 doses da vacina HPV nonavalente (Gardasil-9) por via intramuscular em intervalos de 6 semanas a um paciente com OSSN papilar recidivante (HPV-positivo, p16-positivo) após duas excisões 4). Após a terceira dose, observou-se redução tumoral dramática, e melhora da espessura epitelial e hiperrefletividade na HR-OCT. No entanto, não houve cura completa, e foram administrados colírios adicionais de 5-FU e mitomicina C.
A aplicação da vacina HPV no tratamento de OSSN é o primeiro relato mundial 4), e pesquisas estão em andamento como opção terapêutica futura. O mecanismo terapêutico é presumido como a supressão das proteínas oncogênicas E6/E7 específicas do HPV 4).
8. Referências
Seção intitulada “8. Referências”- Tsatsos M, Delimitrou C, Tsinopoulos I, Ziakas N. Update in the Diagnosis and Management of Ocular Surface Squamous Neoplasia (OSSN). J Clin Med. 2025;14(5):1699.
- Pike S, Engelhard SB, Sibug Saber ME, et al. Intraocular Spread of Ocular Surface Squamous Neoplasia Presenting as a Postoperative Anterior Chamber Opacity after Excisional Biopsy. Case Rep Ophthalmol. 2023;14:194-202.
- Ta J, Manade V, Kotecha MR, et al. Conjunctival Intraepithelial Neoplasia Mimicking a Pigmentary Lesion in an HIV-Seropositive Indian Male. Cureus. 2024;16(4):e58953.
- Zein M, De Arrigunaga S, Amer MM, et al. Therapeutic Response to Treatment of a Papillomatous Ocular Surface Squamous Neoplasia with Intramuscular Human Papillomavirus Vaccine. Cornea. 2024;43(8):1049-1052.